放大反應(yīng)中試劑的選擇

1、王偉2015.12.25 n 選擇試劑的主要目標(biāo)是為了在獲得高收率預(yù)期產(chǎn)品的同時，使后處理也能最簡化。用來做放大反應(yīng)的試劑的適宜性取決于試劑的反應(yīng)活性/選擇性、成本、易獲得性、放大反應(yīng)中的易操作性，以及許多其他實際因素。n理想試劑的特征n1、專門用來做目標(biāo)合成反應(yīng)（高反應(yīng)性，較短的反應(yīng)時間）。n2、對操作人員和分析人員無毒害（有毒試劑增加處理時間）。n3、廉價（要使得產(chǎn)品的總成本最小化）。n4、容易獲得（有多個供應(yīng)商）。n5、批次間質(zhì)量的可重復(fù)性。n6、穩(wěn)定，良好的保存期限（首選在室溫下穩(wěn)定性好的）。n7、如果不穩(wěn)定，容易現(xiàn)做現(xiàn)用。n8、無需特殊處理，如對空氣中的水分和氧氣穩(wěn)定（放大反應(yīng)上，常

2、常使用惰性氣體以確保安全）。n9、容易加入反應(yīng)釜（液體和溶液是首選，固體、尤其是粉塵狀物料可能會造成加料困難）。n10、選擇易于后處理及純產(chǎn)品的有效分離（不應(yīng)當(dāng)對后處理產(chǎn)生不利影響）。n11、生成無毒性副產(chǎn)品（廢物處理成本最小化）。n12、催化劑量，及易于回收再利用（在放大反應(yīng)中使用昂貴的催化劑，則回收和再利用非常重要）。n13、無需專門的設(shè)備或設(shè)施（高選擇性和高產(chǎn)率反應(yīng)可能需要購買專門設(shè)備，例如、加氫設(shè)施）。n14、在反應(yīng)和后處理時溶解度適合（高溶解度可加速反應(yīng)，提高生產(chǎn)力；不易容的試劑可能有利于后處理）。n 實際上并不存在滿足所有這些特點的試劑。nA、去質(zhì)子化試劑n 正丁基鋰和氫化鈉通常用

3、于從弱酸性分子脫質(zhì)子并允許進(jìn)一步的反應(yīng)。然而在放大反應(yīng)上。這些試劑很少選擇，因為它們非常容易著火。另外它們的副產(chǎn)品，丁烷和氫氣也為易燃的化合物，作為氣體排放必須考慮其安全性。n一些替代品優(yōu)于正丁基鋰和氫化鈉通?；诎踩碛伞例如，正己基鋰和正辛基鋰不易著火，可以在室溫儲存。這些試劑的副產(chǎn)品比較容易回收，更有生態(tài)效率。n六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀等是強(qiáng)度適中的堿，不會產(chǎn)生氫氣副產(chǎn)物，在后處理過程中遇水產(chǎn)生的六甲基硅醚（沸點101）是一種容易回收的副產(chǎn)品。n堿性的強(qiáng)弱依賴于該堿的堿金屬部分的性質(zhì)，如下圖所示的雜-Michael加成。CO2CH3OBzHOOBzHO

4、base100%base100%CO2CH3CO2CH3OBzOHCO2CH3OBzOH六甲基二硅基胺基鋰 室溫/過夜六甲基二硅基胺基鉀 78，5min 氫化鈉 78，長于5min nB、醇堿n叔丁醇鉀經(jīng)常作為中等強(qiáng)度的堿使用。在放大反應(yīng)上，因為其在一些有機(jī)溶劑中相對較低的溶解度妨礙了它的廣泛使用。n叔戊醇的醇堿在一些有機(jī)溶劑中有較好的溶解度，應(yīng)考慮在放大反應(yīng)上取代叔丁醇鉀，而且叔戊醇鈉和叔戊醇鉀都比較易得。常用醇堿在有機(jī)溶劑中的溶解度（25）nC、胺堿n三乙胺最常被用于清除反應(yīng)過程中產(chǎn)生的酸。三乙胺常用于放大反應(yīng)，但是在某些情況下，還有許多其他胺表現(xiàn)出不同的優(yōu)勢。n放大反應(yīng)上常用的廉價的胺堿

5、：氨氣，甲胺，乙胺，3-二甲基胺基丙胺，二乙胺，二異丙胺，哌啶，嗎啉，二甲基異丙胺，三乙胺，二異丙基乙基胺，咪唑，吡啶，2-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲胺基吡啶（DMAP)，DBU，等等。n值得一提的是在水中仲胺比類似的叔胺堿性更強(qiáng)。這可能是質(zhì)子化后的仲胺的氫與水由于氫鍵結(jié)合穩(wěn)定性增加的緣故。n在不能產(chǎn)生氫鍵的溶劑中，其堿性將與取代胺的誘導(dǎo)效應(yīng)一致：在對氯苯中的堿性強(qiáng)弱順序是BuNH2 Bu2NH Bu3N。n4-二甲氨基吡啶（DMAP）常被用作?；呋瘎?。在放大反應(yīng)上，催化劑量的吡啶有時可能會取代較昂貴的DMPA。n比2-甲基吡啶和吡啶堿性稍強(qiáng)的是2，6-二甲基吡啶，因為兩個甲基的

6、空間位阻使其活性降低。n如果用三乙胺取代二異丙基乙基胺，則因為三乙胺-鹽酸鹽不溶于乙腈，而使產(chǎn)品受污染。NHNNHFNNClClOCH3NHNNFNNClH3CO(i-Pr)2EtNCH3CN reflux (95%)胺與酸生成的鹽的溶解度可以為規(guī)模化生產(chǎn)提供一些方便操作的有利信息。二異丙基乙基胺使得取代哌啶和二氯嘧啶在乙腈中發(fā)生縮合反應(yīng)的后處理非常容易：在偶聯(lián)反應(yīng)后，二異丙基乙基胺-鹽酸鹽副產(chǎn)品溶解在反應(yīng)溶液里，而產(chǎn)品在此條件下可以結(jié)晶分離出來。n二異丙基乙胺在羥基嘧啶氯化反應(yīng)中也優(yōu)于三乙胺，因為在三乙胺的存在下氯化反應(yīng)不完全。NNOCH3HOPOCl3NNOCH3Cl(i-Pr)2EtNP

7、hCH3 6070(82%88%)n二異丙基乙胺使環(huán)氧環(huán)己烷與苯甲酸開環(huán)反應(yīng)的收率增加，反應(yīng)速率和手性選擇性也得到提高：因為二異丙基乙胺使得苯甲酸在甲基叔丁基醚溶劑里具有良好的溶解性。OPhCOOH(1.1 eq.)1.1 (i-Pr)2EtN1 mol% catalyst O2, MTBE (75%)OCOPhOH98% eenD、氧化n氧化是放大反應(yīng)上最麻煩的反應(yīng)之一，這是由于所用試劑的毒性和危險性，處理含重金屬如鉻試劑的高費(fèi)用，以及費(fèi)力的后處理過程。n近年來，關(guān)于氧化的工作已經(jīng)有了很大改善，尤其是大量使用催化試劑作為主要的氧化劑。這方面的一個例子是釕催化氧化伯醇，N-甲基嗎啉-N-氧化物

8、是主要的氧化劑。OOOOArOHOOOOOArCHOONMO cat.n-Pr4N RuO4 (96%)n氧氣和銅催化劑可用于芐醇到醛的氧化過程，甚至在芳硫醚存在的情況下。OHSCH3O2CHOSCH3 0.05 CuCl0.05 Phenanthroline0.05 (HNCO2tBu)22 K2CO3 PhCH37090 /1h (92%)n一種用于制造磁帶的鐵磁性的二氧化鉻很有可能成為三氧化鉻參與的氧化反應(yīng)的替代物。芐醇的氧化反應(yīng)中用磁鐵在瓶外吸住催化劑，氧化后的反應(yīng)液就可以傾倒出來，芐醇的氧化收率很高，并且在產(chǎn)品中測量的鉻含量小于12ppm。在放大反應(yīng)上，金屬鹽也許可以通過磁化的過濾器

9、從產(chǎn)品的反應(yīng)液分開。低成本和在產(chǎn)品中的低金屬鹽污染使這個試劑成為很有前途的化學(xué)氧化劑之一。OHCrO2CH2Cl2reflux 4h (95%)CHOn用30%過氧化氫在無溶劑的條件下，使用鎢催化氧化的反應(yīng)，關(guān)鍵是使用無氯的相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）條件：氯化鈉阻礙了在氨甲基磷酸存在下的環(huán)氧化反應(yīng)。30% H2O2 (1.5 eq.)O Na2WO4.2H2O (2 mol%) H2NCH2PO3H (1 mol%)CH3(n-Oct)3NHSO4 (1 mol%)1000 rpm / 90 / 2h (87%)n當(dāng)不加氨甲基磷酸的情況下，即使有烯烴存在，仲醇被選擇性的氧化成酮。30% H2O2

10、(1.5 eq.)OHNa2WO4.2H2O (0.2 mol%)CH3(n-Oct)3NHSO4 (0.2 mol%) 1000 rpm / 90 / 3hOOO(97%)(0.4%)n僅使用稍多于四個當(dāng)量的過氧化氫，環(huán)己烯就可被氧化成己二酸。30% H2O2 (44.4 eq.)Na2WO4.2H2O (1 mol%)CH3(n-Oct)3NHSO4 (1 mol%) 1000 rpm / 7590 / 8h (90%)COOHCOOHnE、還原劑n還原反應(yīng)在放大反應(yīng)上往往有許多顧慮，困難主要是因為還原反應(yīng)過程中氫氣的使用或氫氣的產(chǎn)生都需要為安全生產(chǎn)做額外的考慮并且對設(shè)備提出一定要求。n在一個反應(yīng)結(jié)束后，如何安全淬滅任何殘余還原劑在放大反應(yīng)上都是必須考慮的問題。n還原反應(yīng)的后處理可能會很繁瑣，尤其是如果形成膠體鹽。處置金屬鹽副產(chǎn)品可能是昂貴的，并且會引起嚴(yán)重的環(huán)境問題。n盡管還原反應(yīng)有這些潛在的缺點，但一旦工藝已經(jīng)研制成功并有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，還原反應(yīng)也可以非常可靠的放大生產(chǎn)。n1、氫/催化劑。特點：范圍廣泛的，還原能力極其可靠。缺點：需要壓力反應(yīng)釜和專門設(shè)施。n2、NaBH4。特點：極其可靠，添加劑可增加還原范圍。缺點：可能會和胺產(chǎn)生硼酸鹽。n3、LiAlH4。特點：范圍廣泛的還原能力。缺點：后處理鋁鹽很繁瑣，處置費(fèi)用很高。n4、Red-Al（65%的甲苯溶液）。特點：范圍廣泛