第七版-第二章-藥物溶液的形成理論

1、1第一節(jié) 藥用溶劑的種類(lèi)及性質(zhì)o 一 藥用溶劑的種類(lèi)o （一）水（一）水 水不具有任何藥理與毒理作用,其理化性質(zhì)穩(wěn)定,且廉價(jià)易得,是最常用和最為人體所耐受的極性溶劑。水溶性藥物多制備成水溶液。o （二）非水溶劑（二）非水溶劑 藥物在水中難溶,選擇適量的非水溶劑或使用混合溶劑,可以增大藥物的溶解度,制備成溶液。如醇類(lèi)、植物油類(lèi)、亞砜類(lèi)、酯類(lèi)等。 2(一）水溶劑o 飲用水:天然水經(jīng)凈化處理得到的水。o 純化水:飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換等法除去大部分陰、陽(yáng)離子,不含任何附加劑。（普通制劑）o 注射用水:純化水經(jīng)蒸餾所得的水。（注射劑）o 滅菌注射用水:注射用水經(jīng)滅菌所得。 （滅菌粉末的溶媒）o 以上

2、統(tǒng)稱(chēng)制藥用水一 藥用溶劑的種類(lèi)3（二）非水溶劑o 1.醇類(lèi) 如乙醇、丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類(lèi)溶劑多數(shù)能與水混合。o 2.醚類(lèi) 如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚,能與水混合,并溶于乙醇、甘油。一 藥用溶劑的種類(lèi)4（二）非水溶劑o 3.酰胺類(lèi) 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等,能與水混合,易溶于乙醇中。o 4.酯類(lèi) 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。一 藥用溶劑的種類(lèi)5 二、藥用溶劑的性質(zhì)二、藥用溶劑的性質(zhì)

3、( (極性極性) ) o 溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)兩個(gè)參數(shù)的大小來(lái)衡量。 （一）（一）介電常數(shù)介電常數(shù)(dielectric constant)(dielectric constant) 溶劑的介電常數(shù)表示將相反電荷在溶液中分開(kāi)的能力,它可以反映溶劑分子的極性大小。 一般用來(lái)表示。6 的的測(cè)定與計(jì)算方法測(cè)定與計(jì)算方法: :o 通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得, c/c0 （2-1） 式中,C0在電容器中以空氣為介質(zhì)時(shí)的電 容值,通常測(cè)得空氣的介電常數(shù)接近于1。 規(guī)律:溶劑的介電常數(shù)越大,其極性越大。2021/3/177 物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)物

4、質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑溶劑溶劑的近似介電常數(shù)溶劑的近似介電常數(shù)適宜的適宜的溶質(zhì)溶質(zhì)水水8080無(wú)機(jī)鹽無(wú)機(jī)鹽, ,有機(jī)鹽有機(jī)鹽二醇類(lèi)二醇類(lèi)5050糖糖, ,鞣質(zhì)鞣質(zhì)甲醇、乙醇甲醇、乙醇3030蓖麻油蓖麻油, ,蠟蠟醛醛, ,酮酮, ,氧化物氧化物2020樹(shù)脂樹(shù)脂, ,揮發(fā)油揮發(fā)油己烷己烷, ,苯苯, ,乙醚乙醚, ,石油醚石油醚5 5脂肪脂肪, ,石蠟石蠟, ,烴類(lèi)烴類(lèi), ,汽汽油油礦物油、植物油礦物油、植物油0 0溶劑的極性遞減溶質(zhì)的水溶性遞減 2021/3/178 ( (二二) )溶解度參數(shù)溶解度參數(shù)( (solubility parameter) ) o 定義定義: :表示表示同種分

5、子間同種分子間的的內(nèi)聚能內(nèi)聚能, ,也是表示分子極也是表示分子極性大小的一種量度。性大小的一種量度。o 溶解度參數(shù)越大溶解度參數(shù)越大, ,極性越大極性越大。o 溶解度參數(shù)溶解度參數(shù)i i可用式可用式( (2-2)2-2)表示。表示。 式中式中, ,EEi i分子間的內(nèi)聚能分子間的內(nèi)聚能;V;Vi i物質(zhì)在液物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積。在一定溫度下態(tài)時(shí)的摩爾體積。在一定溫度下, ,分子間內(nèi)聚能可分子間內(nèi)聚能可從物質(zhì)的摩爾氣化熱求得。從物質(zhì)的摩爾氣化熱求得。21)(iiiVERTHEvi2021/3/179o 在一定溫度下在一定溫度下, ,分子間內(nèi)聚能可從物質(zhì)的摩爾氣化分子間內(nèi)聚能可從物質(zhì)的摩爾氣化熱

6、求得熱求得, ,即即, , 因此因此, ,o ( (2-3) 2-3) o 式中式中, ,V Vi i物質(zhì)在液態(tài)時(shí)物質(zhì)在液態(tài)時(shí)T T溫度下的摩爾體溫度下的摩爾體積積;H;Hv v摩爾氣化熱摩爾氣化熱; ;R R摩爾氣體常數(shù)摩爾氣體常數(shù); ;T T熱力學(xué)溫度。熱力學(xué)溫度。 21)(iviVRTH 21321)/(97.47)01.1815.298314. 843932(2cmJOH2021/3/1711一些溶劑的摩爾體積與溶解度參數(shù)一些溶劑的摩爾體積與溶解度參數(shù)液體液體V(cmV(cm3 3/mol)/mol)(J(J1/21/2/cm/cm3/2)3/2)正己烷正己烷131.6131.614.

7、9314.93乙醚乙醚104.8104.815.7515.75環(huán)己烷環(huán)己烷108.7108.716.7716.77乙酸乙酯乙酸乙酯正辛醇正辛醇98.598.5157.7157.771.371.318.2018.2021.0721.07二甲基亞砜二甲基亞砜甘油甘油水水73.373.336.2036.2018.018.047.8647.8626.5926.5912生物膜13o 兩組分的兩組分的值越接近值越接近, ,越易互溶。越易互溶。o 整個(gè)生物脂膜的溶解度參數(shù)整個(gè)生物脂膜的溶解度參數(shù)平均值為平均值為21.0721.070.82,0.82,很接近正辛醇的很接近正辛醇的=21.07=21.07, ,

8、因因此正辛醇常作為模擬生物膜相溶劑來(lái)測(cè)算此正辛醇常作為模擬生物膜相溶劑來(lái)測(cè)算分配系數(shù)分配系數(shù)。14 第二節(jié)第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度藥物溶解度與溶出速度 一、藥物的溶解度一、藥物的溶解度（solubility）o 定義:在一定溫度（氣體在一定的壓力）下,在一定溶劑中達(dá)到飽和時(shí)溶解的最大藥量,是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。o 表示方法:溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液,或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示。亦可用質(zhì)量摩爾濃度mol/kg或物質(zhì)的量濃度mol/L來(lái)表示。15 第二節(jié)第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度藥物溶解度與溶出速度 一、藥物的溶解度一、藥物的溶解度o （一）藥

9、物溶解度的表示方法一）藥物溶解度的表示方法 藥典藥典: : 在一定溫度（氣體在一定的壓力）下在一定溫度（氣體在一定的壓力）下溶解溶解1g1g（或（或1mL1mL）藥物所需的最小溶劑體積）藥物所需的最小溶劑體積（單位（單位mlml）用用1 1: :n n來(lái)表示。來(lái)表示。16各國(guó)藥典中常以近似溶解度的術(shù)語(yǔ)表示各國(guó)藥典中常以近似溶解度的術(shù)語(yǔ)表示: :o 藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國(guó)藥典、默克索引藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國(guó)藥典、默克索引( (The The Merk Index)Merk Index)、專(zhuān)門(mén)性的溶解度手冊(cè)等。專(zhuān)門(mén)性的溶解度手冊(cè)等。17（二）溶解度的測(cè)定方法（二）溶解度的測(cè)定方法分類(lèi)分類(lèi):

10、 :特性溶解度和平衡溶解度。特性溶解度和平衡溶解度。1.1.藥物的特性溶解度藥物的特性溶解度s s0 0（intrinsic solubility） 指藥物不含任何雜質(zhì)指藥物不含任何雜質(zhì), ,在溶劑中不發(fā)生解在溶劑中不發(fā)生解離或締合離或締合, ,也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度液的濃度, ,是藥物的重要物理參數(shù)之一。是藥物的重要物理參數(shù)之一。 在一些情況下在一些情況下, ,如果口服藥物的特性溶解度如果口服藥物的特性溶解度小于小于1mg/mL1mg/mL, ,就可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題。就可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題。 18 測(cè)定舉例測(cè)定舉例: :假設(shè)某藥物在假設(shè)某藥物在0.1m

11、ol/L NaOH水溶水溶液中的溶解度約為液中的溶解度約為1mg/ml。實(shí)測(cè)時(shí)配制四種濃實(shí)測(cè)時(shí)配制四種濃度的溶液度的溶液, ,即分別將即分別將3、6、12、24mg藥物溶于藥物溶于3ml溶劑中溶劑中, ,裝入安瓿裝入安瓿, ,計(jì)算藥物質(zhì)量（計(jì)算藥物質(zhì)量（mg）與與溶劑用量（溶劑用量（ml）之比之比, ,即藥物質(zhì)量即藥物質(zhì)量-溶劑體積的比溶劑體積的比率分別為率分別為1、2、4、8, ,溶液量不能少于溶液量不能少于3ml, ,保保證能夠供測(cè)試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩證能夠供測(cè)試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡達(dá)到溶解平衡, ,離心或過(guò)濾后離心或過(guò)濾后, ,取出上清液并作適取出上清液

12、并作適當(dāng)稀釋當(dāng)稀釋, ,測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)物溶液濃度為縱坐標(biāo), ,藥物質(zhì)量藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖為橫坐標(biāo)作圖, ,直線外推到比率為零處即得藥物的直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。特性溶解度。 19 特性溶解度測(cè)定方法及曲線特性溶解度測(cè)定方法及曲線123S0藥物:溶劑（mg/mL）特性溶解度直線直線1 1表明藥物解離或締合表明藥物解離或締合, ,雜質(zhì)增溶雜質(zhì)增溶; ;直線直線2 2表明藥物純度高表明藥物純度高, ,無(wú)解離與締合無(wú)相互作用無(wú)解離與締合無(wú)相互作用; ; 直線直線3 3表明存在鹽

13、析或離子效應(yīng)表明存在鹽析或離子效應(yīng), ,抑制溶解。抑制溶解。 202藥物的平衡溶解度測(cè)定法藥物的平衡溶解度測(cè)定法 藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度（又稱(chēng)表觀溶解度）（又稱(chēng)表觀溶解度） 測(cè)量的具體方法是測(cè)量的具體方法是:取數(shù)份藥物取數(shù)份藥物,配制從配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液,置恒溫條置恒溫條件下振蕩至平衡件下振蕩至平衡,經(jīng)濾膜過(guò)濾經(jīng)濾膜過(guò)濾,取濾液分析取濾液分析,測(cè)測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液并對(duì)配制溶液濃度濃度C作圖作圖,如下圖如下圖,圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A,即即為該藥物的平衡溶

14、解度。為該藥物的平衡溶解度。21SC 圖2-2 平衡溶解度測(cè)定曲線 A實(shí)際濃度配制濃度平衡溶解度2藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法 22（三）影響藥物溶解度的因素及增溶方法（三）影響藥物溶解度的因素及增溶方法o 1.1.藥物的分子結(jié)構(gòu)藥物的分子結(jié)構(gòu)o 2.2.溶劑化作用與水合作用溶劑化作用與水合作用o 3.3.晶型晶型o 4.4.溶劑化物溶劑化物o 5.5.粒子大小粒子大小o 6.6.溫度溫度o 7.pH7.pH值與同離子效應(yīng)值與同離子效應(yīng)o 8.8.混合溶劑混合溶劑o 9.9.添加物添加物23（三）影響藥物溶解度的因素（三）影響藥物溶解度的因素1.1.藥物的分子結(jié)構(gòu)藥物的

15、分子結(jié)構(gòu) （1 1）“相似相溶相似相溶”: : 藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力分子間作用力: :藥物溶解度小藥物溶解度小; ;反之反之, ,溶解度溶解度大。大。 24（三）影響藥物溶解度的因素（三）影響藥物溶解度的因素o （2 2） 氫鍵的影響氫鍵的影響o 氫原子與氫原子與電負(fù)性電負(fù)性大、半徑小的大、半徑小的原子原子X(jué) X（氟氟、氧氧、氮氮等）以共價(jià)鍵結(jié)合等）以共價(jià)鍵結(jié)合, ,若與電負(fù)性大的原子若與電負(fù)性大的原子Y Y（與與X X相同的也可以）接近相同的也可以）接近, ,在在X X與與Y Y之間以氫為媒之間以氫為媒介介, ,生成生成X-HX

16、-HY Y形式的一種特殊的分子間相互作形式的一種特殊的分子間相互作用用, ,稱(chēng)為氫鍵。（稱(chēng)為氫鍵。（X X與與Y Y可以是同一種類(lèi)原子可以是同一種類(lèi)原子, ,如如水分子之間的氫鍵）水分子之間的氫鍵）25 （三）影響藥物溶解度的因素（三）影響藥物溶解度的因素氫鍵的影響氫鍵的影響o 藥物分子與溶劑分子之間藥物分子與溶劑分子之間氫鍵氫鍵, ,則溶解度增大。則溶解度增大。o 分子內(nèi)氫鍵分子內(nèi)氫鍵, ,則在極性溶劑中的溶解度減小則在極性溶劑中的溶解度減小, ,而在非極性溶劑中的溶解度增大而在非極性溶劑中的溶解度增大結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造: :制成可溶鹽（弱酸弱堿）制成可溶鹽（弱酸弱堿）引入親水基團(tuán)（維生素引入

17、親水基團(tuán)（維生素K3K3, ,加入亞硫酸氫鈉）加入亞硫酸氫鈉） 262. 2. 溶劑化作用與水合作用溶劑化作用與水合作用o 藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān), , 陽(yáng)離子和水之間陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)的作用力很強(qiáng), ,以至于陽(yáng)離子周?chē)３钟幸粚铀?。離子以至于陽(yáng)離子周?chē)３钟幸粚铀?。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低, ,這是由于半徑增加這是由于半徑增加, ,離離子場(chǎng)削弱子場(chǎng)削弱, ,水分子容易從中心離子脫離的緣故。一般單水分子容易從中心離

18、子脫離的緣故。一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4 4個(gè)水分子。藥物溶劑化影響藥物在溶劑個(gè)水分子。藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度。中的溶解度。27 3 3藥物多晶型的影響藥物多晶型的影響 (1) (1) 多晶型影響多晶型影響 多晶型多晶型: :同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物, ,由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同度、冷卻速度等）不同, ,形成結(jié)晶時(shí)分子排列即晶格形成結(jié)晶時(shí)分子排列即晶格結(jié)構(gòu)不同結(jié)構(gòu)不同, ,因而形成不同的晶型因而形成不同的晶型, ,產(chǎn)生多晶型。產(chǎn)生多晶型。晶型不同晶型不同, ,導(dǎo)致導(dǎo)致晶格能晶格能不同不同, ,藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解藥

19、物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。度等也不同。穩(wěn)定型的結(jié)晶穩(wěn)定型的結(jié)晶, ,熵值最小熵值最小, ,熔點(diǎn)高熔點(diǎn)高, ,溶解速度慢溶解速度慢, ,溶解速度小溶解速度小; ;亞穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型, ,熔點(diǎn)稍低熔點(diǎn)稍低, ,溶解度和溶解速度較高。溶解度和溶解速度較高。無(wú)定型無(wú)定型（amorphous formsamorphous forms）無(wú)晶格束縛無(wú)晶格束縛, ,溶解度和溶解速溶解度和溶解速度較大。度較大。 284 4、溶劑化物、溶劑化物: : 藥物結(jié)晶過(guò)程中藥物結(jié)晶過(guò)程中, ,溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變變, ,形成藥物的形成藥物的溶劑化物溶劑化物。如果溶劑為水。如果溶劑

20、為水, ,即水合即水合物。物。 溶劑化物和非溶劑化物的物理性質(zhì)不同溶劑化物和非溶劑化物的物理性質(zhì)不同, ,由于結(jié)由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)的改變影響晶結(jié)構(gòu)的改變影響晶格能晶格能。 在多數(shù)情況下在多數(shù)情況下, ,溶解度和溶解速度按溶解度和溶解速度按水合水合物無(wú)水物有機(jī)化物物無(wú)水物有機(jī)化物的順序排列。的順序排列。294 4、藥物溶劑化對(duì)藥物溶解度的影響、藥物溶劑化對(duì)藥物溶解度的影響 藥物藥物溶劑溶劑熔點(diǎn)熔點(diǎn)/2525溶解度溶解度/ /mg/mlmg/ml氨芐青霉素氨芐青霉素?zé)o水物無(wú)水物20020010.1010.10 水（水（3 3：1 1）2032037.607.60苯乙派啶酮苯乙派啶酮（無(wú)水物）（無(wú)水物）6

21、8680.920.92 水（水（1 1：1 1）83830.260.26琥珀?；前粪奏ょ牾；前粪奏ぃo(wú)水物）（無(wú)水物）1881880.390.39 戊醇（戊醇（1 1：1 1）1911910.800.80 水（水（1 1：1 1）-0.100.10丙酮縮氟氫丙酮縮氟氫羥龍羥龍（無(wú)水物）（無(wú)水物）2202200.060.06 乙酸乙酯（乙酸乙酯（0.50.5：1 1）-0.150.15 戊醇（戊醇（7 7：1 1）-0.330.332021/3/17305.5.粒子大小的影響粒子大小的影響o 主要影響主要影響難溶性藥物難溶性藥物, ,且當(dāng)粒子大小在且當(dāng)粒子大小在r=0.1nm-100nmr=0

22、.1nm-100nm時(shí)溶解度與粒子大小有關(guān)。時(shí)溶解度與粒子大小有關(guān)。Ostwald-FreundlichOstwald-Freundlich方程方程: : 式中式中, ,S S1 1和和S S2 2粒子半徑為粒子半徑為r r1 1和和r r2 2時(shí)的溶解度時(shí)的溶解度; ; 固體固體藥物的密度藥物的密度; ; 固體藥物與液態(tài)溶劑之間的界面張固體藥物與液態(tài)溶劑之間的界面張力力; ;M M藥物的分子量藥物的分子量; ;R R摩爾氣體常數(shù)摩爾氣體常數(shù); ;T T熱力學(xué)熱力學(xué)溫度。溫度。 當(dāng)r2r1則s1和S2 的關(guān)系?)1-1(2lg1212rrRTMSSs10,Hs0,還是還是放熱放熱Hs0HsT1

23、,則s1和S2 的關(guān)系?)T1-T1(RH=SSln21S122021/3/17327 7pHpH與同離子效應(yīng)與同離子效應(yīng)o 解離常數(shù)、特性溶解度、表觀溶解度和解離常數(shù)、特性溶解度、表觀溶解度和pHpH值之間的關(guān)值之間的關(guān)系。系。o 對(duì)于弱酸性藥物對(duì)于弱酸性藥物, , 式中式中pKapKa為解離常數(shù)為解離常數(shù), , S S0 0為特性溶解度為特性溶解度, , S S為表觀溶解為表觀溶解度度, , pHpHmm沉淀析出沉淀析出pHpH值。值。（2-5）00lg)(SSSpKpHam2021/3/1733對(duì)于弱堿性藥物對(duì)于弱堿性藥物, ,若已知若已知pKpKa a和和S S0 0, ,由由2-62

24、-6式即可計(jì)算弱堿式即可計(jì)算弱堿在任何在任何pHpH值的溶解度。此時(shí)也表明溶液的值的溶解度。此時(shí)也表明溶液的pHpH值高于計(jì)算值高于計(jì)算值時(shí)弱堿即游離析出值時(shí)弱堿即游離析出, ,即為弱堿溶解時(shí)的最高即為弱堿溶解時(shí)的最高pHpH值。值。 00lg)(SSSpKpHam（2-6）34o 例如磺胺嘧啶藥物的例如磺胺嘧啶藥物的pKpKa a=6.48=6.48, ,特性溶解度特性溶解度S S0 0=3.07=3.07 1010-4-4mol/Lmol/L, ,臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為為0.2g/ml0.2g/ml, ,通常將注射液稀釋成通常將注射液稀釋成4.04.0

25、1010-2-2mol/Lmol/L（1.0%1.0%藥液）后靜脈滴注藥液）后靜脈滴注, ,因此所用輸液的因此所用輸液的pHpH應(yīng)能保證澄明應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出不能有藥物析出, ,pHpH應(yīng)控制在多少應(yīng)控制在多少? ? 59. 81007. 31007. 3100 . 4lg48. 6)(442mpH 計(jì)算結(jié)果表明計(jì)算結(jié)果表明, ,輸液的輸液的pHpH值不得低于值不得低于8.598.59, ,若低于此若低于此pHpH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。 35o 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分, ,則其在溶液中的則其在溶液中的相

26、對(duì)離子相對(duì)離子的濃度是影響該的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。向難溶性鹽藥物溶解度大小的決定因素。向難溶性鹽類(lèi)飽和溶液中加入含有相同離子化合物時(shí)類(lèi)飽和溶液中加入含有相同離子化合物時(shí), ,溶解度降低。溶解度降低。o 如許多鹽酸鹽類(lèi)藥物在如許多鹽酸鹽類(lèi)藥物在0.9%0.9%氯化鈉溶液中氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。的溶解度比在水中低。(2) (2) 同離子效應(yīng)同離子效應(yīng) 368 8混合溶劑的影響混合溶劑的影響o （1 1）混合溶劑混合溶劑是指能與水任意比例混合、與是指能與水任意比例混合、與水能以氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度水能以氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。的那些溶劑。o

27、 潛溶潛溶是指在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)是指在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí), ,藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值的現(xiàn)象。這種溶劑稱(chēng)為極大值的現(xiàn)象。這種溶劑稱(chēng)為潛溶劑潛溶劑( (cosolvents)cosolvents)。o 如苯巴比妥在如苯巴比妥在90%90%乙醇中溶解度最大。乙醇中溶解度最大。37 一個(gè)好的潛溶劑其介電常數(shù)一般為一個(gè)好的潛溶劑其介電常數(shù)一般為2580 2580 。潛溶劑提高藥物溶解度原因潛溶劑提高藥物溶解度原因: : 兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合, ,有利于藥物溶解。有利于藥物溶解。 潛溶劑改變了原來(lái)溶劑

28、的介電常數(shù)。潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。38o 增溶原因增溶原因: :溶劑間發(fā)生氫鍵締合溶劑間發(fā)生氫鍵締合; ;潛溶劑改變了潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。由于潛溶劑處方的安全原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。由于潛溶劑處方的安全性性, ,在在FDAFDA批準(zhǔn)的注射劑中批準(zhǔn)的注射劑中, ,有有1010應(yīng)用了潛溶劑。應(yīng)用了潛溶劑。39o 常與水組成潛溶劑的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如鹽酸土霉素、醋酸去氫皮質(zhì)酮注射液等,則都以水-丙二醇為溶劑。40 9. 9.添加物的影響添加物的影響 (1) (1) 加入助溶劑加入助溶劑 難溶性藥物與加入的第難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成三種物

29、質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物物、復(fù)鹽或締合物等等, ,以增加藥物在溶劑以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度（主要是水）中的溶解度, ,這第三種物質(zhì)稱(chēng)這第三種物質(zhì)稱(chēng)為助溶劑。為助溶劑。 助溶劑可溶于水助溶劑可溶于水, ,多為多為低分子化合物低分子化合物（不（不是表面活性劑）。是表面活性劑）。 碘加入碘化鉀增加在水中的溶解度。碘加入碘化鉀增加在水中的溶解度。41o 常用的助溶劑可分為兩大類(lèi)常用的助溶劑可分為兩大類(lèi): :o 一類(lèi)是一類(lèi)是某些有機(jī)酸及其鈉鹽某些有機(jī)酸及其鈉鹽, ,如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等對(duì)氨基苯甲酸鈉等; ;o

30、 另一類(lèi)為另一類(lèi)為酰胺類(lèi)化合物酰胺類(lèi)化合物, ,如烏拉坦、尿素、菸酰胺、乙如烏拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。酰胺等。42(2) (2) 加入增溶劑加入增溶劑增溶（增溶（solubilizationsolubilization）是指某些難溶性藥）是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下物在表面活性劑的作用下, ,在溶劑中溶解在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱(chēng)增溶劑溶能力的表面活性劑稱(chēng)增溶劑, ,被增溶的被增溶的物質(zhì)稱(chēng)為增溶質(zhì)。物質(zhì)稱(chēng)為增溶質(zhì)。 對(duì)于以水為溶劑的藥物對(duì)于以水為溶劑的藥物, ,增溶劑的最適增溶劑的最適HLBHLB值為值為

31、15181518。常用的增溶劑為。常用的增溶劑為聚山梨聚山梨酯類(lèi)和聚氧乙烯脂肪酸酯酯類(lèi)和聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)等。類(lèi)等。43圖圖2-4 2-4 增溶機(jī)理示意圖增溶機(jī)理示意圖 - - 增溶質(zhì)增溶質(zhì); ;1,2,3. 1,2,3. 離子型表面活性劑離子型表面活性劑;4. ;4. 含聚氧乙烯基含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團(tuán)的非離子表面活性劑膠團(tuán) (2) (2) 加入增溶劑加入增溶劑44影響增溶的因素影響增溶的因素:o 增溶劑的種類(lèi)增溶劑的種類(lèi): : 強(qiáng)極性或非極性藥物強(qiáng)極性或非極性藥物: :同系物的碳鏈越長(zhǎng)同系物的碳鏈越長(zhǎng), , HLBHLB值越大值越大, ,增溶量越大增溶量越大 極性低的藥物極性低

32、的藥物: :反之反之o 藥物的性質(zhì)藥物的性質(zhì): :同系物分子量越大同系物分子量越大, ,增溶越小增溶越小o 加入順序加入順序: :先將藥物與增溶劑混合再加水先將藥物與增溶劑混合再加水o 增溶劑用量增溶劑用量: :通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定2021/3/1745（四）增加難溶性藥物溶解度的方法（四）增加難溶性藥物溶解度的方法 1 1 制成可溶性鹽制成可溶性鹽 2 2 引入親水基團(tuán)引入親水基團(tuán) 3 3 使用無(wú)定型藥物使用無(wú)定型藥物 4 4 減小粒徑減小粒徑: :微分化技術(shù)、固體分散技術(shù)微分化技術(shù)、固體分散技術(shù) 5 5 加入潛溶劑、助溶劑、增溶劑加入潛溶劑、助溶劑、增溶劑 6 6 其他制劑新技術(shù)其他制

33、劑新技術(shù): :例如包合技術(shù)等例如包合技術(shù)等46 二、藥物的溶出速度二、藥物的溶出速度（一）藥物的溶出速度表示方法（一）藥物的溶出速度表示方法 藥物的溶解速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入藥物的溶解速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。溶液主體的量。 飽和層飽和層溶液主體溶液主體固體溶解示意圖固體溶解示意圖擴(kuò)散層擴(kuò)散層47o 固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制, ,可用可用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程表示方程表示: : 式中式中, ,dC/dtdC/dt溶出速度溶出速度;K;K溶出速度常數(shù)。溶出速度常數(shù)。 S S固體的表面積固體的表

34、面積; ;C Cs s溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度溶解度; ;C Ct t時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度; ;（2-8） 二、藥物的溶出速度二、藥物的溶出速度48漏槽條件（漏槽條件（sink conditionsink condition）o 當(dāng)當(dāng)Cs Cs 遠(yuǎn)大于遠(yuǎn)大于C C（C C低于低于0.1C0.1C）時(shí)）時(shí), ,N-W N-W 方程可方程可簡(jiǎn)寫(xiě)為簡(jiǎn)寫(xiě)為dC/dt=kSCsdC/dt=kSCs, ,此時(shí)的溶解條件稱(chēng)為漏此時(shí)的溶解條件稱(chēng)為漏槽條件。槽條件。o 可理解為藥物溶解后立即被移出可理解為藥物溶解后立即被移出, ,或介質(zhì)的或介質(zhì)的量很大量很大, ,溶液主體中

35、藥物濃度很低。溶液主體中藥物濃度很低。o 體內(nèi)過(guò)程視為在漏槽條件下進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程視為在漏槽條件下進(jìn)行, ,藥物釋放藥物釋放后立即吸收被血液帶走。后立即吸收被血液帶走。49（二）影響溶解速度的因素（二）影響溶解速度的因素 1.1.固體的粒徑和表面積（固體的粒徑和表面積（S S） 粒徑越小粒徑越小, ,表面積越大表面積越大; ; 孔隙率越高孔隙率越高, ,表面積越大表面積越大; ; 防止疏水性結(jié)塊加入潤(rùn)濕劑以改善分散度防止疏水性結(jié)塊加入潤(rùn)濕劑以改善分散度, ,增增加溶出界面。（微粉化、固體分散體）加溶出界面。（微粉化、固體分散體）2 2、 溫度溫度 溫度升高溫度升高, ,則藥物溶解度則藥物溶解度C

36、Cs s增大、擴(kuò)散增增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低強(qiáng)、粘度降低, ,溶出速度加快（體外控溫）溶出速度加快（體外控溫）3 3、 溶出介質(zhì)的性質(zhì)溶出介質(zhì)的性質(zhì) 如濃度、如濃度、pHpH（水,鹽酸,緩沖液,有機(jī)溶劑） 2021/3/17504 4、溶出介質(zhì)的體積、溶出介質(zhì)的體積 足夠大足夠大, ,最終濃度是溶解度的最終濃度是溶解度的10-20%10-20%5.5.擴(kuò)散系數(shù)擴(kuò)散系數(shù) （D D） 在溫度一定的條件下在溫度一定的條件下, ,擴(kuò)散系數(shù)大小受溶解介質(zhì)擴(kuò)散系數(shù)大小受溶解介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。的粘度和藥物分子大小的影響。擴(kuò)散系數(shù)越大,溶出越快。6.6.擴(kuò)散層的厚度（擴(kuò)散層的厚度（h h） 越厚

37、越厚, ,越慢越慢; ;攪拌速度快攪拌速度快, ,擴(kuò)散層薄擴(kuò)散層薄, ,溶出速度快。溶出速度快。 51 第三節(jié)第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法 （一）一）滲透壓的定義滲透壓的定義 如果藥物溶液中的溶劑分子如果藥物溶液中的溶劑分子可自由通過(guò)半透膜可自由通過(guò)半透膜, ,而藥物分子不而藥物分子不通過(guò)通過(guò), ,當(dāng)膜的一側(cè)為溶液當(dāng)膜的一側(cè)為溶液, ,另一側(cè)另一側(cè)為溶劑時(shí)為溶劑時(shí), ,溶劑將進(jìn)入膜另一側(cè)的溶劑將進(jìn)入膜另一側(cè)的溶液中達(dá)到滲透平衡溶液中達(dá)到滲透平衡, ,此時(shí)兩側(cè)產(chǎn)此時(shí)兩側(cè)產(chǎn)生壓力差生壓力差, ,即為溶液的滲透壓即為溶液的滲透壓（osmotic pressureosmot

38、ic pressure）。）。 單位以單位以O(shè)sm表示表示,即滲透壓摩爾即滲透壓摩爾濃度。濃度。 熔劑溶液壓力差藥物溶液滲透壓的重要性藥物溶液滲透壓的重要性 注射劑、滴眼劑等注射劑、滴眼劑等, ,要求制成等滲溶液。正常人血液滲要求制成等滲溶液。正常人血液滲透壓為透壓為285-310mOsm/kg, 0.9%NaCl285-310mOsm/kg, 0.9%NaCl溶液或溶液或5%5%的葡萄糖溶液。的葡萄糖溶液。52（二）二）滲透壓摩爾濃度比滲透壓摩爾濃度比滲透壓比滲透壓比=Q=QT T/Q/QS S =1 =1 等滲等滲 1 1 高滲高滲 1 1 低滲低滲 Q QT T藥物溶液的滲透壓摩爾濃度藥

39、物溶液的滲透壓摩爾濃度. . Q QS S標(biāo)準(zhǔn)液標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度溶液的滲透壓摩爾濃度. . 2021/3/1753( (三三) )滲透壓測(cè)定方法滲透壓測(cè)定方法 滲透壓與粒子濃度（分子濃度或離子濃度）滲透壓與粒子濃度（分子濃度或離子濃度）有關(guān)有關(guān)。1 1 OsmOsm是是6.0226.02210102323個(gè)粒子（分子或個(gè)粒子（分子或離子）在離子）在1 1L L水中存在的濃度。水中存在的濃度。 1000ng)/分子量）的克數(shù)（每千克溶劑中溶解溶質(zhì)毫滲透壓摩爾濃度（kgmOsmol 其中其中n n為溶質(zhì)分子溶解時(shí)生成的離子數(shù)。為溶質(zhì)分子溶解時(shí)生成的離子數(shù)。

40、54o冰點(diǎn)降低法間接求得冰點(diǎn)降低法間接求得: : T=Km T=Km K K冰點(diǎn)降低常數(shù)冰點(diǎn)降低常數(shù), ,水溶劑水溶劑 K=1.86;mK=1.86;m滲透壓滲透壓摩爾濃度摩爾濃度 測(cè)定藥物溶液的滲透壓時(shí)測(cè)定藥物溶液的滲透壓時(shí),只要能測(cè)得藥物溶只要能測(cè)得藥物溶液的冰點(diǎn)降低值液的冰點(diǎn)降低值T,就可求出滲透壓就可求出滲透壓m正常人體血漿的冰點(diǎn)降低值正常人體血漿的冰點(diǎn)降低值T0.52。因此藥物溶液的冰點(diǎn)降低值為因此藥物溶液的冰點(diǎn)降低值為0.52時(shí)等滲。時(shí)等滲。 2021/3/1755（1）測(cè)定裝置）測(cè)定裝置 圖8-6滲透壓計(jì)（冰點(diǎn)下降法）a. 冷卻劑; b. 冷卻槽; c. 冷卻液; d. 測(cè)試液;

41、 e. 測(cè)試管;f. 熱敏電阻溫度計(jì); g. 振動(dòng)棒; h. 磁頭; i. 溫度控制顯示器可用滲透壓計(jì)或精密的貝克曼溫度計(jì)（可用滲透壓計(jì)或精密的貝克曼溫度計(jì)（1/100）; ;或用或用SWC-數(shù)字貝克數(shù)字貝克曼溫度計(jì)測(cè)量曼溫度計(jì)測(cè)量, ,其他設(shè)備可參考藥典中凝固點(diǎn)測(cè)定。其他設(shè)備可參考藥典中凝固點(diǎn)測(cè)定。（2 2）操作）操作 將測(cè)試液裝入測(cè)試管將測(cè)試液裝入測(cè)試管, ,放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分和插入放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分和插入熱敏電阻浸入測(cè)試管溶液中心熱敏電阻浸入測(cè)試管溶液中心, ,冷卻降溫冷卻降溫, ,使溶液結(jié)冰使溶液結(jié)冰, ,由儀器顯示此時(shí)的由儀器顯示此時(shí)的溫度（溶液的冰點(diǎn)）溫度（溶液

42、的冰點(diǎn)）, ,再測(cè)溶劑水的冰點(diǎn)再測(cè)溶劑水的冰點(diǎn), ,即求出即求出T,T,求得滲透壓摩爾濃度求得滲透壓摩爾濃度2021/3/1756人體各種組織液及排泄物的人體各種組織液及排泄物的pHpH值值組織液組織液pHpH組織液組織液pHpH血清血清7.357.35-7.45-7.45淚液淚液7.407.40髓液髓液7.357.35-7.45-7.45唾液唾液6.356.35-6.85-6.85眼玻璃液眼玻璃液7.407.40胃液胃液0.90.9-1.2-1.2胰液胰液7.57.5-8.0-8.0尿尿4.84.8-7.5-7.5腸液腸液7.07.0-8.0-8.0大便大便7.07.0-7.5-7.5膽囊膽

43、汁膽囊膽汁5.45.4-6.9-6.9乳汁乳汁6.66.6-6.9-6.9二、藥物溶液的二、藥物溶液的pHpH與與pKapKa測(cè)定測(cè)定注射液pH要求在49之間滴眼劑pH在68之間pHpH降低或升高都會(huì)引起酸堿中毒降低或升高都會(huì)引起酸堿中毒, ,造成疾病造成疾病, ,甚至死亡。甚至死亡。淚液淚液的緩沖容量很大的緩沖容量很大, ,用蒸餾水稀釋用蒸餾水稀釋1515倍時(shí)倍時(shí), ,pHpH值仍不改變。值仍不改變。57 藥物溶液藥物溶液pHpH測(cè)定多采用測(cè)定多采用pHpH計(jì)計(jì), ,以以玻璃電極玻璃電極為指示電極為指示電極, ,以以甘汞電極甘汞電極為參比電極組成電池為參比電極組成電池測(cè)定。測(cè)定。 藥物溶液p

44、H的確定?要兼顧溶解性和穩(wěn)定性。例:磺胺嘧啶鈉注射液pH9.511.0溶解性決定,但是pH過(guò)高會(huì)造成藥源性傷害。解決方法:納米粉碎、納米晶化藥物溶液藥物溶液pHpH的測(cè)定的測(cè)定 58o 1.1.解離常數(shù)解離常數(shù): :弱電解質(zhì)藥物在藥物中占有弱電解質(zhì)藥物在藥物中占有較大比例較大比例, ,具有一定的酸堿性。具有一定的酸堿性。pKpKa a是表示藥物是表示藥物酸堿性的重要指標(biāo)。在藥物生產(chǎn)、制劑制備和酸堿性的重要指標(biāo)。在藥物生產(chǎn)、制劑制備和藥物分析中常常利用、控制、調(diào)節(jié)藥物的酸堿藥物分析中常常利用、控制、調(diào)節(jié)藥物的酸堿性。藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以性。藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對(duì)

45、皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。堿性有關(guān)。pKpKa a實(shí)際上是指堿的共軛酸的實(shí)際上是指堿的共軛酸的pKpKa a, ,因因?yàn)楣曹椝岬乃嵝匀鯙楣曹椝岬乃嵝匀? ,其共軛堿的堿性強(qiáng)其共軛堿的堿性強(qiáng), ,所以所以 pKpKa a值越大值越大, ,堿性越強(qiáng)。堿性越強(qiáng)。藥物溶液的解離常數(shù)藥物溶液的解離常數(shù)59pKapKa藥物酸性強(qiáng)度藥物酸性強(qiáng)度藥物堿性強(qiáng)度藥物堿性強(qiáng)度2 2強(qiáng)酸強(qiáng)酸極弱堿極弱堿2 2-7-7中強(qiáng)酸中強(qiáng)酸弱堿弱堿弱酸弱酸中強(qiáng)堿中強(qiáng)堿 1212極弱酸極弱酸強(qiáng)堿強(qiáng)堿表表2-6 2-6 藥物的酸堿強(qiáng)度藥物的酸堿強(qiáng)度 7-127-12藥物