硝酸酯類(lèi)藥物規(guī)范化應(yīng)用

1、硝酸酯類(lèi)藥物的規(guī)范化應(yīng)用硝酸酯類(lèi)藥物的規(guī)范化應(yīng)用1）1768年，英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院年，英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院William Heberder醫(yī)師首次醫(yī)師首次 描述了心絞痛癥狀；描述了心絞痛癥狀；2）1847年，化學(xué)合成硝酸甘油；年，化學(xué)合成硝酸甘油；3）1867年，首次使用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛；年，首次使用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛；4）1879年，年，William Murrell醫(yī)師首次使用硝酸甘油治療心醫(yī)師首次使用硝酸甘油治療心 絞痛；（絞痛；（Lancet雜志）雜志）5）1950年，增加了用于預(yù)防心絞痛發(fā)作的適應(yīng)癥；年，增加了用于預(yù)防心絞痛發(fā)作的適應(yīng)癥；6）1970年后，開(kāi)始用于新適應(yīng)癥：心

2、力衰竭、心肌梗死。年后，開(kāi)始用于新適應(yīng)癥：心力衰竭、心肌梗死。硝酸酯類(lèi)藥物簡(jiǎn)史硝酸酯類(lèi)藥物簡(jiǎn)史William MurrellWilliam Heberder硝酸酯類(lèi)藥物簡(jiǎn)史硝酸酯類(lèi)藥物簡(jiǎn)史7）1980年，闡述酸酯類(lèi)藥理作用：年，闡述酸酯類(lèi)藥理作用： - 抑制血小板聚集，改善血液粘度；抑制血小板聚集，改善血液粘度； - 使缺血性損傷的心肌代謝恢復(fù)正常；使缺血性損傷的心肌代謝恢復(fù)正常； - 抑制平滑肌細(xì)胞增生。抑制平滑肌細(xì)胞增生。8）1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯類(lèi)細(xì)胞水平的藥理作用：年發(fā)現(xiàn)硝酸酯類(lèi)細(xì)胞水平的藥理作用： - 硝酸酯是內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張因子硝酸酯是內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張因子（EDRF）前體藥物；前

3、體藥物； - 硝酸酯所產(chǎn)生的一氧化氮（硝酸酯所產(chǎn)生的一氧化氮（NO）能代替）能代替EDRF。9）1999年，在德國(guó)柏林舉行年，在德國(guó)柏林舉行“硝酸酯硝酸酯120年年”紀(jì)念大會(huì)。紀(jì)念大會(huì)。Ca2+Ca2+硝酸酯類(lèi)藥物作用機(jī)制硝酸酯類(lèi)藥物作用機(jī)制硝酸酯片劑硝酸酯片劑NONONONOVSMC 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張代謝酶代謝酶硝酸酯類(lèi)藥物作用的病理生理硝酸酯類(lèi)藥物作用的病理生理1）擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力：）擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力： 擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降：擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降： 降低心肌氧耗量降低心肌氧耗

4、量。2）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)血管，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)血管，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血流供應(yīng)，流供應(yīng)，不引起不引起“ “ 冠脈竊血冠脈竊血 ” ”現(xiàn)象現(xiàn)象。3）降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加心輸出量，改善心功能。）降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加心輸出量，改善心功能。4）抗血小板聚集，改善冠脈內(nèi)皮功能。）抗血小板聚集，改善冠脈內(nèi)皮功能。冠心病冠心病急性左心衰急性左心衰劫貧濟(jì)富劫貧濟(jì)富常用藥物及藥代動(dòng)力學(xué)常用藥物及藥代動(dòng)力學(xué)藥物名稱(chēng)常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)作用持續(xù)時(shí)間硝酸甘油（短效）硝酸甘油（短效） 舌下含服 噴劑 透皮貼片硝酸異山梨酯

5、 舌下含服 口服平片 口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯（長(zhǎng)效） 口服平片 口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg 5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日10-20mg, 2次/日60-120mg, 1次/日或50-100 mg, 1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h1-2h4-6 h10-14 h3-6 h10-14 h同上常用藥物特點(diǎn)常用藥物特點(diǎn)硝酸甘油硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過(guò)效應(yīng)嚴(yán)重（）；肝臟首過(guò)

6、效應(yīng)嚴(yán)重（10%）；）；2）起效快（）起效快（ 2-3min起效，起效，5min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)20-30min）；）；3）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調(diào)整，避免首過(guò)效應(yīng)，）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調(diào)整，避免首過(guò)效應(yīng)，不可直接不可直接靜脈注射。靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期間期/d）;6）長(zhǎng)期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。）長(zhǎng)期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用

7、靜脈前口服片劑。常用藥物特點(diǎn)常用藥物特點(diǎn)硝酸異山梨酯（消心痛）硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度約為）口服吸收完全，肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度約為 20%-25%；舌下含服生物利用度約；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)；小時(shí)； 緩釋片約緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)起效，作用可持續(xù)12h； 舌下含服，舌下含服，2-5min起效，起效，15min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)1-2h。3）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。常用藥物特點(diǎn)常用藥

8、物特點(diǎn)單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無(wú)肝臟首過(guò)清除效應(yīng)，利用度近乎）口服胃腸道吸收完全，無(wú)肝臟首過(guò)清除效應(yīng)，利用度近乎100%；2）無(wú)需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用；）無(wú)需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用； 主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對(duì)本藥清除無(wú)影主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對(duì)本藥清除無(wú)影 響，且由血液透析清除。響，且由血液透析清除。3）平片：）平片：30-60min起效，作用持續(xù)起效，作用持續(xù)3-6h； 緩釋片：緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無(wú)肝臟首過(guò)消除效應(yīng)，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰及穩(wěn)態(tài)時(shí)間明）該

9、藥無(wú)肝臟首過(guò)消除效應(yīng)，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰及穩(wěn)態(tài)時(shí)間明 顯延遲于口服；靜注可能造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后顯延遲于口服；靜注可能造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后 期藥物蓄積效應(yīng)。期藥物蓄積效應(yīng)。不宜使用靜脈劑型。不宜使用靜脈劑型。應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無(wú)癥狀心肌缺血無(wú)癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭急性心力衰竭 -慢性心力衰竭慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛 -

10、無(wú)癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）包括）包括ST段抬高型段抬高型MI、非、非ST段抬高型段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服，每）硝酸甘油：含服，每5min一次，總量不超過(guò)一次，總量不超過(guò)1.5mg；靜滴，起始劑量；靜滴，起始劑量5-10 g/min，每每3-5min以以5-10 g/min遞增劑量，一般不超過(guò)遞增劑量，一般不超過(guò)200 g/min。應(yīng)間斷用藥。應(yīng)間斷用藥。3）檢測(cè)血壓。盡可能加用改善預(yù)后的）檢測(cè)血壓。盡可能加用改善預(yù)后的 -受體阻滯劑和受體阻滯劑和/或或

11、ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為 -受體阻滯劑或受體阻滯劑或ACEI的使用提供空的使用提供空間。間。4）臨床試驗(yàn)：多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低）臨床試驗(yàn)：多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患名患者可減少者可減少3-4個(gè)死亡。個(gè)死亡。應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈

12、綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無(wú)癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選 -受體阻滯劑。受體阻滯劑。 只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及/或或 鈣通道阻滯劑。鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞 痛治療痛治療。2） -受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。應(yīng)用適應(yīng)證

13、應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無(wú)癥狀心肌缺血無(wú)癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）無(wú)癥狀心肌缺血臨床常見(jiàn)。研究表明，接近）無(wú)癥狀心肌缺血臨床常見(jiàn)。研究表明，接近80%-100%的的 心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無(wú)癥狀性心肌缺血。心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無(wú)癥狀性心肌缺血。2） 聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用 -受體阻滯劑、硝酸酯和受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進(jìn)或鈣通道阻滯劑等進(jìn) 行長(zhǎng)期抗缺血治療。行長(zhǎng)期抗缺血治療。應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠

14、心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無(wú)癥狀心肌缺血無(wú)癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 ：-急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）急性心力衰竭：機(jī)制：擴(kuò)張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血）急性心力衰竭：機(jī)制：擴(kuò)張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血 和重度二尖瓣關(guān)閉不全者更適宜；常以硝酸甘油和重度二尖瓣關(guān)閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20g/min作為起始劑量，作為起始劑量， 最高可增至最高可增至200g/min 。2）慢性心力衰竭：）慢性心力衰竭：a. -受體阻滯劑、受體阻滯劑、A

15、CEI或或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上， 對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息 或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量；或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量；b. 左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性 心功能不全。心功能不全。應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病n心力衰竭心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用）尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍

16、手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。2）方法：硝酸甘油）方法：硝酸甘油5g/min開(kāi)始，用藥過(guò)程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，開(kāi)始，用藥過(guò)程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為逐漸遞增劑量，上限一般為100g/min，切忌使血壓急劇過(guò)度下降。，切忌使血壓急劇過(guò)度下降。禁忌癥禁忌癥1）對(duì)硝酸酯過(guò)敏；）對(duì)硝酸酯過(guò)敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓）收縮壓90mmHg的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度

17、固定梗阻；5）重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄；）重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；（如西地那非，可致血壓急劇下降）；8）顱內(nèi)壓增高者。）顱內(nèi)壓增高者。下列情況亦應(yīng)慎用：下列情況亦應(yīng)慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率）心室率110次次/分；分；3）青光眼；）青光眼；4）肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥；）肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥；5）重度貧血。）重度貧血。不良反應(yīng)不良反應(yīng)1）頭痛：）頭痛：最常見(jiàn)，最常見(jiàn)，呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性；減小初始劑量，呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性；減小初始

18、劑量，或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使之有效緩解。之有效緩解。2）面部潮紅。）面部潮紅。3）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少見(jiàn)皮疹。）少見(jiàn)皮疹。6）長(zhǎng)期大劑量使用可罕見(jiàn)高鐵血紅蛋白血癥。）長(zhǎng)期大劑量使用可罕見(jiàn)高鐵血紅蛋白血癥。硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防n定義定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象。甚至消失的現(xiàn)象。

19、 -假性耐藥假性耐藥：發(fā)生于短期（：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素腎素-血管血管緊張素緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。 -真性耐藥真性耐藥（亦稱(chēng)血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長(zhǎng)期（亦稱(chēng)血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長(zhǎng)期（3天）連續(xù)天）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。 -交叉性耐藥交叉性耐藥：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用。等的作用。n發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制： 具體不完全明確，可能與血管內(nèi)過(guò)氧化物生成過(guò)多具體不完全明確，可能與血管內(nèi)過(guò)氧化物生成過(guò)多以及生物活化以及生物活化/轉(zhuǎn)化過(guò)程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致轉(zhuǎn)化過(guò)程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥。硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥。預(yù)防方法預(yù)防方法1）小劑量、間斷使用，每天至少有小劑量、間斷使用，每天至少有6-8h的藥物的藥物“真空期真空期”；2）有研究表明，巰基供體類(lèi)藥物、）有研究表