DMF文件編寫指南

1、.Table of Contents3.2.S.1 General Information3.2.S.1.1 Nomenclature INN :Compendial name:Chemical name:Company or laboratory code:Other non-proprietary name:CAS No.:3.2. S.1.2 Structure Structural formula (relative and absolute stereochemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass)

2、 (就API來講，需要提供哪些信息，僅僅提供API的有機化學(xué)結(jié)構(gòu)嗎？)3.2. S.1.3 General Properties Physicochemical and other relevant properties of the drug substance: solubility, melting point, chemical family and therapeutic category, etc. (Q6A and Q6B )這部分內(nèi)容包括：大致的描述（例如，外觀、顏色、物理狀態(tài)，等）；熔點和沸點；旋光度；溶解度（水和非水）；溶液的pH值；分配系數(shù)；電離常數(shù)；用于product

3、drug的原料藥的物理形態(tài)的鑒別（例如，多晶型、溶化物或水合物）；生物活性。3.2. S.2 Manufacture 3.2. S.2.1 Manufacturer(s) 每個公司的姓名、地址和各自的職責(zé)（包括合同制造商、合同檢測分析試驗室、每個生產(chǎn)現(xiàn)場、檢測分析現(xiàn)場），提供以下信息：具體地址、所在城市、省區(qū)和國家、營業(yè)執(zhí)照。這里所說的地址是指具體從事生產(chǎn)和檢測的現(xiàn)場和試驗室。應(yīng)提供具體的樓號。應(yīng)提供每一個現(xiàn)場的聯(lián)系人的姓名、電話、傳真號和電子郵件地址。 3.2. S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls 流

4、程圖需要包含的內(nèi)容：*要包含關(guān)鍵的工藝步驟（例如，具體的反應(yīng)、提取、分離、提純、加工以及原料藥的放行檢測等）；*每步工藝中適用的原料的名稱和代號；*起始物料、中間體和結(jié)構(gòu)上復(fù)合的試劑、后合成原料和原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括包括立體化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物鑒定）；*化學(xué)起始物料、中間體、后合成原料和原料藥的分子式、分子重量；*每步驟中適用的溶劑、試劑和輔助材料；*關(guān)鍵的工藝控制以及在哪一點開始執(zhí)行這些工藝控制；*操作參數(shù)（包括溫度、壓力、pH值）；*指明在節(jié)能型下一個反應(yīng)步驟之前，某些中間體是否仍在原來的位置還是被分離，以及那些中間體是最后的中間體；*每步反應(yīng)預(yù)期的產(chǎn)率。需要注意的是，實際和其他材料不應(yīng)該僅用

5、商品名命名。如果一個反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)品的混合（即出現(xiàn)兩種或兩種以上的異構(gòu)體），應(yīng)在流程圖中指出這個混合物的每個成分。但是，關(guān)于副產(chǎn)品和雜志的信息應(yīng)包含在S.3.2中對生產(chǎn)工藝和工藝控制的描述：（應(yīng)該比流程圖詳細）該描述應(yīng)該指明所有的工藝控制盒相關(guān)的數(shù)值范圍、極限和標(biāo)準(zhǔn)。此外，任何關(guān)鍵的工藝控制都應(yīng)該被重點描述。詳細的生產(chǎn)工藝和工藝控制應(yīng)包含以下信息： *每一生產(chǎn)步驟的詳細描述；*每步中使用的起始物料和中間體的化學(xué)或生物名稱和具體數(shù)量；*每步中使用的溶劑、試劑和輔助材料的化學(xué)或生物名稱以及數(shù)量；*使用的設(shè)備的種類（例如，離心機），包括設(shè)備的材料，如果該設(shè)備對生產(chǎn)或檢測比較關(guān)鍵；*對關(guān)鍵生產(chǎn)步驟的鑒別；

6、*所有工藝控制以及與他們相關(guān)的數(shù)值范圍、極限或標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵的工藝控制步驟要重點描述；*每個工藝檢測中采用的分析程序（例如，高效液相法）；*對檢測的中間體、后合成材料和未完成原料藥的鑒別（詳細的內(nèi)容在S.2.4中提供）；*對于涉及濾液（母液）回收的生產(chǎn)步驟的鑒定，這些步驟用于還原中間體、試劑或原料藥，包括用于生產(chǎn)或分離多余的晶體（即第二批出現(xiàn)的晶體），以及對每一步操作的控制；*對使用回收的溶劑或輔助材料的生產(chǎn)步驟的鑒定；*對涉及小部分收集（例如，色譜提純）以及對這些工藝的控制及對那些未使用部分的處理（例如，回收）等生產(chǎn)工藝的鑒定；*對混合不同批次的中間體、原料藥、原料藥與稀釋劑或兩種、兩種以上原料

7、藥的工藝進行驗證；*每一生產(chǎn)步驟的產(chǎn)率范圍（重量和比率）*對于非專用的生產(chǎn)現(xiàn)場，應(yīng)提供更多的信息證明不會出現(xiàn)交叉污染。工藝控制包括：*操作參數(shù)（溫度、壓力、pH值、時間、混合速度等）；*環(huán)境控制，與生產(chǎn)現(xiàn)場和設(shè)備情況有關(guān)（溫度、濕度潔凈室級別等）；*工藝檢測，用于控制和評估進行中的生產(chǎn)操作（分析試劑或產(chǎn)品的濃度、氫化過程中吸收的氫氣的測量）；*工藝材料的檢測（檢測其質(zhì)量和適用性的措施）所有的工藝控制，無論關(guān)鍵與否，都應(yīng)包含在對生產(chǎn)工藝的描述中。注意對關(guān)鍵步驟和參數(shù)的理解*提供一個表格說明關(guān)于原料藥的質(zhì)量控制的信息在本文件中的位置。P.S.如果我們的工藝存在再加工、返工等現(xiàn)象，還需要這方面的資料

8、，請告訴我。Flow diagram of the synthetic process: molecular formulae, weights, yield ranges, chemical structures of starting materials, intermediates, reagents and drug substance reflecting stereochemistry, and identify operating conditions and solvents. 起始物料：詳細描述，指出從哪一步開始，判斷將哪一個中間體或物質(zhì)作為起始物料很重要，對于起始物料開始使

9、用的前面的步驟應(yīng)用圖表表示出來，同時要對于起始物料應(yīng)像加描述，包括鑒別和雜質(zhì)等。Sequential procedural narrative of the manufacturing process: quantities of raw materials, solvents, catalysts and reagents reflecting the representative batch scale for commercial manufacture, identification of critical steps, process controls, equipment and

10、operating conditions (e.g., temperature, pressure, pH, time), etc.An appropriate description should be given of each stage of the manufacture, includingwhere applicable:- solvents, reagents and quantities used- catalysts used- conditions of reactions where these are critical- information on intermed

11、iates- details of the final purification including solvents and process aids involved- process controls carried out throughout the procedure or information on processcontrols and specifications. The controls of critical steps and intermediates have to bedescribed in S 2.4.Scale of manufacture, range

12、, and yieldThe description of the process should indicate the scale of manufacture and the range for which the considered process may be used. It is often helpful to indicate the yield or yield range produced at each stage.Alternate processes: if we have.Reprocessing steps: if we have. Identified an

13、d justified. (Q5A, Q5B, and Q6B).3.2. S.2.3 Control of Materials 包括起始物料、試劑、溶劑、輔助材料和稀釋劑等，提供流程圖說明這些材料被應(yīng)用于那個步驟，同時在S.2.2的描述中也要提到這些內(nèi)容。具體的檢測方法和標(biāo)準(zhǔn)以便控制微生物污染。1.起始物料：起始物料的引入標(biāo)志著Q7a的正式執(zhí)行（參看Q7a）。合成原料藥的起始物料具有確定的分子結(jié)構(gòu)的合成物，它們是原料藥的結(jié)構(gòu)的組成部分。應(yīng)確定起始物料以便FDA評估原料藥的安全性和質(zhì)量。以下信息用于說明起始物料：*提出的起始物料的列表；*流程圖；*每個起始物料的標(biāo)準(zhǔn)；*對于提出的起始物料的判定

14、。More detailed information and recommendations on the information to support proposed starting materials for synthetic drug substances and starting materials of plant or animal origin are included in Attachment 1 and 2, respectively.2.試劑、溶劑、輔助材料：a. 試劑、溶劑、輔助材料列表b. 標(biāo)準(zhǔn)：提供每個材料對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和所有的檢測項，同時對于每個檢測項提供對應(yīng)的

15、檢測程序。至少要提供檢測項的種類（例如，高效液相）。每個材料的監(jiān)測方法和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該符合預(yù)期的用途，同時應(yīng)與用于建立該標(biāo)準(zhǔn)的原料藥的批次的質(zhì)量一致。包括對水的相應(yīng)的檢測和標(biāo)準(zhǔn)3.稀釋劑：有時候某些原料藥用于生產(chǎn)分散在稀釋劑中drug product，因此需要提供對這些稀釋劑控制情況的信息。其信息的詳細程度應(yīng)與drug product賦形劑的一致。Usage and the quality (description, Identification, Tests (verify the speciality), Assay, Impurity) and control of the materialD

16、emonstrate that these materials meet the requirements of their intended use.（Q6A and Q6B ）對于活性物質(zhì)的起始物料：對于s2.2中提到的起始物料，要給出完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、完整的雜質(zhì)報告，并提供與雜質(zhì)和安全性極限方面有關(guān)的判斷。提供起始物料中哪些貫穿工藝始終的或者傳播的或者直到活性物質(zhì)可以被工藝路徑控制的雜質(zhì)以及適合的標(biāo)準(zhǔn)，并提供支持雜質(zhì)分析方法的驗證數(shù)據(jù)（例如，專屬性、線形等）。在最后步驟中使用的溶劑和工藝助劑：化學(xué)反應(yīng)和提純步驟中使用的溶劑的適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，過濾助劑（如活性炭等）。驗收標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)給出接收或拒絕上述

17、物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)。對于起始物料控制方面的設(shè)計應(yīng)考慮到方案應(yīng)能夠檢測出同分異構(gòu)或其他雜質(zhì)的存在，因為這些雜質(zhì)存在潛在反應(yīng)及貫穿合成反應(yīng)始終的可能。3.2. S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 在本章中，所有的關(guān)鍵操作參數(shù)、環(huán)境控制、工藝檢測和所有對中間體、后合成材料和未完成原料藥進行的檢測都應(yīng)該列出，并寫明確定的相關(guān)的數(shù)值范圍、極限或標(biāo)準(zhǔn)。對所有關(guān)鍵的工藝控制、相關(guān)的數(shù)值范圍、極限或標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進行判定，并對檢驗進行簡單的描述。任何支持判定的實驗數(shù)據(jù)應(yīng)在本章中體現(xiàn)出來。對于關(guān)鍵的操作參數(shù)和環(huán)境條件，其數(shù)值范圍、極限或標(biāo)準(zhǔn)可以在生產(chǎn)工藝開發(fā)的過

18、程中由經(jīng)驗獲得。應(yīng)提供關(guān)于相關(guān)批次（即s4.4中提供批分析結(jié)果的批次）的關(guān)鍵工藝控制值。本章中另外的信息應(yīng)按照如下的情況提供。*生物檢測應(yīng)提供關(guān)于生物檢測的分析程序和相關(guān)的驗證信息。此處的生物監(jiān)測包括：生物的（例如，動物、細胞）、生化的（例如，酶反應(yīng)率）和免疫學(xué)檢測。在這種情況下，這些程序不包括法定藥典中提出的檢測熱源、細菌性內(nèi)毒素、無菌和微生物等級的程序。*用于原料藥檢測現(xiàn)場的檢測方法某些情況下，在生產(chǎn)工藝中檢測獲得的結(jié)果（例如，工藝檢測、對中間體、后合成材料或未完成原料藥進行的檢測）可以被用于原料藥檢測的現(xiàn)場，以便滿足原料藥標(biāo)準(zhǔn)中列出的檢測方法。例如，用于檢測分理處的中間體的殘留溶劑的等級

19、的檢測就可以用來支持s4.1中原料藥標(biāo)準(zhǔn)中列出的檢測方法。但是，采用這種方式必須有足夠的數(shù)據(jù)證明檢測結(jié)果或原料藥表現(xiàn)出的性狀不會出現(xiàn)相反的變化。這些數(shù)據(jù)連同分析程序和相關(guān)的驗證信息應(yīng)該體現(xiàn)在本章中。當(dāng)相同的分析程序用在工藝檢測和原料藥檢測中，此工藝監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該與原料藥的標(biāo)準(zhǔn)等同或更嚴(yán)于原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。 用于原料藥檢測現(xiàn)場的檢測方法應(yīng)包含在原料藥的標(biāo)準(zhǔn)中（s4.1），同時這些檢測的結(jié)果應(yīng)出現(xiàn)在批分析中（例如，COA）。*中間體在有保證的情況下，應(yīng)建立分理出的中間體的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)要保證其質(zhì)量適合于下游加工。中間體的標(biāo)準(zhǔn)通常應(yīng)包括對含量和雜質(zhì)的檢測。該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在本章中體現(xiàn)。*后合成材料對于合成或半合成

20、原料藥來說，后合成材料指工藝中出現(xiàn)在最終中間體之后原料藥（未完成原料藥或用于生產(chǎn)drug product的原料藥的形態(tài)）之前的材料。后合成材料可以不同于原料藥，例如，在立體化學(xué)鑒定中的固體形態(tài)或抗衡離子的缺失或出現(xiàn)不同于原料藥中抗衡離子。但是，有些公司有時將這些材料視為中間體，但實際上這些材料不符合指南中對中間體或最終中間體的定義。如果有關(guān)于后合成材料的標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)出現(xiàn)在s2.4中。*未完成原料藥原料藥的多種形態(tài)應(yīng)在申請文件生產(chǎn)工藝中描述。例如，申請人有可能從某個MF持有人處購買原料藥，然后對原料藥進行微粉化或進一步提純。如果建立了未完成原料藥的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在本章中體現(xiàn)。對于用于生產(chǎn)dr

21、ug product的原料藥形態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供在s4.1中。Critical Steps: the critical steps identified in 3.2. S.2.2, showing their tests and acceptance criteria with justification including experimental data.Intermediates: the quality and control of intermediates.( Q6A and Q6B ) 關(guān)鍵步驟：S2.2中指出的關(guān)鍵步驟的分析方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)以及包含試驗數(shù)據(jù)的判定方法需要提供。關(guān)鍵

22、步驟必須根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)控制工藝條件、檢測分析方法以及其他一些相關(guān)的參數(shù)。關(guān)鍵步驟可以指：多種成分的混合；相變、相分離步驟、溫度和pH值改變的步驟、化學(xué)轉(zhuǎn)化過程中引入重要分子結(jié)構(gòu)的中間步驟；向活性物質(zhì)引入或去除重要雜質(zhì)的中間步驟；最后的提純步驟，這個提純步驟會對活性物質(zhì)的固態(tài)性質(zhì)和均勻性造成影響，這個步驟尤其應(yīng)視為關(guān)鍵步驟，特別是當(dāng)活性物質(zhì)被用于固態(tài)劑型中。中間體：關(guān)鍵的中間體指那些會影響活性物質(zhì)最終質(zhì)量的中間體。應(yīng)提供工藝過程中分離的中間體的質(zhì)量和控制情況。尤其是關(guān)鍵中間體，對控制這些物質(zhì)的分析方法要加以驗證。一些在工藝過程中形成或去除的雜質(zhì)，應(yīng)提供工藝控制，同時判定范圍并記錄。3.2. S.

23、2.5 Process Validation and/or Evaluation本章中對于無菌原料藥的申請，應(yīng)提供有關(guān)無菌工藝充分性和有效性的驗證信息（例如，原料藥、包裝成份）。此外，如果一個生產(chǎn)工藝是用來降低微生物污染指標(biāo)的。例如對于生物來源的某些原料藥，應(yīng)提供信息表明這個生產(chǎn)工藝的適合性。當(dāng)然，對于大部分原料藥來說，沒必要提交其他生產(chǎn)工藝的驗證信息。但是，所有的生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過驗證，在大多數(shù)情況下，驗證信息僅需要在現(xiàn)場檢查時提供。但是，對于自然衍生蛋白質(zhì)原料藥來說，有關(guān)去除雜質(zhì)的提純工藝的評估信息應(yīng)提供。應(yīng)提供關(guān)于對控制外來因素工藝驗證的信息。這部分信息應(yīng)出現(xiàn)在A.2.中。 工藝驗證這部分

24、需要仔細研究。具體包括的內(nèi)容。s2.4中對活性物質(zhì)質(zhì)量控制很關(guān)鍵的步驟應(yīng)進行驗證。提供工藝驗證、對無菌和滅菌工藝進行評估的試驗內(nèi)容。3.2. S.2.6 Manufacturing Process Development S2.6對原料藥各種開發(fā)階段的生產(chǎn)工藝進行描述。在描述中，應(yīng)該把基本的重點放在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)現(xiàn)場變化之間的相互關(guān)系上以及原料藥相關(guān)的化學(xué)和物理性質(zhì)上的變化上。中間體的生產(chǎn)變化和雜質(zhì)資料的變化也應(yīng)進行描述。不必提供早期生產(chǎn)工藝（即那些用于在申請中提交化學(xué)、臨床或毒性數(shù)據(jù)的工藝，這些工藝是在生產(chǎn)原料藥批次之前）。如果該drug product的活體外實驗（例如，溶出度）或體內(nèi)試驗

25、（例如，生物等效性）由于原料藥生產(chǎn)工藝的改變而有所保證，則應(yīng)提交這些實驗的結(jié)果，并可進行參考，提供實驗編號。用于生產(chǎn)基本穩(wěn)定性批次的工藝（例如，合成路徑）應(yīng)與s2.2中將要用于生產(chǎn)批次的工藝相同。用于生產(chǎn)基本穩(wěn)定性批次的工藝和s2.2中描述的工藝之間出現(xiàn)任何重要的不同，都應(yīng)在本章中進行描述，并對這些不同進行解釋。Significant changes made to the manufacturing process and/or manufacturing site of the drug substance used in producing non-clinical, clinical,

26、 scale-up, pilot, and, if available, production scale batches.應(yīng)參考s4.4中活性物質(zhì)相關(guān)數(shù)據(jù)（Q3A）.3.2. S.3 Characterization3.2. S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics本章中應(yīng)提供關(guān)于結(jié)構(gòu)確證的數(shù)據(jù)和分析以及原料藥的其他性質(zhì)。有關(guān)這些性質(zhì)的總結(jié)信息應(yīng)提供在s1.2和s1.3中?？梢杂绊慸rug product功能和生產(chǎn)的原料藥的關(guān)鍵物化性質(zhì)的信息應(yīng)提供在NDA和AMNDA的p2.1.1或其他合適的章節(jié)中。 *結(jié)構(gòu)確證應(yīng)采用物

27、理和化學(xué)技術(shù)確定原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)，例如，元素分析、質(zhì)譜法、核磁共振法、光譜法、紫外光譜法、紅外光譜法、X(射)線衍射晶體分析法以及其他檢測方法（例如，官能團分析、衍生化、復(fù)合物形成）。應(yīng)描述抗衡離子化學(xué)計量學(xué)、regiochemistry、幾何和立體異構(gòu)體、相對立體化學(xué)。如果原料藥包含超過一種的分子種類，則每個分子種類的結(jié)構(gòu)信息應(yīng)提供。對于合成和半合成原料藥的結(jié)構(gòu)確證，包括立體化學(xué)，應(yīng)提供合成前體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。*物化性質(zhì)鑒定提供關(guān)于原料藥物理化學(xué)性質(zhì)的信息和數(shù)據(jù)，這里應(yīng)包含s1.3中提到的關(guān)于一般性質(zhì)的信息和數(shù)據(jù)（例如，旋光度、溶解度、電離常數(shù)），同時還應(yīng)該包含一般性質(zhì)中沒有提到的更復(fù)雜的物化性

28、質(zhì)（例如，自然衍生蛋白）。這些信息可以通過各種分析方法獲得，例如，X-(射)線衍射（單晶或粉末）、熱力學(xué)分析（差示掃描熱量法、熱力重量分析、發(fā)熱期顯微鏡檢查法）、粒度分析或其他分光鏡技術(shù)（例如，紅外等）。此外，對于蛋白質(zhì)，還可以借助電離子透入法（例如，十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠，毛細管），等電聚焦、光學(xué)分析（例如，循環(huán)二色性），柱色譜（例如，反相高壓液相層析、離子交換）和蛋白質(zhì)斑跡法。物化性質(zhì)鑒別的種類和范圍取決于1.原料藥的種類（例如，合成分子、蛋白質(zhì)）；2.原料藥將被用在哪種劑型中；3.原料藥出現(xiàn)一種或多種固態(tài)形勢的能力和趨勢；4.不同形態(tài)的物理性質(zhì)之間的不同對drug product

29、穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度的影響?；谝陨峡紤]，應(yīng)對原料藥是否會存在不同固體形態(tài)進行調(diào)查，這里指的固體形態(tài)指非結(jié)晶或結(jié)晶、水合物和溶化物。這些信息可以包括對（1）導(dǎo)致一種或另一種固體形態(tài)形成的條件的研究（2）在什么情況下一種固體形態(tài)會被改變或與另外一個形態(tài)保持均衡。申請人不需要對嚴(yán)重偏離生產(chǎn)條件出現(xiàn)的不同形態(tài)的原料藥調(diào)查。但是篩選檢查一系列帶有不同極性和氫鍵合性質(zhì)的溶劑對于其他多晶體的早期檢測非常有用。在開發(fā)的適當(dāng)?shù)碾A段，固體形態(tài)的互變性應(yīng)在穩(wěn)定性試驗中進行調(diào)查。本章中應(yīng)提供關(guān)于這些調(diào)查的總結(jié)。在某些情況下，關(guān)于粒度分布和結(jié)晶習(xí)性的信息也會很重要。在某些情況下，對原料藥的鑒別不足以表明其是否會

30、對drug product的溶出度或生物利用度有影響，這時就需要對drug product本身進行實驗。這樣的試驗應(yīng)提供在NDA 或ANDA的P.2.1.1或其他合適章節(jié)。*生物學(xué)和其他相關(guān)性質(zhì)應(yīng)提供關(guān)于其他相關(guān)性質(zhì)的確證。例如，生物活性、純度（例如，有關(guān)物質(zhì)）、免疫學(xué)性質(zhì)等。Confirmation of structure: IR, UV, H-NMR, C-NMR, elemental analysis, X-RAY Diffraction, Mass Spectrophotometry or justification as to why any of the above method

31、s are not appropriate.Information such as the potential for isomerism, the identification of stereochemistry, or the potential for forming polymorphs. 本章節(jié)應(yīng)包括證明新的活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì)的研究開發(fā)試驗。本章節(jié)描述的結(jié)果應(yīng)反映在活性物質(zhì)對比試驗中，以便檢查批與批之間的一致性。應(yīng)對活性物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)進行科學(xué)的討論，包括對其結(jié)構(gòu)、配位、構(gòu)象和潛在異構(gòu)現(xiàn)象的清晰證明。并對分子的立體化學(xué)性質(zhì)進行表述，例如，幾何異構(gòu)(cis/trans, E/Z)、

32、手性中心及中心上配位的數(shù)量。注意：進行結(jié)構(gòu)證明使用的材料應(yīng)是上市所用的真實材料，尤其是對于具有高度復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的材料。如果本章節(jié)中的數(shù)據(jù)來自或源于不同于本申請中的合成工藝（例如，不同的路線），則需要對不同來源的材料進行結(jié)構(gòu)鑒定并提供證據(jù)證明。這尤其包括一種不同來源的物質(zhì)進行了毒性試驗的情況。如果合成路線和中間體的結(jié)構(gòu)將會被作為活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)證明，則應(yīng)該提供相應(yīng)的參考信息。通常這些信息包括：元素分析，并提供理論值；紅外光譜分析，并進行解釋；核磁共振譜，并進行解釋；討論紫外特性，包括pH值的相關(guān)改變；質(zhì)譜，并對結(jié)果進行解釋和討論；討論合成路線，作為結(jié)構(gòu)證明；合成的關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)證明（可應(yīng)用紅外光

33、譜、核磁共振譜等）；特性的化學(xué)反應(yīng)，這些化學(xué)反應(yīng)是對分子結(jié)構(gòu)的判斷；X(射)線衍射晶體分析法，并解釋討論結(jié)果（參考4.2.3）旋光度；應(yīng)對有關(guān)物質(zhì)活性的可能的或可能存在的同分異構(gòu)體之間的關(guān)聯(lián)性進行討論。物化特征：應(yīng)討論一下這些項下的物化特征，無論在藥典中是否存在：多晶現(xiàn)象（多晶現(xiàn)象指以不同晶體形式存在的化學(xué)物質(zhì)的一種性質(zhì)）一些活性物質(zhì)以不同的固態(tài)形式存在（多晶型物或溶化型物）會表現(xiàn)出不同的物化性質(zhì)。這些形態(tài)可能會影響藥物的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度。以下是一些用于鑒定多種形態(tài)存在的程序的例子：熔點（包括發(fā)熱期顯微鏡檢查法）；固態(tài)紅外光譜；X-射線粉末衍射；掃描電子顯微鏡術(shù)；固態(tài)核磁共振普法。應(yīng)

34、對多晶形態(tài)的存在及檢測和控制方法進行討論；如果不存在多晶形態(tài)，應(yīng)進行證明。溶解度在水中和其他溶劑中的溶解應(yīng)包括pH值和溫度的依賴性，以數(shù)值的形式表示，應(yīng)參考其制劑，并說明檢測程序。要提供在各個相關(guān)溫度下的溶解度。物理特征這里應(yīng)該提供活性物質(zhì)的物理性質(zhì)，并應(yīng)提供關(guān)于粒徑（完整的關(guān)于粒徑的資料）、溶化物、熔點和沸點的資料。pKa和pH值應(yīng)表述活性物質(zhì)的pKa值和確定濃度的溶液的pH值。如果是一種鹽，應(yīng)提供其相應(yīng)的堿和酸的對應(yīng)的數(shù)值。其他特征：其他有關(guān)物化性質(zhì)的信息也應(yīng)根據(jù)具體的活性物質(zhì)一一提供（例如，油/水分配系數(shù)、辛醇/水分配系數(shù)等）重要的物理性質(zhì)(Q6A )3.2. S.3.2 Impurit

35、ies提供原料藥雜質(zhì)的信息?？偨Y(jié)在生產(chǎn)、提純和貯藏過程中存在的和和有可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。各種雜質(zhì)（有機、無機和殘留溶劑）均需要討論。對于生物起源或半合成原料藥，對雜質(zhì)的描述應(yīng)包括相關(guān)的自然起源的材料（例如，農(nóng)藥殘留量、重金屬、有關(guān)物質(zhì)，這些有關(guān)物質(zhì)的濃度由于收獲條件的不同而變化（物種、地點、季節(jié)、器官）。在討論過程中應(yīng)將有機雜質(zhì)鑒別為：1. 原料藥中觀察到的雜質(zhì)（可鑒定的和不可鑒定的）；2. 被認(rèn)為是潛在雜質(zhì)的物質(zhì)，但這些物質(zhì)為在原料藥生產(chǎn)批次中觀察到；3. 曾經(jīng)在原料藥中出現(xiàn)的雜質(zhì)但經(jīng)過工藝改善后被去除了；4. 在穩(wěn)定性、強力實驗或后續(xù)加工（例如，微粉化）中觀察到的降解產(chǎn)物。對每個雜質(zhì)提供的信息

36、的種類根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)、分析的程序、是否確實大量的存在于原料藥中、是否已經(jīng)被識別以及識別的方法來決定。原料藥生產(chǎn)的方法對無機雜質(zhì)和殘留溶劑的評估有所指導(dǎo)。在評估有機雜質(zhì)的來源的過程中，應(yīng)考慮合成路線、起始物料中的雜質(zhì)或生物來源材料中的雜質(zhì)、可能的副反應(yīng)和潛在的降解路徑。應(yīng)當(dāng)試著鑒別所有在原料藥中出現(xiàn)的較大量的雜質(zhì)。應(yīng)描述對這些雜質(zhì)的鑒別。具體的關(guān)于雜質(zhì)的指南參見ICH Q3A。以下關(guān)于雜質(zhì)的信息尤其要提供：*鑒別雜質(zhì)或潛在雜質(zhì)（化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)）；*用于鑒別或搜索雜質(zhì)或潛在雜質(zhì)的分析程序；*指出是否確實檢測到一種潛在的雜質(zhì)大量地存在于原料藥中（對于格批次中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)的詳細計算應(yīng)該體現(xiàn)在s4.4中）

37、；*關(guān)于雜質(zhì)或潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)或關(guān)于其物化性質(zhì)的的數(shù)據(jù)；*如果雜質(zhì)或潛在雜質(zhì)時被單獨制備時出現(xiàn)的，總結(jié)合成路線或制備方法。*如果一種雜質(zhì)在試圖鑒定后仍無法鑒定，總結(jié)對此雜質(zhì)的鑒定過程；*用表格表示期望雜質(zhì)的合格水平，并交替參考相關(guān)試驗（包括試驗編號、批次編號）。類似的表格還需要在模塊4的3.4節(jié)提供。對于自然衍生的蛋白質(zhì)原料藥，其他與產(chǎn)品有關(guān)或工藝有關(guān)的雜質(zhì)的信息的編寫應(yīng)參考ICH Q6B Specifications。對動物來源的（包括動物來源半合成的）原料藥來說，外來因素的去除或失去活性的信息應(yīng)提供在申請文件A.2附錄中。Information on impurities:Note:

38、 Process impurities: Impurities greater than 0.1% should be identified; total unknown impurities should not exceed 0.5% and total impurities should not be greater than 1%.Inorganic Impurities: what types are present and how they are analyzed.Residue Solvents: Limits must meet ICH guidelines. Also, c

39、arcinogenic solvents listed in Section of USP must be at or below the stated limits.(Q3A, Q3C, Q5C, Q6A, and Q6B )應(yīng)列出所有工藝合成中產(chǎn)生的被視為潛在雜質(zhì)的有關(guān)物質(zhì)，并進行簡要描述。應(yīng)指出是否對這些雜質(zhì)的實際贗品進行合成并檢測，以及所采用的分析方法中哪些是采用了破壞性試驗（例如，熱、光、濕度、氧化試劑和其他相關(guān)的因素）。提供用于檢測上述每個可能雜質(zhì)及其他相關(guān)雜質(zhì)的分析方法的檢測限和定量限，有關(guān)的圖譜的復(fù)印件。原料藥的批樣品中檢測出的實際雜質(zhì)的性質(zhì)和級別的綜述?；诎踩?、毒性數(shù)據(jù)和

40、用于雜質(zhì)控制方法基礎(chǔ)上，對各極限選擇情況的判定。3.2. S.4 Control of Drug Substance 3.2. S.4.1 Specification 提供原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。原料藥生產(chǎn)商的原料藥標(biāo)準(zhǔn)、drug product生產(chǎn)商或申請人的原料藥標(biāo)準(zhǔn)。這個標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是用于生產(chǎn)drugproduct的原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。如果這個原料藥在用于生產(chǎn)drug product之前被進行加工（例如，微粉化），則關(guān)于未完成原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)出現(xiàn)在s2.4中。如果是來年各種或兩種以上原料藥的物理混合物被用于生產(chǎn)drug product, 則應(yīng)在s4.1種提供每個原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。這個混合物的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供在P.3.4

41、。這些標(biāo)準(zhǔn)是用來證明原料藥的質(zhì)量的，而不是對原料藥進行全面的鑒定。其重點是為了保證drug product的安全性和有效性。以下是周期性質(zhì)量指示試驗。原料藥的標(biāo)準(zhǔn)中除了檢測項和驗收標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)包含關(guān)于檢測程序的參考。如果一個分析程序僅被應(yīng)用于獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則這個分析程序應(yīng)在s7.3中描述。標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)包含經(jīng)判定的中間驗收標(biāo)準(zhǔn)和帶有日落條款的檢測?？梢詤⒖家韵碌谋砀瘢?代替檢測原料藥的在工藝中能夠進行的檢測（例如，工藝檢測、中間體檢測、后合成材料檢測、未完成原料藥檢測），這樣的檢測應(yīng)包含在批分析報告中（例如，COA）。*用于一個檢測的所用分析程序；指明哪些是法定的哪些是可以替換的分析程序（當(dāng)一個

42、檢測可以用多種分析程序時）；*給出法定分析程序的驗收標(biāo)準(zhǔn)和任意可替換分析程序的驗收標(biāo)準(zhǔn)；*提供放行標(biāo)準(zhǔn)和貯藏期限標(biāo)準(zhǔn)，如果有。以下表格用作參考：表格1.合成原料藥標(biāo)準(zhǔn)X檢測項驗收標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)制的分析程序替換分析程序外觀白色結(jié)晶粉末目測鑒別 統(tǒng)制分析程序： (1) 供試品溶液主峰的保留時間與標(biāo)準(zhǔn)溶液的保留時間一致。(2) 供試品溶液的光譜與標(biāo)準(zhǔn)溶液的光譜一致。(3) 呈硫酸根鑒別反應(yīng)。替換分析程序：符合已建立的光譜信息庫。(所有分析程序均被采用)(1) HPLC, AP1 # EFG(2) 紅外吸收, USP (3) 硫酸根, USP 接近紅外分析, AP # ABC熔化范圍100 to 102CAP

43、 #BCD USP , Class Ib 炙灼殘渣NMT3 0.1%USP , 點燃溫度225C重金屬0.001%USP , 方法二干燥失重NMT 1.0%USP , 在at 45C 干燥至恒重 含量測定NLT4 98.0% and NMT 102.0% of CxHxNxOx., 按干燥品計算 HPLC, AP # EFG有機雜質(zhì) HPLC; AP # EFG確定的雜質(zhì) 雜質(zhì) ANMT 0.3% 雜質(zhì)BNMT 0.4% 雜質(zhì)at RRT5 XX NMT 0.3%未確定的雜質(zhì) 任意未確定雜質(zhì)NMT 0.1%有機雜質(zhì)總量NMT 1.0%殘留溶劑 A在原料藥X中NMT 200 ppm或 GC, A

44、P # XYZ在中間體C中NMT 200 ppm 粒度分布(D)X牌粒度分析儀 AP # LMN D (10%)NMT 5微米 D (50%)NMT 10微米 D (90%) NMT 30微米1 AP = 分析程序2 在最終干燥操作中聯(lián)機操作的檢測3 NMT = 不大于4 NLT =不少于5 RRT =相對保留時間表格2. 高度提純自然衍生蛋白質(zhì)原料藥Y的標(biāo)準(zhǔn)檢測項驗收標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)制分析程序 (AP)2外觀白色低壓凍干粉末目測鑒別鑒別試驗#1供試品溶液主峰的保留時間與標(biāo)準(zhǔn)溶液的保留時間一致。RP-HPLC3, AP # A123鑒別試驗#2略SE-HPLC4, AP # B345鑒別試驗#3 略 略

45、含量測定單體 NLT 95% SE-HPLC, AP # B345特殊的生物活性略略純度試驗二聚物和聚集物NMT6 2%SE-HPLC, AP # B345被氧化形態(tài)略RP-HPLC, AP # E234電泳純度略略細菌性內(nèi)毒素略USP , Gel-Clot Techniques微生物限度略USP , Plate Method水分NMT 5% (w/w)USP , Method IapH略USP周期性質(zhì)量指示試驗（略）Specifications and test methods for drug substance.(Q6A and Q6B)3.2. S.4.2 Analytical Pro

46、cedures 提供檢測一個原料藥的分析程序的信息。具體的格式和內(nèi)容參見CDER/CBER guidance on Analytical Procedures and Methods Validation: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation.所有的分析程序在s4.1種都應(yīng)該提供。以下這些指南是關(guān)于提交從已公開的來源中獲得的分析程序的信息的提交。從法定的藥典或其他FDA認(rèn)可的參考標(biāo)準(zhǔn)中獲得的分析程序如果采用的分析程序是從現(xiàn)行法定的藥典或其他FDA認(rèn)可的參考標(biāo)準(zhǔn)中獲得的，而且參考的分析程序沒有修改，則不需要提供這個分析程序，只

47、需要提供其出處即可，例如，USP，不需注明版本，法定的藥典或其他FDA認(rèn)可的參考標(biāo)準(zhǔn)中對一個檢測提供超過一種的分析程序時，需要在s4.2和s4.1中明確具體的方法。例如，USP中的水分測定，就需要確定具體方法（例如，方法Ia）。如果一種分析程序是基于以上來源中的一種，但是被修改過，則需要提供這種分析程序。分析程序來源于其他公布的資源分析程序來源于其他公布的資源（例如，其他國家的藥典、科學(xué)雜志），這種情況下應(yīng)提供該分析程序。思雨Complete description of all tests on drug substance. ( Q2A and Q6B )對這些分析方法的描述應(yīng)能夠使某個官

48、方藥品控制試驗室進行重復(fù)。分析方法開發(fā)（需要在研究研究底下的話）任何一個關(guān)于活性物質(zhì)分析工藝開發(fā)的關(guān)鍵方面都應(yīng)該被提及。討論應(yīng)該高度集中在Analytical developmentAny critical aspects of significance concerning analytical development in regard to theactive substance monograph should be mentioned. The discussion here should highlightany unusual aspects concerning the tes

49、ts dealing with the monograph of the activesubstance. Tests for purity and impurity levels can be discussed under the section onimpurities. If biological control procedures are necessary, then particular emphasis shouldbe laid on the discussion of the test precision and accuracy.3.2. S.4.3 Validatio

50、n of Analytical Procedures提供分析驗證方面的信息，包括用于原料藥檢測分析過程中的試驗數(shù)據(jù)，根據(jù)現(xiàn)行指南要求的活性物質(zhì)的分析方法的驗證。3.2. S.4.4 Batch Analyses （批分析到底需要幾批樣品）COA (including specifications and results) of an actual batch of the drugsubstance that meets the specifications stated in the DMF(Q3A, Q3C, Q6A, and Q6B ).批分析的結(jié)果應(yīng)包括：生產(chǎn)日期；批次大小和批號；產(chǎn)地

51、；分析鑒定結(jié)果；該批的使用目的。檢測結(jié)果應(yīng)以數(shù)值的形式表示，而不應(yīng)該簡單的寫成“符合”。批分析應(yīng)包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全部檢測。當(dāng)然如果對以前批次的檢驗方法與提交的批次的檢驗方法有少許不同，則應(yīng)作出簡略的解釋，結(jié)果中出現(xiàn)的任何不一致或異?，F(xiàn)象均應(yīng)作出解釋。3.2. S.4.5 Justification of SpecificationIf the compendial specifications are available, then they must be therequirements. If the specifications are not available, then you mu

52、stjustify the specifications chosen. In addition, FDA requires that theimpurities be specified as follows:Each individual unknown impurity: 0.1%Total unknown impurities: 0.5%Total impurities: 1%Identified impurities greater than 0.1% must be included and reasonable.3.2. S.5 Reference Standards or Ma

53、terialsPreparation, testing and storage of the working standard is described inthis section. If the reference standard is not available or if it is obtainedfrom a source other than a compendium, then the source must beexplained. For example, the reference standard could be the APIextracted from the innovators finished dosage form(Q6A and Q6B ).Information on the reference standards or reference materials used for testing of the drugsubstance should be provided. The criteria for establishing the reference substances(primary and secondary) for ro