2-6化學(xué)物的致突變致癌變及致畸作用

1、環(huán)境化學(xué)誘變劑的分類毒作用效應(yīng)譜死亡死亡中毒，患病中毒，患病亞臨床變化亞臨床變化體內(nèi)過量負(fù)荷體內(nèi)過量負(fù)荷致突變作用致突變作用致癌作用致癌作用致畸作用致畸作用一、化學(xué)物的致突變作用一、化學(xué)物的致突變作用u物種的遺傳穩(wěn)定性：dna的特殊結(jié)構(gòu)，精確復(fù)制、高保真修復(fù)。u變異(variation)：在物種的各個(gè)體和各代之間的種種差異。u突變(mutation):可遺傳的變異。(源于基因和染色體的變異)。研究發(fā)展umendel(18221884):19世紀(jì)下半葉發(fā)現(xiàn)遺傳物質(zhì)；ude vries correns和tschermark 1900年獨(dú)立發(fā)現(xiàn)。umendel發(fā)現(xiàn)的遺傳物質(zhì)被de vries 稱為基

2、因；ude vries：1901年首先提出了基因突變（mutation)理論，奠定了基因毒理學(xué)的基礎(chǔ)。umuller:1927年首次成功應(yīng)用x-線使果蠅發(fā)生突變；uauerback和robson:1943年首次闡明化學(xué)物可誘發(fā)果蠅突變。ucattanck:1966首次報(bào)道化學(xué)物可引起乳動(dòng)物（小鼠）突變（一）誘發(fā)突變的類型（一）誘發(fā)突變的類型基因突變、染色體畸變、染色體分離異常（base-pair substitution)：堿基：腺嘌呤（a, adenine) 鳥嘌呤（g, guanine) 胞嘧啶（c, cytosine) 胸腺嘧啶（t, thymine)a-t; g-c, 三個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成一

3、個(gè)密碼子。引起堿基置換的方式：u類堿基的引入：u正常堿基對(duì)的化學(xué)改變；u化學(xué)物與堿基結(jié)合u堿基對(duì)的自發(fā)突變atcggcgtgacgatcatatat（2）移碼： dna中增加或減少一對(duì)或幾對(duì)不等于3的倍數(shù)的堿基對(duì)導(dǎo)致的突變。 化學(xué)物：氮蒽（殺菌劑）、二氨基丫啶（3）dna大段損傷 dna鏈大段缺少或插入。 dna鏈斷裂后修復(fù)錯(cuò)誤； 減數(shù)分裂過程中錯(cuò)誤連接。2、染色體畸變(chromosome mutation )： 染色體結(jié)構(gòu)異常：染色體或染色單體斷裂或錯(cuò)誤修復(fù)。3、染色體分離異常 不同物種動(dòng)物的染色體數(shù)目估計(jì)的人類內(nèi)源性估計(jì)的人類內(nèi)源性dnadna損傷和修復(fù)過程損傷和修復(fù)過程 損傷類型 損傷

4、發(fā)生率 最大修復(fù)速度 脫嘌呤 1 000 a 脫嘧啶 55 a 胞嘧啶脫氨 15 a 單鏈斷裂 5000 2105 n7甲基化鳥嘌呤 3500 a o6甲基化鳥嘌呤 130 104 氧化性產(chǎn)物 120 105注：損傷發(fā)生率以每小時(shí)每細(xì)胞發(fā)生次數(shù)計(jì)，最大修復(fù)速度以每小時(shí)每細(xì)注：損傷發(fā)生率以每小時(shí)每細(xì)胞發(fā)生次數(shù)計(jì)，最大修復(fù)速度以每小時(shí)每細(xì) 胞修復(fù)的堿基對(duì)數(shù)計(jì)，胞修復(fù)的堿基對(duì)數(shù)計(jì)，a指雖已測(cè)出實(shí)際的指雖已測(cè)出實(shí)際的值，但估計(jì)最大修復(fù)速度值，但估計(jì)最大修復(fù)速度 為發(fā)生率的為發(fā)生率的2倍以上倍以上 1、復(fù)制前修復(fù)u 光復(fù)活： 最常見的紫外線對(duì)dna的損傷：相鄰2個(gè)胸腺嘧啶形成二聚體。 修復(fù)：在長(zhǎng)波紫外線

5、或短波可見光誘導(dǎo)下，光裂合酶可催化嘧啶二聚體進(jìn)行單體化。在人類未得到充分證明。u “適應(yīng)性”反應(yīng) 低劑量烷化劑可誘導(dǎo)一種專一蛋白質(zhì)（酶）的合成，這種酶稱為烷基轉(zhuǎn)移酶或烷基受體蛋白。 可將結(jié)合到堿基上（鳥嘌呤）的烷基轉(zhuǎn)移到酶本身的半光氨酸-sh基上，恢復(fù)嘌呤本身的結(jié)構(gòu)。 多種細(xì)胞中存在。 u切除修復(fù) 多步驟修復(fù)過程。在多種酶的作用下，將受損傷的堿基或異常核苷酸切除。 包括損傷部位識(shí)別外切酶、內(nèi)切酶、連接酶等。 能修復(fù)uv、加合等多種形式的dna損傷。2、復(fù)制過程中的修復(fù) 損傷保留至復(fù)制時(shí)修復(fù)，容易發(fā)生錯(cuò)誤。有些損傷保留至復(fù)制時(shí)才得以修復(fù)。 3-5外切核酸酶，具有校正讀碼功能，修復(fù)復(fù)制過程中的錯(cuò)誤

6、。3、復(fù)制后修復(fù)（sos修復(fù)) 僅限于原核生物。哺乳動(dòng)物誘發(fā)突變 體細(xì)胞突變 生殖細(xì)胞突變 腫瘤 畸胎 顯性致死 隱性致死 可遺傳的改變 （如果胚胎 （不可遺傳 基因突變 接觸毒物） 的改變） 平衡易位 小的缺失給有效劑量的誘變劑化學(xué)因素物理因素生物因素環(huán)境因素原癌基因原癌基因 癌基因癌基因 原癌基因點(diǎn)突變 原癌基因擴(kuò)增 染色體易位與基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失 人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢(shì)人類單基因遺傳病病種歷年增加趨勢(shì) 1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986 常染色體顯性 837 793 943 1 215 1 489 1 827 2 201

7、常染色體隱性 531 629 783 947 1 117 1 298 1 420 x連鎖 119 123 150 171 205 243 286合 計(jì) 1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907 化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用u第二類，對(duì)人類很可能或可能是致癌物： a組：對(duì)人類很可能是致癌物(即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分)； b組：對(duì)人類可能是致癌物(即對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或?qū)θ祟愔掳┬宰C據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分)。u第三類，現(xiàn)有證據(jù)末能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)。u第四類，對(duì)人類很可能是非致癌物。 2

8、、 按作用方式分類（1）直接致癌物：化學(xué)物本身直接致癌，一般是烷化劑。 （2 ）間接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代謝產(chǎn)物致癌。大多數(shù)致癌物為間接致癌物。前致癌物前致癌物：經(jīng)代謝活化后才具有致癌活性的致癌物近致癌物近致癌物：活化過程中接近致癌物的中間產(chǎn)物。終致癌物終致癌物：經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化最后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物3、按作用機(jī)理分類 （1） 遺傳毒性致癌物：主要由親電子的致癌物組成，與dna產(chǎn)生相互化學(xué)作用； （2）非遺傳毒性致癌物：沒有與遺傳物質(zhì)相互作用的證據(jù)，從其它生物學(xué)效應(yīng)揭示作為致病性的證據(jù)。這類物質(zhì)中很多能增加dna合成、有絲分裂和細(xì)胞復(fù)制。 因 素占全部癌癥死亡的咽煙酒精飲食食品添加劑生育

9、與性行為職業(yè)各種污染工業(yè)產(chǎn)品藥物和醫(yī)療措施地球物理因素感染不明原因30335174211310?年代 研究者事 件1761177518881895191519251932193219331935193619381941194119411944194419471947j hillp portj hutchinsonludwig rehnk yamagiwa和k ichikawal kennaw等a lacassagnet yoshidar kinositawc heuperrh wilson等i berenblump rous等jc mottrami berenblum和p shubikec m

10、iller和ja miller提出使用鼻煙可能會(huì)誘發(fā)鼻咽癌提出掃煙囪男童陰囊癌的發(fā)生與煤煙過度暴露有關(guān)報(bào)道長(zhǎng)期服用亞砷酸鉀可引起皮膚癌首次報(bào)道從事苯胺染料生產(chǎn)的工人會(huì)發(fā)生膀胱癌長(zhǎng)期給兔耳涂煤焦油成功地誘發(fā)出皮膚癌(實(shí)驗(yàn)性化學(xué)致癌研究的開端)從煤焦油中分離出多種多環(huán)芳烴，其中有些對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有致癌性發(fā)現(xiàn)給雄性小鼠注射雌激素能誘發(fā)乳腺癌通過慢性飼喂偶氮染料o-氨基偶氮甲苯，成功地誘發(fā)出大鼠肝癌發(fā)現(xiàn)一致肝癌作用更強(qiáng)的偶氮染料4二甲基偶氮苯使用-萘胺誘發(fā)狗膀胱癌獲得成功發(fā)現(xiàn)農(nóng)藥2-乙酰氨基芴為強(qiáng)烈的大鼠致癌劑發(fā)現(xiàn)巴豆油有促進(jìn)小鼠皮膚癌發(fā)生的作用，提出致癌過程分為三個(gè)階段發(fā)現(xiàn)刺激能促進(jìn)兔耳皮膚癌的發(fā)生，首

11、次提出啟動(dòng)(initiation)和促進(jìn)(promotion)的概念根據(jù)多次使用巴豆油能促使小劑量苯并芘誘發(fā)大量小鼠皮膚癌這一現(xiàn)象，提出小鼠皮膚癌兩階段致癌模型完善jc mottram提出的小鼠皮膚癌兩階段致癌理論發(fā)現(xiàn)肝臟致癌劑氨基偶氮染料能與肝臟蛋白共價(jià)結(jié)合，注意到致癌性化學(xué)物質(zhì)能與細(xì)胞生物大分子起化學(xué)反應(yīng)年代 研究者 事 件1949195019591956195819641960196519611962196819651965196819701971197119811984l fouldspn magee 和jm barnesj miller 等y berwald 和l sachse he

12、cker 和b l duure 等c peraino 等a balmain 等提出腫瘤演變(progression)的概念大量流行病學(xué)研究表明人類肺癌與吸煙之間的相關(guān)關(guān)系發(fā)現(xiàn)二甲基亞硝胺為大鼠肝臟致癌物明確2乙酰氨基芴及其類似物的化學(xué)反應(yīng)和代謝過程，發(fā)現(xiàn)在大鼠體內(nèi)該化合物的n羥基化反應(yīng)是其活化過程的第一步發(fā)現(xiàn)人類不常見的惡性腫瘤間皮瘤的發(fā)生與暴露于石棉有關(guān)發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素發(fā)現(xiàn)dna 和rna 是致癌性化學(xué)代謝產(chǎn)物牢固結(jié)合的靶分子第一次利用化學(xué)致癌物使離體培養(yǎng)的哺乳類胚胎細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化成功分別從巴豆油中分離鑒定出佛波酯類促癌物，包括tpa首次報(bào)道懷孕時(shí)期服用過乙烯雌酚的母親，其女兒成年后易患陰道透明

13、細(xì)胞腺癌發(fā)現(xiàn)小鼠皮膚癌發(fā)生的兩階段致癌理論同樣適用于大鼠肝癌的發(fā)生情況；隨后建立了適用于各種臟器腫瘤的多階段癌變理論首次報(bào)道在化學(xué)致癌物誘發(fā)的小鼠皮膚良性乳頭狀瘤中的c-ha-ras 基因被激活；隨后發(fā)現(xiàn)多種致癌物可使不同的癌基因活化和抑癌基因失活（二）化學(xué)物致癌作用機(jī)理（二）化學(xué)物致癌作用機(jī)理兩大學(xué)派：兩大學(xué)派：基因外機(jī)理學(xué)派基因外機(jī)理學(xué)派/遺傳外機(jī)制學(xué)派：遺傳外機(jī)制學(xué)派： 認(rèn)為正常細(xì)胞惡性變時(shí)細(xì)胞dna的一級(jí)結(jié)構(gòu)即基因本身并沒有發(fā)生改變，而是基因表達(dá)的調(diào)控失常，從而出現(xiàn)了異常的表型(惡性變細(xì)胞)。常見動(dòng)物非遺傳毒性化學(xué)致癌物常見動(dòng)物非遺傳毒性化學(xué)致癌物 化 合 物 動(dòng)物種屬靶器官 促癌作用

14、 苯 丁羥基茴香醚( butylated hydroxyanisole，bht) 殺螨酯(chlorobenzilate) 三氯甲烷 氯苯丁酯(clofibrate) 六氯萘(dieldrin) 雙乙基己基酞酸酯(diethylhexyl phthalate) 二氯二苯二氯乙烯(p，p-dichorodiphenyldichloroethylene) 1-4-二惡烷(1，4-dioxane) 糠醛(furfural) 高丙體六六六(1indane) 美沙吡啉(methapyrilene) 多氯聯(lián)苯(polychlorinated biphenyls) 利血平(reserpine) 糖精 2，3

15、，7，8-四氯聯(lián)苯-p-二惡英(tcdd) 三氯乙烯(trichloroethylene) 大、小鼠zymbal腺 大鼠肝 大鼠肝 大、小鼠肝 大鼠肝 小鼠肝 大鼠肝 大鼠肝 小、大鼠肝、鼻甲 小鼠肝 小鼠肝 大鼠肝 大、小鼠肝 小鼠 / 乳腺組織 大鼠膀胱 大鼠肝、肺 小鼠肝 - + + + + + + 未試驗(yàn) + + + + 未試驗(yàn) + + + 基因機(jī)理學(xué)派：基因機(jī)理學(xué)派：認(rèn)為正常細(xì)胞惡性變的根本原因在于細(xì)胞遺傳結(jié)構(gòu)在基因或染色體水平上發(fā)生了突變；u親電子劑學(xué)說親電子劑學(xué)說 u體細(xì)胞突變學(xué)說體細(xì)胞突變學(xué)說u 癌基因?qū)W說癌基因?qū)W說u 多階段學(xué)說多階段學(xué)說(目前得到多數(shù)人公認(rèn)目前得到多數(shù)人公認(rèn)

16、). 原癌基因的功能分類（原癌基因的功能分類（1）癌基因蛋白產(chǎn)物功能活化機(jī)制腫瘤類型1生長(zhǎng)因子類hstiht2ks3iht-1v-sis2生長(zhǎng)因子受體類egfrerbbhererbb-2/neu/her-2v-fmsv-kitv-rosmettrkneuv-searet成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員類成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族成員血小板衍生生長(zhǎng)因子 鏈(pdgf- )生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 受體表皮生長(zhǎng)因子受體突變的集落刺激因子-1受體干細(xì)胞因子受體酪氨酸激酶orphan受體酪氨酸激酶肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體酪氨

17、酸蛋白激酶酪氨酸激酶，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶orphan受體dna轉(zhuǎn)染插入突變dna轉(zhuǎn)染前病毒插入猴肉瘤病毒擴(kuò)增擴(kuò)增重排重排點(diǎn)突變擴(kuò)增逆轉(zhuǎn)錄病毒同源性易位與點(diǎn)突變胃癌乳腺癌、胃癌卡波西肉瘤乳腺癌神經(jīng)膠質(zhì)纖維肉瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤，鱗狀上皮癌鱗狀上皮癌，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤乳腺癌、卵巢癌、胃癌肉瘤 肉瘤 肉瘤 mnng處理人骨癌細(xì)胞株結(jié)腸癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤/乳腺癌甲狀腺癌，多種內(nèi)分泌腫瘤原癌基因的功能分類（原癌基因的功能分類（2）癌基因蛋白產(chǎn)物功能活化機(jī)制腫瘤類型3細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子類(1)非受體蛋白酪氨酸激酶類v-srcv-yesv-fgrv-fpsv-fesbcrabllck(2)膜 g 結(jié)合蛋白類ha-

18、faski-rasn-rasgspgipbcl-2(3)胞漿蛋白絲氨酸蘇氨酸激酶類v-mosv-rafpim-1膜相關(guān)酪氨酸激酶，具信號(hào)功能酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶嵌合型非受體酪氨酸激酶屬 src 家族，t 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，與 t 細(xì)胞 cd4cd8 反應(yīng)gtp 結(jié)合gtp 酶蛋白gtp 結(jié)合gtp 酶蛋白gtp 結(jié)合gtp 酶蛋白gsa 突變激活gia 突變激活細(xì)胞膜信號(hào)傳遞抗凋亡因子細(xì)胞抑制因子絲氨酸蘇氨酸激酶絲氨酸蘇氨酸激酶，ras通路訊號(hào)禽 rous 肉瘤病毒，被受體激酶激活禽 y73 病毒禽 fujinami 病毒禽 fujinami 病毒染色體易位鼠白

19、血病病毒(mulv)促進(jìn)劑插入點(diǎn)突變點(diǎn)突變點(diǎn)突變點(diǎn)突變點(diǎn)突變?nèi)旧w易位逆轉(zhuǎn)錄病毒同源性逆轉(zhuǎn)錄病毒同源性插入突變結(jié)腸癌肉瘤肉瘤肉瘤肉瘤慢性粒細(xì)胞性白血病(oml)膀胱癌等直腸、肺、胰腺癌，急性粒細(xì)胞性白血病黑色素瘤甲狀腺癌卵巢、腎上腺癌b 淋巴細(xì)胞瘤 肉瘤肉瘤t 淋巴細(xì)胞瘤 癌 基 因蛋 白 產(chǎn) 物 功 能活 化 機(jī) 制腫 瘤 類 型4 轉(zhuǎn) 錄 因 子 類 (核 蛋 白 家 族 )erbav-mycn-mykl-mykv-mybv-fosv-junv-skiv-relv-ets甲 狀 腺 素 受 體 突 變 體dna 結(jié) 合 蛋 白 ： 調(diào) 節(jié) 細(xì) 胞 周 期 調(diào) 節(jié) 蛋白 ， 與rb反 應(yīng) ?

20、調(diào) 節(jié) 凋 亡 ?轉(zhuǎn) 錄 因 子 ， 序 列 特 異 性dna結(jié) 合 蛋 白轉(zhuǎn) 錄 因 子 ， 序 列 特 異 性dna結(jié) 合 蛋 白轉(zhuǎn) 錄 因 子 ， 序 列 特 異 性dna結(jié) 合 蛋 白與jun形 成ap-1轉(zhuǎn) 錄 因 子與fas形 成ap-1轉(zhuǎn) 錄 因 子轉(zhuǎn) 錄 因 子nf- b突 變 體 ， dna結(jié) 合 蛋 白轉(zhuǎn) 錄 因 子 ， dna結(jié) 合 蛋 白 逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 同 源易 位 、 擴(kuò) 增基 因 擴(kuò) 增基 因 擴(kuò) 增逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 同 源逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 同 源逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 同 源逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 同 源逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 同 源逆 轉(zhuǎn) 錄 病 毒 同 源成 紅

21、 細(xì) 胞 增 多 癥burkitt淋 巴 瘤 ， 小細(xì) 胞 肺 癌神 經(jīng) 母 細(xì) 胞 瘤 、 小細(xì) 胞 肺 癌小 細(xì) 胞 肺 癌成 髓 細(xì) 胞 白 血 病骨 肉 瘤骨 肉 瘤癌淋 巴 白 血 病成 髓 細(xì) 胞 白 血 病基因染色體定位基因產(chǎn)物定位蛋白與功能主要腫瘤 apc bcns brcal brca2 -catenindccdpc4e-cadherinfhithnpcchmsh2hmlhlhpmsihpms2krevl5q21-q229q1317q2113q18q21.318q21.116q3p14.22p222p163p212p7p221p胞質(zhì) 胞核 胞漿胞漿(近胞膜處)跨膜胞漿跨膜胞漿

22、胞漿信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)( -catenin)功能轉(zhuǎn)錄因子，dna 修復(fù)dna 修復(fù)細(xì)胞骨架連接蛋白netrin 受體，編碼膜表面糖蛋白tgf- 信號(hào)通路細(xì)胞連接編碼 ap3a 水解酶dna 錯(cuò)配修復(fù)dna 錯(cuò)配修復(fù)dna 錯(cuò)配修復(fù)dna 錯(cuò)配修復(fù)拮抗 k-ras 的轉(zhuǎn)化作用家族性多發(fā)性腺瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌髓母細(xì)胞瘤、皮膚癌乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌乳腺癌、卵巢癌、其他腫瘤前列腺癌、肺癌、其他腫瘤結(jié)腸癌、直腸癌、神經(jīng)細(xì)胞瘤胰腺癌、結(jié)腸癌卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、胃癌消化道腫瘤、腎癌、肺癌等遺傳性非息肉性結(jié)腸癌遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌遺傳性非

23、息肉性結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌纖維母細(xì)胞瘤 基因染色體定位基因產(chǎn)物定位蛋白與功能主要腫瘤menlmlmlnblnflnf2p16(cdkn2、mtsl)p53p15(mts2)ptenptpgrairbrcctgf-b11rtsc2vhlwtl1lql39q21lp3617q11.222q129p2117p139p2110q23.33p2113q143p143p25-p261lpl3胞漿胞漿(近胞膜處)胞核胞核胞漿胞漿胞漿胞核跨膜高爾基體胞核胞核編碼 gap 族蛋白，gtp 酶激活劑編碼

24、merlin，細(xì)胞支架-膜聯(lián)系 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期與凋亡細(xì)胞周期素依賴性激酶(cdk4)的抑制蛋白編碼 dna 結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子tgf- 信號(hào)受體p21-ras-gtp 酶激活劑調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄延伸轉(zhuǎn)錄因子，鋅指蛋白垂體腺瘤黑色素瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤i 型神經(jīng)纖維瘤，肉瘤、結(jié)腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤型神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤多種腫瘤多種腫瘤多種腫瘤膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腎細(xì)胞癌、肺癌食管癌視 網(wǎng) 膜 母 細(xì) 胞 瘤 、 li-fraumeni 腫瘤家族綜合征、視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、骨肉瘤、膀胱癌、乳癌、食道癌、肺癌腎癌結(jié)腸直腸癌腎、腦腫瘤腎癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、血管瘤wilm 瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤原癌基因腫瘤抑制基因1. 涉及細(xì)胞生長(zhǎng)和分化2. 存在基因家族3. 在癌中被活化或擴(kuò)增4. 因點(diǎn)突變、染色體易位或基因擴(kuò)增而活化5. 幾乎沒有證據(jù)與遺傳性癌有關(guān) 1. 功能不清楚，但可能涉及生長(zhǎng)和分化(負(fù) 調(diào)節(jié)?)2. 存在基因家族3. 在癌中被滅活或丟失4. 因染色體丟失、染色體缺失、點(diǎn)突變、轉(zhuǎn) 換、體細(xì)胞重組而滅活5. 有明顯證據(jù)涉及遺傳癌和非遺傳癌 a、引發(fā)階段(initiating):