抗菌藥物應用原則與技巧

1、抗菌藥物應用原則與技巧山東省立醫(yī)院 薛立福 原則： 技巧：l1)殺菌力是用藥首要條件l2)安全性l3)價格低廉l4)使用方便l5)不濫用l6) 注意相互作用 1) pk/pd實用性 l時間依賴性藥物 l濃度依賴性藥物 2)靶位濃度在治療中的意義 l全身用藥后感染部位濃度 l局部用藥意義 l細胞內病原體治療 3)降級療法 4)細菌耐藥與對策 l機理 l對策 lmpc新概念 5)經(jīng)驗用藥 l病原診斷在治療中的實際意義 l菌群分布及選藥技巧l依從性 l 抗菌藥物是近年來臨床應用最廣泛、進展最快的藥物，who調查17個國家發(fā)現(xiàn)有30%以上住院患者用過抗感染藥物。我國應用率占30%60%80%，所用金額

2、占各種藥物之首。l 而50年代，抗菌藥物只有四素（青、鏈、紅、氯）現(xiàn)在抗菌藥物有200余種，各種劑型、不同名稱，已達數(shù)百種，令人眼花繚亂。濫用結果使耐藥菌叢出不窮，人們再發(fā)明新的抗生素，新耐藥菌又出現(xiàn)，真是“道高一尺魔高一丈”。l 研究一種新藥需十幾年，而耐藥產(chǎn)生僅數(shù)月或幾年，我們已經(jīng)面臨著后抗生素時代，專家預言：近10年不會有許多新抗菌素問世，我們面臨著實際問題是：如何合理珍惜使用這些武器維護其強有力的殺傷力，為人類造福。應 用 原 則 一、藥物殺傷力是控制感染 最重要因素（療效）致病菌對不同藥物敏感性不同，判斷殺菌力的客觀指標是最低抑菌濃度（mic）和最低殺菌濃度（mbc）lmic50 ：

3、試驗中50%受試菌被抑制lmic90 ：試驗中90%受試菌被抑制lmbc :試驗中活菌減少99%以上 如何分析試驗結果：l高敏（s）常規(guī)用藥時達到平均血濃度超過對細菌mic五倍以上l中敏（i）常規(guī)用藥時達到平均血濃度相當于或略高于細菌micl耐藥（r）常規(guī)用藥時達到平均血濃度低于細菌mic或產(chǎn)生滅活酶一、安全性（低毒）l在考慮抗菌藥物療效同時應想到不良反應l我國殘疾人有0.5億，1/3為聽力殘疾，其中60%與藥物有關l我國藥物不良反應（adrerse drug reaction adr）監(jiān)測中心報告1833例藥源性疾病死亡率1.6%，其中抗菌藥物引起占首位，225例藥源性疾病死亡有抗菌藥物引起

4、者占43.1%抗結核藥占33%，氨基糖甙類占20.6%，還有致畸、肝腎功能損傷等。 adr分為：la類：量變性異常（正常劑量下）lb類：質變性異常（與劑量藥理無關） 內酰胺類： a類 青霉素n系統(tǒng) 一代頭胞腎 b類：休克 氨基糖苷類： a類 腎 耳 大環(huán)類： a類 腸胃 肝 耳（老年腎功不良偶發(fā)耳聾） 喹諾酮類: a類 消化道 神經(jīng)系統(tǒng) 關節(jié) b類 光敏一、價低（價廉）l青霉素400萬 2.2元l哌拉西林 2g 6.8元l氯唑西林 1g 21元l環(huán)丙沙星 02（支） 16.5元l氧氟沙星 0.2g（片） 0.3元l氧氟沙星 0.2g 18元l紅霉素針 0.25g 1.4元l慶大霉素針 8萬 0

5、.3元四、使用方便l口服l肌注 決定于生物利用度，半衰期l靜脈五、指征明確l非細菌感染不用（不是對癥藥，不是抗病毒藥）l癌性熱、膠原病、過敏、病毒感染不用六、注意藥物相互作用l兩種藥物同時用時，可直接理化作用、蛋白結合點的 競爭和置換或藥物代謝酶的誘導，使其中一種藥物受到干擾產(chǎn)生毒性或療效改變。如：l氨基糖甙類和第一代頭孢菌素單獨應用時，可產(chǎn)生一定腎毒性，合用時毒性加劇，二者與強利尿劑呋喃苯胺酸合用更嚴重。l氨基糖苷類與利尿酸或呋喃苯胺酸合用耳毒性l喹諾酮類與利福平拮抗l喹諾酮類與氨茶堿氨茶堿藥物濃度：環(huán)丙沙星+氨茶堿氨茶堿血藥濃度上升50%用 藥 技 巧l一、熟知每種藥物的藥代動力學（pk）

6、和藥效動力學（pd）l抗菌藥物與其他藥物不同，他的靶位不是人體器官而是致病菌，感染器官是藥物與細菌斗爭的戰(zhàn)場，因此明了藥物人體致病菌之間的相互關系是合理應用抗生素的前提。吸收分布代謝排泄不良反應感染吞噬免疫耐藥抗菌作用抗菌藥物致病菌抗體lpk是機體對藥物的作用：藥物吸收、分布、代謝、排泄lpd是藥物對機體的作用：劑量與藥效的關系、藥物對疾病的療效lpae（抗生素后效應）：細菌在抗生素作用后復蘇的時間，抗菌藥物與細菌短暫接觸，藥物清除后細菌生長仍然受到抑制的時間是藥效學重要參數(shù)，抑制細菌蛋白合成的抗菌藥pae顯著（氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內酯類、氯霉素、利福平）-內酰胺類中除碳青霉烯類有pae

7、其他藥無或很短。lpcae（抗菌后促白細胞效應）：細菌與抗菌藥物接觸后菌體變形，易被吞噬細胞識別，促進吞噬細胞趨化和釋放溶菌體酶等殺菌物質。lsme（亞mic效應）：抗菌藥降至mic以下，細菌仍被抑制，如氨基糖苷類對葡萄球菌和g-桿菌sme達1-3h或更長，大環(huán)內酯及喹諾酮類也有sme。根據(jù)pk/pd國外學者將殺菌作用分為濃度依賴性與時間依賴性藥物。 濃度依賴性藥物特點：l（1）抑菌活性隨著抗菌藥物濃度升高而增強，當藥物峰濃度（cmax）大于致病菌mic8-10倍時，抑菌活性最強。l（2）有效顯著的pael（3）血藥濃度低于mic（sub-mic）時對致病菌仍有一定的抑菌作用。 時間依賴性抗菌

8、藥物特點：l（1）當藥物濃度超過致病菌的micu后其抑菌作用并不隨濃度升高而有顯著的增強，而是與抗菌藥物血藥濃度超過mic的時間密切相關，一般24小時內血藥濃度高于mic的時間應維持在50%-60%以上l（2）僅有一定的pae或沒有pael（3）sub-mic的血藥濃度一般無顯著的抑菌作用 為提高療效和細菌清除率（1）濃度依賴性藥物應提高cmax、auc（藥物曲線下面積）與mic的比值即：auic（2）時間依賴性藥物應盡可能使血藥濃度超過mic的時間延長l如-內酰胺類除碳青霉烯類無pael頭孢曲松t1/27h一次給藥tmic12hl青霉素及其他頭孢類t1/28-10療效達90%l喹諾酮類auc

9、/mic125引起副作用明顯，又是濃度依賴性故不宜一次/日用藥（除半衰期長藥物）二、靶位藥物濃度的意義l藥物療效不僅看體外殺菌力，藥物進入人體后對組織穿透力到達病變部位濃度及停留時間決定了體內殺菌力，以肺部感染為例： 1、全身用藥：因血-肺，血-支氣管屏障存在，血藥濃度不能反映病變部位的mic。正常人全身用藥后，支氣管肺組織中藥物濃度為血藥濃度的1/30-1/40，因分子大小脂溶性不同，藥物到達肺支氣管的濃度不一。易滲入者：大環(huán)內酯類、氯霉素、利福平、甲氧芐氨嘧啶（tmp）、 甲硝唑次滲入者：氨基糖甙類較差者：-內酰胺類如：l大環(huán)內酯類、利福平：在痰中為血藥濃度的40%-60%l氯霉素、甲氧芐

10、氨嘧啶：脂溶性，甲氧芐氨嘧啶血濃度l氨基糖甙類：在痰中為血藥濃度的20%-30%l-內酰胺類:在痰中為血藥濃度的1%-10%l克林霉素：能穿透痰中粘蛋白（保護膜）而殺菌l喹諾酮類：痰為血濃度的53%-111% 肺組織血濃度的3-4倍2、局部用藥方法及臨床意義（1） 局部用藥理論基礎：li、感染是細菌可存在于痰、支氣管粘膜、上皮襯液和肺泡巨噬細胞內，局部藥物濃度低lii、治療指數(shù)低的藥物（如：氨基糖甙類）不能以提高全身用藥量來增加局部濃度liii、抗菌藥物可被氣道內大量膿性分泌物滅活或與分泌物中核蛋白結合，或被呼吸道定植菌產(chǎn)生的-內酰胺酶滅活 （2）提高呼吸道局部抗菌藥濃度方法li、 支氣管沖洗

11、注藥術lii、氣霧吸入l以2mg/kg劑量氣管內注入慶大霉素30分后，氣管分泌物中藥物濃度達480ug/ml，4小時與6小時后其濃度分別是43 ug/ml和14ug/ml，同樣劑量霧化吸入后氣道分泌物藥物濃度僅為22ug/ml。l注入或霧化吸入頭孢他啶支氣管內峰濃度高于大多數(shù)mic，而且肺內停留時間較長，注入1g后支氣管粘膜濃度達1300ug/ml，24小時后仍有57ug/ml. 3、細胞內病原體治療l立克次體是專性細胞內病原體，衣原體、軍團菌有細胞內與細胞外階段抗菌藥物胞內穿透性 （抗菌藥物與pmnl（多形核細胞）孵育1-2小時后胞內外藥物濃度比值） 抗菌藥物細胞內/細胞外濃度比值-內酰胺類

12、氨基糖甙類利福平氟喹諾酮類萬古霉素替考拉寧克林霉素紅霉素羅紅霉素阿奇霉素1101-101050抗菌藥物穿透積蓄定點的亞細胞結構釋放氨基糖甙類很慢（數(shù)天）很慢溶酶體很慢（數(shù)周）-內酰胺類差無細胞質快氟喹諾酮類快4-8倍細胞質快（數(shù)分鐘）大環(huán)內酯類慢（1-2h）隨品種而異100倍溶酶體（）90%）或細胞質慢（數(shù)天）抗菌藥物的胞內穿透、積蓄、釋放對細胞內感染以氨基糖甙類/-內酰胺類治療失敗時改用細胞內抗菌藥物能獲得良好療效。 大環(huán)內酯類 0.5-內酰胺類 120.512血漿濃度組織濃度 細胞間隙細胞內401.0 肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡它球菌肺炎軍團軍肺炎衣原體肺炎支原體不同藥物在體內分布示意圖 三

13、、降階梯治療 升級治療：l開始使用一般抗菌藥物，如病情惡化或細菌耐藥則升級選用廣譜強力抗菌藥。l 原因：先用便宜抗菌藥及害怕細菌耐藥 降階梯治療：l最快速使用強力廣譜覆蓋素有可能致病菌，以“重拳猛擊”致病菌2-3天后病情控制明確病原后再用窄譜針對性抗菌藥物，從全過程而言是減低費用、防止耐藥。l臨床實踐證明起始治療不當是影響死亡的重要因素，再換用致病菌敏感藥物并不能提高生存率。lalverez-lerma報道起始治療不足組與治療足夠組病死率分別是24.7%、16.2%（p=0.04）luna和kollef分別報道治療不足與足夠組病死率為91.2%對37.5%和60.8%對26.7%（p1010c

14、fu不出現(xiàn)細菌生長的最低藥物濃度，即后mpc。 c8-methoxy喹諾酮micmpcmicmutantselectionwindowc8-hydrogen喹諾酮drugconcentration(log10)fractionofcoloniesrecovered(log10)（3）突變選擇窗概念（msw）l藥物濃度mpc是細菌必須產(chǎn)生二種以上耐藥突變才能生長（極少有1014突變）lmic與mpc之間濃度范圍即msw（是一個濃度范圍） mpcmic mpc 療效佳，無療效佳，無突變突變msw 療效可，療效可，易突變易突變 mic 無效，亦無無效，亦無突變突變serum or tissue dr

15、ug concentrationtime post-administrationl 傳統(tǒng)理論認為抗菌藥物濃度mic并低于mpc時才導致耐藥突變菌株選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。llmpc/mic之比可比較抗菌藥物選擇耐藥突變菌株的能力，指數(shù)越小抑制耐藥突變菌株選擇能力越強。 （3）msw臨床意義 縮小或關閉msw可抑制耐藥菌：li、選擇理想藥物縮短血漿（組織、器官）藥物濃度在msw中的時間，首次用藥快速達峰濃度通過msw，其余時間保持在msw之上。lii、減少mpc和mic差距，c-8甲氧基fq較c-8-氫fq有較強殺滅突變菌株活性，故mpc低，對大腸埃希菌c-8-甲氧基fq可提高對野生型敏感菌mic

16、，從而縮小msw。liii、多數(shù)藥物要獲得血漿或組織液藥物濃度通過mpc很困難，兩種不同作用機制藥物聯(lián)合應用，同時處于各自mic之上，細菌生長必須同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長，可關閉msw。 聯(lián)合用藥不能關閉msw原因：li、兩種藥物藥代動力學不完全重疊，使msw開放。兩種藥物在不同的時間內大于各自的mic。lii、藥物濃度波動使msw開放，一種藥物暫時性低于mic，另一種仍在mic之上。liii、組織/血漿藥物濃度波動而使msw開放liv、由于一種耐藥突變而導致細菌多種耐藥，如外排系統(tǒng)的突變可導致對多種不同類型抗菌藥物同時耐藥 目的不同而采用不同治療策略：l傳統(tǒng)治療策略：（基于mic策略）是

17、通過藥物殺死或抑制敏感菌，再通過宿主防御系統(tǒng)消滅變異菌，治愈大部分患者。l優(yōu)點：用藥量低，毒副作用少、患者易接受、能控制感染l缺點：大量抗菌素應用將不可避免的導致變異菌優(yōu)勢生長，出現(xiàn)不同水平耐藥。ll防耐藥策略：（基于mpc策略）積極靠藥物消滅突變菌，目的是限制耐藥菌株選擇性擴增。l優(yōu)點：在控制感染方面同時邁了兩步，既控制感染又防止耐藥菌出現(xiàn)l缺點：藥物達到mpc可能出現(xiàn)毒副作用。 五、經(jīng)驗用藥 1、經(jīng)驗用藥含義：l不是個人習慣、偏好和主觀臆斷，是在了解病原學分布，細菌耐藥及藥物經(jīng)濟學基礎上結合臨床選擇藥物的方法。 2、病原學診斷在臨床工作中的實際意義（為何在不明確病原的前提下用藥）l 病原診

18、斷的困難：可信性差li、 痰樣本可靠性僅45%-50%，以肺炎鏈球菌為例。lii、cap用各種現(xiàn)代技術仍有50%無法獲得病原liii、樣本污染、病原檢出率低、檢出時間滯后。l藥物敏感折點不一定適合肺部感染，如血-支氣管屏障；氣道與分泌物中ph下降，mg+、ca+及菌產(chǎn)生的酶可滅活抗生素。lcap病原較單純：l肺炎鏈球菌65%l流感嗜血桿菌12%l非典型致病菌（支原體7%，衣原體1%，軍團菌4%，病毒3%）lhap病原較復雜：高耐及多耐藥菌多，病原診斷更重要，但檢出率僅50%，陽性與陰性臨床特征及病死率無差異，治療失敗主要原因是治療不及時或宿主原因。 3、經(jīng)驗治療原則l 門診或輕癥患者可取經(jīng)驗治

19、療，不必找病原菌。l 重者或hap治療失敗者，可找病原，不必待明確結果再用藥。l免疫低下者或非細菌性病原體應積極找病原 4、呼吸道感染病原學分布cap：肺炎鏈球菌是最常見致病菌占2/3l非典型致病菌占3%-40%l支原體30%-2%l軍團菌2%-15%l肺炎衣原體5%-15% 慢支急性發(fā)作（aecb）：l病毒30%l余70%中的85%-95%為：l 流感嗜血桿菌l 肺炎鏈球菌 l 卡他莫拉菌l混合感染細菌+非典型病原體10%-40% hap（院內獲得性肺炎）病原分布：l g-菌：銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬占55%-85%l g+菌：金黃色葡萄球菌20%-30%l 混合菌感染40%-60% 病人分組推薦藥物cap青壯年無基礎病大環(huán)內酯、青霉素、smz10、多西環(huán)素、i代頭孢、新喹諾酮老年人有基礎病ii代頭孢、-內酰胺類+酶抑制劑+大環(huán)內酯或新喹諾酮需住院治療者ii代頭孢+-大環(huán)內酯頭孢噻肟/頭孢曲松+-大環(huán)新喹諾酮/新大