MD木丹顆粒防治糖尿病周圍神經(jīng)病變研究PPT課件

1、1、多元醇代謝通路 活性增高2、蛋白非酶糖化 終產(chǎn)物的形成3、蛋白激酶C 通路激活血管障礙及血液流變學(xué)的變化神經(jīng)營養(yǎng)因子減少血管活性物質(zhì)減少代謝紊亂毛細(xì)血管基底膜增厚血栓形成微循環(huán)障礙神經(jīng)內(nèi)膜血管缺血缺氧神經(jīng)內(nèi)膜血管缺血缺氧Na+-k+-ATP酶下降組織內(nèi)肌醇降低神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能改變 神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢磷酸肌醇代謝改變磷酸肌醇代謝改變外周神經(jīng)髓鞘蛋白糖基化破壞髓鞘的完整性 損害神經(jīng)功能影響神經(jīng)微管系統(tǒng)改變神經(jīng)內(nèi)膜微環(huán)境血管通透性增加基底膜增厚血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖血液動(dòng)力學(xué)改變神經(jīng)遞質(zhì)合成減少；神經(jīng)元生成和逆向轉(zhuǎn)運(yùn)降低抑制NO合成酶活性，NO減少，血管收縮 神經(jīng)組織缺血神經(jīng)組織缺血神經(jīng)細(xì)

2、胞水腫神經(jīng)細(xì)胞水腫軸索變性軸索變性神經(jīng)脫髓鞘神經(jīng)脫髓鞘神經(jīng)病變發(fā)生神經(jīng)病變發(fā)生高血糖高血糖免疫因素，遺傳因素第1頁/共30頁高血糖高血糖糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變多元醇途徑（醛糖還原酶山梨醇）NO谷胱甘肽AGE蛋白非酶糖化產(chǎn)物氧化應(yīng)激NOPARP 細(xì)胞因子生長因子炎癥因子 第2頁/共30頁多元醇通路激活山梨醇果糖細(xì)胞內(nèi)滲透壓神經(jīng)細(xì)胞損傷第3頁/共30頁多元醇通路激活：肌醇代謝障礙和細(xì)胞膜多元醇通路激活：肌醇代謝障礙和細(xì)胞膜NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性的降低酶活性的降低山梨醇在細(xì)胞內(nèi)積聚而形成的滲透壓梯度以及高水平葡萄糖與肌醇載體的競爭性結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)肌醇水平降低。 肌醇

3、酯對于維持神經(jīng)細(xì)胞的正常功能是極為重要的。細(xì)胞內(nèi)肌醇的耗竭會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞功能（如引起細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低），這在神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。第4頁/共30頁蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的形成蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的形成損害神經(jīng)功能影響神經(jīng)微管系統(tǒng)改變神經(jīng)內(nèi)膜微環(huán)境外周神經(jīng)髓鞘蛋白糖基化 破壞髓鞘的完整性高血糖葡萄糖醛基或酮基蛋白質(zhì)賴氨酸氨基數(shù)小時(shí)數(shù)天Schiff堿Amadory 產(chǎn)物AGEs數(shù)月到數(shù)周第5頁/共30頁朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.11:333-340. 胰島素相對/絕對缺乏脂代謝障礙（- 亞麻酸生成障礙 ）神經(jīng)膜結(jié)構(gòu)障礙前列腺素神經(jīng)血流障

4、礙神經(jīng)功能障礙第6頁/共30頁Joslin 糖尿病學(xué). 2007.50:874-875.Hounsom L，Corder R, Patel J, et al. Diabetologia,2001,44:424-428氧化應(yīng)激自由基神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能障礙神經(jīng)細(xì)胞凋亡第7頁/共30頁A Veves, Clinical Mangement, Second Edition第8頁/共30頁循環(huán)纖維蛋白原水平升高（導(dǎo)致血液粘滯度升高、纖維蛋白沉降）循環(huán)纖維蛋白原水平升高（導(dǎo)致血液粘滯度升高、纖維蛋白沉降）血小板活性升高、聚集性升高血小板活性升高、聚集性升高紅細(xì)胞細(xì)胞膜變形能力下降，導(dǎo)致紅細(xì)胞硬化，并且趨于

5、易發(fā)生聚集紅細(xì)胞細(xì)胞膜變形能力下降，導(dǎo)致紅細(xì)胞硬化，并且趨于易發(fā)生聚集血液處于高凝狀態(tài)血液處于高凝狀態(tài)Joslin 糖尿病學(xué). 2007.50:873.施曉紅，周湘蘭，等.中國臨床醫(yī)學(xué)，2004，11 (4) 502-503L.L. Teunissen N.C. Notermans J.H.J. Wokk. Eur Neurol 2000;44:17神經(jīng)組織缺血、缺氧神經(jīng)組織缺血、缺氧第9頁/共30頁氮氧化物氮氧化物 降低降低 ：NO, NO, 血管舒張功能障礙血管舒張功能障礙1 1前列腺素前列腺素 降低降低 ：血小板聚集，血管舒張功能障礙：血小板聚集，血管舒張功能障礙2 2粘附分子粘附分子

6、升高升高 ：血小板粘附，微血管阻塞：血小板粘附，微血管阻塞3 3神經(jīng)組織缺血缺氧，結(jié)構(gòu)、功能障礙神經(jīng)組織缺血缺氧，結(jié)構(gòu)、功能障礙1.Kihara M,Low Neurol,1995,132:180-1852. Shimizu K, Muramatsu M,Kakegawa Y, et al.Diabetes,1993,4:1246-12523.Jude EB,Abbott CA,Young MJ,et al. Diabetologia,1998,41: 330-336 第10頁/共30頁神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子其他神經(jīng)營養(yǎng)因子其他神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)細(xì)胞損傷、再生能

7、力下降神經(jīng)細(xì)胞損傷、再生能力下降 Yasuda H, Terada M , Maeda K, et al. Prog Neurobiol, 2003, 69 (4) 229. 第11頁/共30頁抗氧化應(yīng)激，改善營養(yǎng)與血供等嚴(yán)控血糖和多重危險(xiǎn)因素干預(yù)緩解疼痛減輕癥狀對癥對癥治療治療對因治療對因治療預(yù)預(yù) 防防第12頁/共30頁治療前，神經(jīng)纖維一直處于高血糖狀態(tài)。用一般方法皮下注射治療前，神經(jīng)纖維一直處于高血糖狀態(tài)。用一般方法皮下注射胰島素治療，特別是對于胰島素治療，特別是對于1 1型糖尿病，用量不足糖代謝紊亂不能型糖尿病，用量不足糖代謝紊亂不能控制，神經(jīng)病變會(huì)繼續(xù)發(fā)展，如用量過多，血糖急劇下降，會(huì)

8、控制，神經(jīng)病變會(huì)繼續(xù)發(fā)展，如用量過多，血糖急劇下降，會(huì)出現(xiàn)治療后神經(jīng)病或胰島素性神經(jīng)炎。出現(xiàn)治療后神經(jīng)病或胰島素性神經(jīng)炎。第13頁/共30頁基本病機(jī)：消渴病日久，肝腎不足，氣血兩虛，絡(luò)脈瘀阻。治療總則：益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，通絡(luò)止痛。黃芪：抗氧化丹參、黃芪、川芎：抑制醛糖還原酶槲皮素：抑制蛋白非酶糖化三七、紅花：抗凝、抗血栓形成木丹顆粒組方黃芪：大補(bǔ)元?dú)?，使氣旺血行，能去瘀而不傷正?延胡索：活血化瘀，行氣止痛。三七：活血散瘀，止痛，更能祛瘀生新。赤芍：散瘀止痛，丹參：為活血化瘀之要藥，紅花：活血化瘀，通調(diào)經(jīng)脈。川芎：活血行氣。蘇木：活血祛瘀。雞血藤：補(bǔ)血活血。第14頁/共30頁國藥準(zhǔn)字Z200

9、80033發(fā)明專利國家醫(yī)保乙類品種解除麻木疼痛；修復(fù)受損神經(jīng)；改善微循環(huán)；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院證實(shí)具有胰島修復(fù)作用; ;聯(lián)合丹紅、甲鈷胺或硫辛酸協(xié)同增效; ; 7 7盒一療程，可連續(xù)服用兩個(gè)療程. .木丹顆粒木丹顆粒第15頁/共30頁修復(fù)修復(fù) DPN DPN 受損神經(jīng)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損神經(jīng)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高 Na+-K+-ATP 酶活性增加神經(jīng)中 cAMP 和cGMP 的含量顯著抑制紅細(xì)胞山梨醇含量改善神經(jīng)代謝物質(zhì)水平改善神經(jīng)代謝物質(zhì)水平顯著的止痛鎮(zhèn)痛功效顯著的止痛鎮(zhèn)痛功效熱甩尾時(shí)間顯著增加，減少醋酸誘發(fā)小鼠扭體次數(shù)。改善血漿-EP水平, 顯著提高 DPN患者的痛閾改善血液微循環(huán)，提高神經(jīng)內(nèi)

10、膜血液供應(yīng)改善血液微循環(huán)，提高神經(jīng)內(nèi)膜血液供應(yīng)改善血液流變學(xué)，具有顯著的活血作用提高神經(jīng)營養(yǎng)因子，改善神經(jīng)傳導(dǎo)提高神經(jīng)營養(yǎng)因子，改善神經(jīng)傳導(dǎo)提高神經(jīng)生長因子基因表達(dá)提高血管活性物質(zhì)，減少血管損傷提高血管活性物質(zhì)，減少血管損傷木丹顆粒木丹顆粒減少危險(xiǎn)因素，阻斷多重機(jī)制，降低神經(jīng)病變減少危險(xiǎn)因素，阻斷多重機(jī)制，降低神經(jīng)病變第16頁/共30頁Na+-K+-ATP 酶活性*#*與模型組比較*P；與彌可保組比較#P木丹顆粒藥效學(xué)研究，沈陽藥科大學(xué)木丹顆粒提高Na+-K+-ATP酶活性*與模型組比較*P與彌可保組比較PcAMP、cGMP含量木丹顆粒增加cAMP、cGMP含量第17頁/共30頁木丹顆粒對鏈脲

11、霉素糖尿病模型大鼠紅細(xì)胞山梨醇含量有顯著的影響，含量遠(yuǎn)低于模型組（P），也低于彌可保組，說明木丹顆粒能夠降低紅細(xì)胞山梨醇的含量，有利于受損神經(jīng)的恢復(fù)，優(yōu)于彌可保。與空白對照組比較*P，*P與模型組比較#P*#*木丹顆粒藥效學(xué)研究，沈陽藥科大學(xué)木丹顆粒降低山梨醇含量，修復(fù)受損神經(jīng)第18頁/共30頁木丹顆粒組大鼠尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度接近于正常組，與鏈脲霉素糖尿病模型組有顯著的差異（P），也優(yōu)于彌可保組，提示木丹顆粒有著顯著的提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用。STZ-DM大鼠尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度*#*與空白對照組比較*P，*P與模型組比較#P，#P木丹顆粒藥效學(xué)研究，沈陽藥科大學(xué)第19頁/共30頁試驗(yàn)組：常規(guī)治療（控制血

12、糖）+木丹顆粒對照組：常規(guī)治療（控制血糖）+彌可保片治療前后，兩組對FBG、2hPG無影響。治療前后臨床癥狀與體征比較：試驗(yàn)組四肢發(fā)涼、感覺異常改善優(yōu)于對照組，自發(fā)性疼痛、四肢麻木、肢軟無力改善與對照組無差異。2組治療后脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)和腓淺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較均有顯著性差異(p0.05)，試驗(yàn)組治療后腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯快于對照組(p0.05) ,2 組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度與治療前比較均有明顯改善。在改善感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面效果優(yōu)于彌可保。第20頁/共30頁扭體次數(shù)熱甩尾反應(yīng)時(shí)間木丹顆粒能顯著延長鏈脲霉素糖尿病大鼠熱甩尾反應(yīng)時(shí)間，提高其痛域，顯示具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。木丹顆粒能夠顯著減少醋酸誘發(fā)小鼠

13、扭體次數(shù)（P），提示木丹顆粒有著顯著的止痛作用。*與模型組比較*P與空白對照組比較*P，*P木丹顆粒藥效學(xué)研究，沈陽藥科大學(xué)第21頁/共30頁木丹顆粒對急性血瘀模型大鼠的血液流變學(xué)變化有著顯著的影響，其全血比粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞壓積都遠(yuǎn)低于血瘀模型組，而阿司匹林組和彌可保組差異都不顯著。提示木丹顆粒有著顯著的活血作用。血瘀模型組木丹顆粒藥效學(xué)研究，沈陽藥科大學(xué)第22頁/共30頁試驗(yàn)結(jié)果提示，糖尿病模型組成模6周時(shí)坐骨神經(jīng)NGF mRNA表達(dá)明顯下降，提示與糖尿病性周圍神經(jīng)病變的發(fā)生密切相關(guān)。木丹顆粒能夠上調(diào)NGF mRNA表達(dá)，這可能是其防治糖尿病性周圍神經(jīng)病變的機(jī)制之一。NGF含量與正常

14、組比較*P與模型組比較P*木丹顆粒藥效學(xué)研究，沈陽藥科大學(xué)正常對照組模型組木丹顆粒組彌可保組第23頁/共30頁木丹顆粒對糖尿病大鼠胰島細(xì)胞凋亡作用及TNF-、Caspase-3表達(dá)的影響，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，4本實(shí)驗(yàn)研究表明，木丹顆粒中高劑量組可明顯降低TNF-、Caspase-3的表達(dá)，抑制胰島細(xì)胞凋亡。胰島細(xì)胞凋亡觀察木丹顆粒對TNF-的表達(dá)影響木丹顆粒對Caspase-3表達(dá)的影響第24頁/共30頁與正常對照組相比,各糖尿病組大鼠血清 sVCAM -1、 sZCAM -1含量明顯升高 (P 0.01), 與模型組相比各治療組情況明顯改善 (P 0.01), 且木丹顆粒療效優(yōu)于彌

15、可保 ( P 0.05)。結(jié)論: 木丹顆粒對 DPN 大鼠血清 sVCAM - 1 、sICAM - 1含量有一定下調(diào)作用, 從而達(dá)到防治 DPN的作用。糖末寧對實(shí)驗(yàn)性 DPN大鼠血清 s VCAM- 1、sICAM- 1含量的影響. 實(shí)用糖尿病雜志 第5卷,第2期組別NsICAM-1sVCAM-1正常對照組1087.311.50.740.278模型組8176.624.233.610.62彌可保組8122.115.661.940.48*木丹顆粒組9106.011.48*1.31040*各組大鼠血清sVCAM-1、sICAM-1含量比較（均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）與正常組相比* 51；與糖尿病模型組相比，#

16、15第25頁/共30頁木丹顆粒的臨床試驗(yàn)顯示，總有效率為93.23%。木丹顆粒治療糖尿病神經(jīng)病變的優(yōu)勢在于較短時(shí)間內(nèi)改善患者的臨床癥狀，如四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗等均有較好的治療作用。木丹顆粒（糖末寧）治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（氣虛絡(luò)阻證）432例臨床研究中醫(yī)證候療效四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗第26頁/共30頁顯效：神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正?；蛟黾?m/s以上。有效：神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加3m/s以上。無效：神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加不足3m/s。肌電圖療效肌電圖療效分析顯示，經(jīng)木丹顆粒組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善，有顯著性差異（P），與彌可保組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P），提示木丹顆粒對DPN有較好的治療作用。木丹顆粒（糖末寧）治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（氣虛絡(luò)阻證）432例臨床研究第27頁/共30頁木丹顆粒木丹顆粒減少危險(xiǎn)因素，阻斷多重機(jī)制，降低神經(jīng)病變減少危