肺癌治療新進(jìn)展——靶向治療篇 (老腫會)

1、 主題：Three generations EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713ARCHER 1009populationAll patientsKRAS WTDacomitinibErlotinibDacomitinibErlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mOS(95% CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5

2、)8.5(7.5,10.2)Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.LUX-Lung 8：研究設(shè)計阿法替尼是不可逆阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號傳導(dǎo)通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼信號傳導(dǎo)通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.晚期晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期期)一線含鉑兩藥一線含鉑兩藥 4周期周期ECOG PS 0-1足夠器官功能足夠器官功能阿法替尼阿法替尼40mg QD (n=398)厄洛替尼厄洛替尼150mg QD(n=397

3、)R1:1治療直至治療直至PD或或出現(xiàn)不可接受的毒性出現(xiàn)不可接受的毒性關(guān)鍵次要終點：關(guān)鍵次要終點：OS統(tǒng)計假設(shè)統(tǒng)計假設(shè) ：期望從：期望從7.0個月延長到個月延長到7.85個月個月(HR=0.80)次要終點：次要終點：ORR, DCR, 腫瘤縮小腫瘤縮小, HRQoL, 安全性安全性O(shè)S的主要分析 (N=795)中位隨訪18.4個月Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730時間 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%中位，月中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(

4、5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值值0.0077LUX-Lung 7A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lungARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC

5、with EGFR mutation1st generation vs 2nd generationThree generation EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713第三代EGFR-TKI的療效和安全性-2014 ASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有級別（3級）腹瀉%皮疹%ILD%Inc BS

6、%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD 9291 80mg2027311HM6171321241001Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting血漿血漿 T790M組織組織 T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)l無論是組織或血漿檢測的T790M均顯示相似的ORRl并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進(jìn)來ALK TKIROS1 activityStatusOn

7、going StudiesCeritinibYesFDA Approved(4-29-2014)Phase 3(vs. chemo)AlectinibNoApproved in Japan(7-4-2014) FDA Breakthrough TherapyDesignationPhase 3(vs. crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase 2X-396YesInvestigationalPhase 1TSR-011NoInvestigationalPhase 1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase 1/2aCEP-3

8、7440UnkInvestigationalPhase 1PF-06463922YesInvestigationalPhase 1/2Pall G. Current Opinion in Oncology 2015Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.研究設(shè)計l主要終點：ORR(獨立評估委員會IRC)(RECIST v1.1)所有患者既往接受化療患者l次要終點：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性O(shè)u SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.主要入組標(biāo)準(zhǔn)主要入組標(biāo)準(zhǔn)RECIS

9、T v1.1定義的克唑替尼治療后定義的克唑替尼治療后PDALK陽性陽性(FDA獲批的檢驗方法獲批的檢驗方法)允許既往接受針對晚期疾病的含鉑化療允許既往接受針對晚期疾病的含鉑化療未經(jīng)治療未經(jīng)治療/經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移(包括軟腦膜癌包括軟腦膜癌)激素撤除后穩(wěn)定激素撤除后穩(wěn)定(至少至少14天天)且無癥狀且無癥狀ECOG PS 0-2克唑替尼和克唑替尼和Alectinib之間之間1周洗脫期周洗脫期Alectinib 600mg 2次次/天天有效性及安全性有效性及安全性退出退出/長期隨訪長期隨訪或進(jìn)展后治療或進(jìn)展后治療研究者決定研究者決定PD2015 ASCO Abstract 8008*未接受化療

10、患者更新數(shù)據(jù)截止日2015年1月8日140120100806040200-20-40-60-80-100* * *PD (n=22)SD (n=35)PR (n=61)最長徑總和較基線的最大變化最長徑總和較基線的最大變化(%)Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008.No. at risk:CNS有效數(shù)有效數(shù)1381097617651PFS(%)0361218020406080100時間 (月)58%患者出現(xiàn)進(jìn)展915n=13

11、8Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058.NSCLC分子分型和靶向治療ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, AZD9291, CO-1686 ROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: CrizotinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitinib, AfatinibKRAS: SelumetinibAdenocarci

12、nomaSquamous cell carcinomaASCO 2014, Education BookMinuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12David Planchard, et al, 2015 ASCO Abstract 8006.達(dá)拉非尼作用機制可逆小分子BRAF抑制劑與ATP競爭BRAF V600E：IC50 0.65 nM曲美替尼作用機制可逆的小分子MEK1和MEK2變構(gòu)抑制劑MEK1和MEK2：IC50 0.7和0.9 nMRASBRAFCRAFMEKMEK1/2p93RSKMSK1BRAFV600PI3K/

13、AKT/mTOR通路增殖，增生，存活達(dá)拉非尼曲美替尼Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual MeetingBRF113928研究設(shè)計A隊列 （單藥治療） n=60已完成2014ESMO已報道Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual MeetingB隊列 （聯(lián)合D+T治療） n=402線治療的最佳療效：研究者評估Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meetinga SD定義為疾病穩(wěn)定達(dá)到12周以上A Drilon, et al, 2015

14、ASCO Abstract 8007.肺癌中的Ret 重排基因A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.CabozantinibA Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.主要目的：主要目的：ORR次要目的：次要目的：n DCRn OSn 安全性研究設(shè)計開放、單中心II期臨床研究A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.0%-30%-60%SD確認(rèn)的PR30%最佳療效最佳療效%（N）PR 確認(rèn)確認(rèn)

15、 未確認(rèn)未確認(rèn)44%（7/16）38%（6/16）6%（1/16）SD56%（9/16）ORR 38%(95% CI 15-65%)ORR12周周 36%(95% CI 13-65%)(5/14 PR 12周時）周時）PFSA Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007.10075502500122430中位PFS 7個月(95% CI 5-NA個月，n=16）生存百分比月618克唑替尼治療晚期 ROS1重排 NSCLC ACS II期研究初步結(jié)果Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.研究方法l在28個地

16、區(qū)INCa分子遺傳學(xué)中心采用break-apart FISH 法檢測ROS1 狀態(tài) l至少一種標(biāo)準(zhǔn)化治療(包含鉑類為基礎(chǔ)的雙藥治療，除非患者被認(rèn)為不適用化療)后進(jìn)展的ROS1 重排患者被建議接受克唑替尼250 mg BID治療Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.篩查篩查ROS1活性活性(NSCLC,ROS1易位，易位，2015.3.15)陽性陽性入組患者入組患者1504393942例患者篩查例患者篩查ROS1+3例不符合入組標(biāo)準(zhǔn)例不符合入組標(biāo)準(zhǔn),排除排除2例入組未治療，因不同意聯(lián)合治療例入組未治療，因不同意聯(lián)合治療3例患者于近期入組，接

17、受治療例患者于近期入組，接受治療2次次目前目前34例例ROS1+患者接受腫瘤緩解分析患者接受腫瘤緩解分析37例例ROS1+患者患者療效隊列隊列醫(yī)生或中心評審醫(yī)生或中心評審早期早期死亡死亡等待等待評估評估總數(shù)總數(shù)CRPRSDPD06.NSLC-ROS1易位易位1a23b532337a包括中心評審確定的1例CR和13例PR，10例尚未確定的PRORR 24/34=71%(95% CI 53%-85%); DCR 29/34=85%(95% CI 69%-95%)*3例患者由于近期才開始治療而不可評估*劃有斜線的柱子代表經(jīng)評估的緩解Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO A

18、bstract 8065.早期死亡，與早期死亡，與PD無關(guān)無關(guān)(無無RECIST評估評估)無無RECIST評估，但因評估，但因PD早期死亡早期死亡PR：靶病灶消失：靶病灶消失/非靶病灶持續(xù)存在非靶病灶持續(xù)存在自基線變化自基線變化 (%)患者患者 (N=34)*生存數(shù)據(jù)10080604020006121824時間 (月)OS (n=37)PFS (n=37)概率 (%)Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065.cMET：1. MET 外顯子外顯子 14 突變（突變（ # 11007）2.c-MET過表達(dá)過表達(dá) EGFR TKI對對c-Met的過

19、表達(dá)的過表達(dá)NSCLC的療效分析的療效分析 （ #8089） 克唑替尼治療克唑替尼治療原發(fā)原發(fā) c-Met過表達(dá)過表達(dá)的的NSCLC（#8090） 克唑替尼有效克服克唑替尼有效克服EGFR TKI獲得性耐藥獲得性耐藥（ # 8091）3.克唑替尼對克唑替尼對MET擴增惡性腫瘤的療效研究：法國擴增惡性腫瘤的療效研究：法國AcS項目結(jié)果（項目結(jié)果（ # 2595）# 11007 ：MET 外顯子外顯子 14 變異的總發(fā)生率變異的總發(fā)生率MET外顯子變異肺腺癌患者使用外顯子變異肺腺癌患者使用MET抑制劑治療抑制劑治療C-MET 過表達(dá)診斷過表達(dá)診斷方法：用免疫組化技術(shù)（IHC）檢測晚期NSCLC患者

20、de novo c-Met表達(dá)情況，F(xiàn)ISH技術(shù)檢測基因拷貝數(shù)變化。c-Met陽性為有50%以上腫瘤細(xì)胞中高強度染色克唑替尼治療反應(yīng)克唑替尼治療反應(yīng)24例c-Met IHC過表達(dá)患者接受克唑替尼治療，11/24例患者部分緩解（PR），3/24例病情穩(wěn)定和5/24例進(jìn)展。克唑替尼對克唑替尼對MET擴增惡性腫瘤的療效研究擴增惡性腫瘤的療效研究法國法國AcS項目結(jié)果項目結(jié)果l背景：克唑替尼僅批準(zhǔn)用于背景：克唑替尼僅批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌?？诉蛱婺嵋彩且环N陽性非小細(xì)胞肺癌。克唑替尼也是一種MET抑制劑。抑制劑。MET在多種惡性腫瘤中存在擴增現(xiàn)象。在多種惡性腫瘤中存在擴增現(xiàn)象。作為法國國立癌癥研究所（作為法國國立癌癥研究所（French National Cancer Institute, INCa）AcS項目的項目的組成部分，對克唑替尼治療組成部分，對克唑替尼治療MET擴增腫瘤的療效進(jìn)行了探擴增腫瘤的療效進(jìn)行了探索，其中包括對腫瘤分子診斷的索，其中包括對腫瘤分子診斷的研究，及多種腫瘤二階段設(shè)計的研究，及多種腫瘤二階段設(shè)計的探索性探索性II期試驗。期試驗。研究設(shè)計研究設(shè)計l170個研究中心采用福爾馬林固定的石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行個研究中心采用福爾馬林固定的石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行MET檢測，并在檢測，并在INCa的的28個地區(qū)性分子遺傳中心個地區(qū)性分子遺傳中心進(jìn)行分析。進(jìn)行分析。lFIS