hormesis演講.PPT

1、.1 早在早在1960年代初年代初,通過酶學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過酶學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大量大量的酶抑制劑的酶抑制劑,包括廣泛的環(huán)境毒素包括廣泛的環(huán)境毒素(如砷鎘、如砷鎘、鈷、氰化物、鉛鈷、氰化物、鉛等等)可以可以通過建立通過建立某種某種機(jī)制機(jī)制激發(fā)酶的活性和代謝過程。韋伯激發(fā)酶的活性和代謝過程。韋伯的貢獻(xiàn)十分的貢獻(xiàn)十分重大重大,其研究成果其研究成果被視為高度權(quán)威被視為高度權(quán)威,而且而且在出在出版后版后30年仍被視為一種寶貴的資源年仍被視為一種寶貴的資源。 雖然雖然,韋伯簡要提及了韋伯簡要提及了arndt-schuiz定定律（律（19 19 世紀(jì)微生物學(xué)家世紀(jì)微生物學(xué)家schulz 觀察到重金觀察到重金屬和有機(jī)

2、溶劑對酵母生長的促進(jìn)作用后，認(rèn)屬和有機(jī)溶劑對酵母生長的促進(jìn)作用后，認(rèn)為這種現(xiàn)象可能普遍存在于各種化學(xué)物和生為這種現(xiàn)象可能普遍存在于各種化學(xué)物和生命體，進(jìn)而提出了命體，進(jìn)而提出了arndt- schulz 定律定律：.2 ：弱刺激加速生命力，中等強(qiáng)度刺激促進(jìn)生命力，強(qiáng)：弱刺激加速生命力，中等強(qiáng)度刺激促進(jìn)生命力，強(qiáng)刺激抑制生命活力，但很強(qiáng)刺激卻能致死刺激抑制生命活力，但很強(qiáng)刺激卻能致死 ）。是舒爾茨。是舒爾茨1886年觀察年觀察到的到的小劑量毒藥的興奮小劑量毒藥的興奮性性 （當(dāng)時(shí)認(rèn)為這是（當(dāng)時(shí)認(rèn)為這是正常的現(xiàn)象），但并未對正常的現(xiàn)象），但并未對毒物興奮效應(yīng)毒物興奮效應(yīng)作過多解釋。作過多解釋。“毒物

3、興奮效應(yīng)毒物興奮效應(yīng)”最早是由最早是由 southam southam 和和 fhrlich在在1943年年 提出來的，他們觀察到提出來的，他們觀察到亞致死亞致死量的樹木量的樹木心材的酚類類心材的酚類類型化合物型化合物能夠促發(fā)真菌的生長。能夠促發(fā)真菌的生長。 frensterfrenster認(rèn)為健康取決于機(jī)體對許多能夠改變認(rèn)為健康取決于機(jī)體對許多能夠改變或破壞機(jī)體內(nèi)平衡的或破壞機(jī)體內(nèi)平衡的“影響因子影響因子”的容納及處的容納及處理量，理量，stebbing便在毒理學(xué)中將處理這些便在毒理學(xué)中將處理這些“影影響因子響因子”的的“容納量容納量”引入引入劑量反應(yīng)劑量反應(yīng)概念。概念。 .3 根據(jù)這個(gè)新的

4、概念，根據(jù)這個(gè)新的概念，stebbing在對在對 水螅水螅群體的群體的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在低劑量的刺激物中水螅群體出現(xiàn)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在低劑量的刺激物中水螅群體出現(xiàn)了過矯正的情況。但最終會(huì)建立起一個(gè)新的穩(wěn)態(tài)了過矯正的情況。但最終會(huì)建立起一個(gè)新的穩(wěn)態(tài)的平衡。這一發(fā)現(xiàn)與的平衡。這一發(fā)現(xiàn)與southam southam 和和ehrlich的發(fā)現(xiàn)非的發(fā)現(xiàn)非常符合（常符合（southam southam 和和ehrlich 在研究紅雪松提取物在研究紅雪松提取物對真菌的作用時(shí)，將觀察到的雙相劑量對真菌的作用時(shí)，將觀察到的雙相劑量- 效應(yīng)關(guān)系效應(yīng)關(guān)系曲線正式命名為曲線正式命名為“hormesis”， 首次使用首次使用

5、“hormesis”一詞描述低濃度的有利效應(yīng)，發(fā)表一詞描述低濃度的有利效應(yīng)，發(fā)表在在phytopathology雜志上，這是雜志上，這是hormesis 這個(gè)詞第一次出現(xiàn)在學(xué)術(shù)刊物上這個(gè)詞第一次出現(xiàn)在學(xué)術(shù)刊物上) ) .4stebbingstebbing提出的矯正過度提出的矯正過度(overcorrection)控制控制理論，指出由于所有的有毒試劑在高濃度時(shí)都抑理論，指出由于所有的有毒試劑在高濃度時(shí)都抑制生物的生長，那么制生物的生長，那么hormesis可能是生物體對可能是生物體對于低劑量抑制的一種反應(yīng)，也就是說由抑制生長于低劑量抑制的一種反應(yīng)，也就是說由抑制生長所造成的生長刺激作用，是生物體

6、對抑制的中和所造成的生長刺激作用，是生物體對抑制的中和或反抗或反抗(neutralises oropposes)，或者說是生物，或者說是生物體的一種自我矯正。任何通過這樣的控制機(jī)制對體的一種自我矯正。任何通過這樣的控制機(jī)制對抑制的矯正過度都會(huì)導(dǎo)致抑制的矯正過度都會(huì)導(dǎo)致hormesis現(xiàn)象，而且，現(xiàn)象，而且，該理論還指出在哺乳動(dòng)物或單細(xì)胞生物體中出現(xiàn)該理論還指出在哺乳動(dòng)物或單細(xì)胞生物體中出現(xiàn)的的hormesis，其機(jī)理應(yīng)是亞細(xì)胞水平的。，其機(jī)理應(yīng)是亞細(xì)胞水平的。.5stebbing的矯正過度理論：1.同其他許多生理過程一樣，控制機(jī)制調(diào)整生物體的生長；2控制機(jī)制機(jī)制的作用是中和外界對生理過程的干擾

7、，特別是抵消有毒試劑的抑制作用；3生長控制機(jī)制抵消毒性的能力是有限的和可測的；4超出其抵消能力的值是一曲線和p一曲線中作用的閾值5去除毒性負(fù)載（toxic load）會(huì)導(dǎo)致松弛刺激作用（relaxationstimulation），從而產(chǎn)生hormesis6hormesis是對亞抑制濃度作用下矯正過度的結(jié)果；7矯正過度理論認(rèn)為通過提高控制機(jī)制的能力可增強(qiáng)生物體對毒物的耐性。.6hormesis(毒物興奮效應(yīng))毒物興奮效應(yīng)是毒理學(xué)用來描述毒性因子（刺激）的雙相劑量效應(yīng)的一個(gè)術(shù)語。即高劑量致毒因素(包括毒物、輻射、熱、機(jī)械刺激等)對生物體有害，而低劑量致毒因素對生物體有益。這種雙相劑量效應(yīng)在上世紀(jì)

8、40年代被定義為毒物興奮效應(yīng)。通過低劑量毒物對機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的微干擾，啟動(dòng)一系列修復(fù)和維持機(jī)制，比如通過對轉(zhuǎn)錄因子和激酶的激活，增加細(xì)胞保護(hù)和修復(fù)性蛋白的表達(dá)（如抗氧化酶、伴侶蛋白、生長因子、免疫因子等）。.7.8.9.10.11.12.13補(bǔ)充：補(bǔ)充：目前已提出幾種理論來解釋目前已提出幾種理論來解釋hormesishormesis效應(yīng)。第一是效應(yīng)。第一是stebbingstebbing提出的提出的矯正過度控制理論矯正過度控制理論44。指出。指出hormesis hormesis 效應(yīng)可能是生物體對于低劑效應(yīng)可能是生物體對于低劑量抑制的一種反應(yīng)量抑制的一種反應(yīng), ,是由生長抑制所導(dǎo)致的生長刺激作用

9、是由生長抑制所導(dǎo)致的生長刺激作用, , 是生物是生物體對抑制作用的中和或矯正。體對抑制作用的中和或矯正。第二是第二是calabresecalabrese和和baldwinbaldwin提出的過度補(bǔ)償效應(yīng)。當(dāng)生物體受到毒物刺提出的過度補(bǔ)償效應(yīng)。當(dāng)生物體受到毒物刺激后激后, , 最初的抑制反應(yīng)過后會(huì)出現(xiàn)一個(gè)補(bǔ)償過程最初的抑制反應(yīng)過后會(huì)出現(xiàn)一個(gè)補(bǔ)償過程, , 使有益反應(yīng)輕微地過度使有益反應(yīng)輕微地過度表達(dá)，從而產(chǎn)生一個(gè)凈刺激效應(yīng)。這就解釋了為什么低劑量作用因子預(yù)處表達(dá)，從而產(chǎn)生一個(gè)凈刺激效應(yīng)。這就解釋了為什么低劑量作用因子預(yù)處理后可增強(qiáng)有機(jī)體對后來高劑量脅迫的抗性。他們還提出了一個(gè)判斷理后可增強(qiáng)有機(jī)體

10、對后來高劑量脅迫的抗性。他們還提出了一個(gè)判斷hormesishormesis效應(yīng)的優(yōu)先接受準(zhǔn)則，包括實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析及效應(yīng)的優(yōu)先接受準(zhǔn)則，包括實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析及其可重復(fù)性操作。并進(jìn)一步對其可重復(fù)性操作。并進(jìn)一步對“u”u”型曲線進(jìn)行分析，得出不同的型曲線進(jìn)行分析，得出不同的hormesishormesis效應(yīng)類型具有不同的生物學(xué)機(jī)制效應(yīng)類型具有不同的生物學(xué)機(jī)制, , 而相同類型的而相同類型的hormesishormesis效應(yīng)其效應(yīng)其生物學(xué)機(jī)制又未必有相同的結(jié)論。生物學(xué)機(jī)制又未必有相同的結(jié)論。第三種理論是基因的表達(dá)與調(diào)控作用。低劑量毒物的興奮效應(yīng)與多種基第三種理論是

11、基因的表達(dá)與調(diào)控作用。低劑量毒物的興奮效應(yīng)與多種基因的表達(dá)和調(diào)控密切相關(guān)因的表達(dá)和調(diào)控密切相關(guān), , 如如dnadna修復(fù)基因、應(yīng)激蛋白基因、細(xì)胞凋亡相修復(fù)基因、應(yīng)激蛋白基因、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因、啟動(dòng)子或轉(zhuǎn)錄因子的激活等。關(guān)基因、啟動(dòng)子或轉(zhuǎn)錄因子的激活等。.14研究進(jìn)展 劑量/效應(yīng)曲線是毒理學(xué)的基本問題。通常，化學(xué)品與生物機(jī)體(離體和活體)相互作用的關(guān)系可以用二類劑量效應(yīng)關(guān)系描述：線性響應(yīng)和非線性響應(yīng)。在非線性響應(yīng)中，已經(jīng)觀察到的效應(yīng)隨劑量變化類型包括： 1)效應(yīng)隨劑量單調(diào)非線性遞增或遞減；2)拋物線結(jié)構(gòu)，并且存在一個(gè)無作用劑量； 3)“s”型曲線，或通常觀察到急性毒性的劑量/效應(yīng)關(guān)系；4)“口”型曲線，存在一個(gè)最大效應(yīng)，高于或低于該效應(yīng)濃度時(shí)效應(yīng)減弱； 5)“u”型曲線，存在一個(gè)最小效應(yīng)，高于或低于該效應(yīng)濃度時(shí)均表現(xiàn)出效應(yīng)增強(qiáng)。 在當(dāng)前毒理學(xué)研究中，存在2種劑量-效應(yīng)關(guān)系模型，即線性非閾值模型、閾值模型。.15它們是傳統(tǒng)毒物風(fēng)險(xiǎn)評估中應(yīng)用最多的兩種模型，前者主要應(yīng)用于非致癌物及非遺傳毒性致癌物健康風(fēng)險(xiǎn)評估中，后者主要應(yīng)用于遺傳毒性致癌物健康風(fēng)險(xiǎn)評估與毒物生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評估中。calabrese 認(rèn)為劑量-反應(yīng)關(guān)系既非閾值模型，又非線性模型，其基本