hormesis演講.PPT

1、.1 早在早在1960年代初年代初,通過酶學實驗發(fā)現(xiàn)通過酶學實驗發(fā)現(xiàn),大量大量的酶抑制劑的酶抑制劑,包括廣泛的環(huán)境毒素包括廣泛的環(huán)境毒素(如砷鎘、如砷鎘、鈷、氰化物、鉛鈷、氰化物、鉛等等)可以可以通過建立通過建立某種某種機制機制激發(fā)酶的活性和代謝過程。韋伯激發(fā)酶的活性和代謝過程。韋伯的貢獻十分的貢獻十分重大重大,其研究成果其研究成果被視為高度權威被視為高度權威,而且而且在出在出版后版后30年仍被視為一種寶貴的資源年仍被視為一種寶貴的資源。 雖然雖然,韋伯簡要提及了韋伯簡要提及了arndt-schuiz定定律（律（19 19 世紀微生物學家世紀微生物學家schulz 觀察到重金觀察到重金屬和有機

2、溶劑對酵母生長的促進作用后，認屬和有機溶劑對酵母生長的促進作用后，認為這種現(xiàn)象可能普遍存在于各種化學物和生為這種現(xiàn)象可能普遍存在于各種化學物和生命體，進而提出了命體，進而提出了arndt- schulz 定律定律：.2 ：弱刺激加速生命力，中等強度刺激促進生命力，強：弱刺激加速生命力，中等強度刺激促進生命力，強刺激抑制生命活力，但很強刺激卻能致死刺激抑制生命活力，但很強刺激卻能致死 ）。是舒爾茨。是舒爾茨1886年觀察年觀察到的到的小劑量毒藥的興奮小劑量毒藥的興奮性性 （當時認為這是（當時認為這是正常的現(xiàn)象），但并未對正常的現(xiàn)象），但并未對毒物興奮效應毒物興奮效應作過多解釋。作過多解釋?！岸疚?/p>

3、興奮效應毒物興奮效應”最早是由最早是由 southam southam 和和 fhrlich在在1943年年 提出來的，他們觀察到提出來的，他們觀察到亞致死亞致死量的樹木量的樹木心材的酚類類心材的酚類類型化合物型化合物能夠促發(fā)真菌的生長。能夠促發(fā)真菌的生長。 frensterfrenster認為健康取決于機體對許多能夠改變認為健康取決于機體對許多能夠改變或破壞機體內(nèi)平衡的或破壞機體內(nèi)平衡的“影響因子影響因子”的容納及處的容納及處理量，理量，stebbing便在毒理學中將處理這些便在毒理學中將處理這些“影影響因子響因子”的的“容納量容納量”引入引入劑量反應劑量反應概念。概念。 .3 根據(jù)這個新的

4、概念，根據(jù)這個新的概念，stebbing在對在對 水螅水螅群體的群體的試驗中發(fā)現(xiàn)，在低劑量的刺激物中水螅群體出現(xiàn)試驗中發(fā)現(xiàn)，在低劑量的刺激物中水螅群體出現(xiàn)了過矯正的情況。但最終會建立起一個新的穩(wěn)態(tài)了過矯正的情況。但最終會建立起一個新的穩(wěn)態(tài)的平衡。這一發(fā)現(xiàn)與的平衡。這一發(fā)現(xiàn)與southam southam 和和ehrlich的發(fā)現(xiàn)非的發(fā)現(xiàn)非常符合（常符合（southam southam 和和ehrlich 在研究紅雪松提取物在研究紅雪松提取物對真菌的作用時，將觀察到的雙相劑量對真菌的作用時，將觀察到的雙相劑量- 效應關系效應關系曲線正式命名為曲線正式命名為“hormesis”， 首次使用首次使用

5、“hormesis”一詞描述低濃度的有利效應，發(fā)表一詞描述低濃度的有利效應，發(fā)表在在phytopathology雜志上，這是雜志上，這是hormesis 這個詞第一次出現(xiàn)在學術刊物上這個詞第一次出現(xiàn)在學術刊物上) ) .4stebbingstebbing提出的矯正過度提出的矯正過度(overcorrection)控制控制理論，指出由于所有的有毒試劑在高濃度時都抑理論，指出由于所有的有毒試劑在高濃度時都抑制生物的生長，那么制生物的生長，那么hormesis可能是生物體對可能是生物體對于低劑量抑制的一種反應，也就是說由抑制生長于低劑量抑制的一種反應，也就是說由抑制生長所造成的生長刺激作用，是生物體

6、對抑制的中和所造成的生長刺激作用，是生物體對抑制的中和或反抗或反抗(neutralises oropposes)，或者說是生物，或者說是生物體的一種自我矯正。任何通過這樣的控制機制對體的一種自我矯正。任何通過這樣的控制機制對抑制的矯正過度都會導致抑制的矯正過度都會導致hormesis現(xiàn)象，而且，現(xiàn)象，而且，該理論還指出在哺乳動物或單細胞生物體中出現(xiàn)該理論還指出在哺乳動物或單細胞生物體中出現(xiàn)的的hormesis，其機理應是亞細胞水平的。，其機理應是亞細胞水平的。.5stebbing的矯正過度理論：1.同其他許多生理過程一樣，控制機制調(diào)整生物體的生長；2控制機制機制的作用是中和外界對生理過程的干擾

7、，特別是抵消有毒試劑的抑制作用；3生長控制機制抵消毒性的能力是有限的和可測的；4超出其抵消能力的值是一曲線和p一曲線中作用的閾值5去除毒性負載（toxic load）會導致松弛刺激作用（relaxationstimulation），從而產(chǎn)生hormesis6hormesis是對亞抑制濃度作用下矯正過度的結果；7矯正過度理論認為通過提高控制機制的能力可增強生物體對毒物的耐性。.6hormesis(毒物興奮效應)毒物興奮效應是毒理學用來描述毒性因子（刺激）的雙相劑量效應的一個術語。即高劑量致毒因素(包括毒物、輻射、熱、機械刺激等)對生物體有害，而低劑量致毒因素對生物體有益。這種雙相劑量效應在上世紀

8、40年代被定義為毒物興奮效應。通過低劑量毒物對機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的微干擾，啟動一系列修復和維持機制，比如通過對轉(zhuǎn)錄因子和激酶的激活，增加細胞保護和修復性蛋白的表達（如抗氧化酶、伴侶蛋白、生長因子、免疫因子等）。.7.8.9.10.11.12.13補充：補充：目前已提出幾種理論來解釋目前已提出幾種理論來解釋hormesishormesis效應。第一是效應。第一是stebbingstebbing提出的提出的矯正過度控制理論矯正過度控制理論44。指出。指出hormesis hormesis 效應可能是生物體對于低劑效應可能是生物體對于低劑量抑制的一種反應量抑制的一種反應, ,是由生長抑制所導致的生長刺激作用

9、是由生長抑制所導致的生長刺激作用, , 是生物是生物體對抑制作用的中和或矯正。體對抑制作用的中和或矯正。第二是第二是calabresecalabrese和和baldwinbaldwin提出的過度補償效應。當生物體受到毒物刺提出的過度補償效應。當生物體受到毒物刺激后激后, , 最初的抑制反應過后會出現(xiàn)一個補償過程最初的抑制反應過后會出現(xiàn)一個補償過程, , 使有益反應輕微地過度使有益反應輕微地過度表達，從而產(chǎn)生一個凈刺激效應。這就解釋了為什么低劑量作用因子預處表達，從而產(chǎn)生一個凈刺激效應。這就解釋了為什么低劑量作用因子預處理后可增強有機體對后來高劑量脅迫的抗性。他們還提出了一個判斷理后可增強有機體

10、對后來高劑量脅迫的抗性。他們還提出了一個判斷hormesishormesis效應的優(yōu)先接受準則，包括實驗方案的設計、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析及效應的優(yōu)先接受準則，包括實驗方案的設計、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析及其可重復性操作。并進一步對其可重復性操作。并進一步對“u”u”型曲線進行分析，得出不同的型曲線進行分析，得出不同的hormesishormesis效應類型具有不同的生物學機制效應類型具有不同的生物學機制, , 而相同類型的而相同類型的hormesishormesis效應其效應其生物學機制又未必有相同的結論。生物學機制又未必有相同的結論。第三種理論是基因的表達與調(diào)控作用。低劑量毒物的興奮效應與多種基第三種理論是

11、基因的表達與調(diào)控作用。低劑量毒物的興奮效應與多種基因的表達和調(diào)控密切相關因的表達和調(diào)控密切相關, , 如如dnadna修復基因、應激蛋白基因、細胞凋亡相修復基因、應激蛋白基因、細胞凋亡相關基因、啟動子或轉(zhuǎn)錄因子的激活等。關基因、啟動子或轉(zhuǎn)錄因子的激活等。.14研究進展 劑量/效應曲線是毒理學的基本問題。通常，化學品與生物機體(離體和活體)相互作用的關系可以用二類劑量效應關系描述：線性響應和非線性響應。在非線性響應中，已經(jīng)觀察到的效應隨劑量變化類型包括： 1)效應隨劑量單調(diào)非線性遞增或遞減；2)拋物線結構，并且存在一個無作用劑量； 3)“s”型曲線，或通常觀察到急性毒性的劑量/效應關系；4)“口”型曲線，存在一個最大效應，高于或低于該效應濃度時效應減弱； 5)“u”型曲線，存在一個最小效應，高于或低于該效應濃度時均表現(xiàn)出效應增強。 在當前毒理學研究中，存在2種劑量-效應關系模型，即線性非閾值模型、閾值模型。.15它們是傳統(tǒng)毒物風險評估中應用最多的兩種模型，前者主要應用于非致癌物及非遺傳毒性致癌物健康風險評估中，后者主要應用于遺傳毒性致癌物健康風險評估與毒物生態(tài)風險評估中。calabrese 認為劑量-反應關系既非閾值模型，又非線性模型，其基本