肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學(xué)科分類解讀_第1頁
肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學(xué)科分類解讀_第2頁
肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學(xué)科分類解讀_第3頁
肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學(xué)科分類解讀_第4頁
肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學(xué)科分類解讀_第5頁
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文檔簡介

1、肺粘液腺癌及肺腺癌國際多學(xué)科分類解讀2引引最快也是最常見的惡性腫瘤,臨床上分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。肺腺癌是原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌中最常見的,也是組織學(xué)類型最多變的一個(gè)亞型。n根據(jù)2004年who組織學(xué)分型規(guī)定,肺腺癌可分為混合型、腺泡樣型、乳頭狀型、細(xì)支氣管肺泡癌型、腺癌伴黏液分泌型以及一些變異型。3引引種特殊亞型,其組織學(xué)特點(diǎn)是腫瘤內(nèi)含有豐富的黏液,具有獨(dú)特的臨床病理特征和免疫表型。nmpa主要包括肺原發(fā)性印戒細(xì)胞性腺癌(srcc)、原發(fā)性肺腺癌伴黏液分泌(sa)、原發(fā)性肺黏液性細(xì)支氣管肺泡癌(m-bac)、原發(fā)性肺黏液(膠樣)腺癌(mca)等。由于mpa發(fā)病率較低,臨床上少見,人們對其仍

2、缺乏深入了解。4流流行行今國際上沒有確切的mpa發(fā)病率統(tǒng)計(jì),但其各亞型仍時(shí)有報(bào)道。n肺原發(fā)性印戒細(xì)胞性腺癌約占肺癌的0.14%1.9%,發(fā)病率差異較大因診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未確立。n原發(fā)性肺腺癌伴黏液分泌報(bào)道相對較少,約占肺腺癌的4.8%。n原發(fā)性肺黏液性細(xì)支氣管肺泡癌(m-bac),又叫杯狀細(xì)胞型腺癌,屬于細(xì)支氣管肺泡癌的特殊類型,約占全部bac的1/4,占肺腺癌的1%5%。n原發(fā)性肺黏液(膠樣)腺癌(mca)屬于發(fā)病率較低的一種亞型,約占肺部腫瘤的0.24%。5臨臨床床他亞型相似,缺乏特異性表現(xiàn)。mpa多見于中老年患者,但平均發(fā)病年齡可因不同亞型而有差異。與其他3種亞型不同的是,肺原發(fā)性印戒細(xì)胞性腺

3、癌(srcc)更傾向于年輕患者,且其細(xì)胞比例與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān),肺腺癌一般以女性較多見,但據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道,mpa的男女發(fā)病比例無明顯差異。mpa是否與吸煙有關(guān)目前尚不清楚,需大量的臨床資料證實(shí)。6臨臨床床7診診早期無特異癥狀和體征,容易誤診,患者確診時(shí)大多已屬中晚期,其中一部分患者已錯(cuò)過手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)。胸部ct是目前應(yīng)用最多且最有價(jià)值的影像學(xué)檢查,具有結(jié)構(gòu)顯示清晰、病變診斷敏感性和特異性高等優(yōu)點(diǎn)。pet/ct可準(zhǔn)確顯示病灶、孤立性肺結(jié)節(jié)及可疑的病變區(qū)域,在確定臨床分期有較高的價(jià)值。8診診9鑒鑒別別療選擇及預(yù)后關(guān)系密切,因此,鑒別mpa的原發(fā)部位十分重要。mpa的組織學(xué)特征與轉(zhuǎn)移性胃腸道腺癌極

4、為相似,憑肉眼在形態(tài)學(xué)上鑒別較為困難,需要結(jié)合免疫組化檢測免疫表型以鑒別。10鑒鑒別別11鑒鑒別別kda,主要標(biāo)記腺上皮和移行上皮,在肺呈陽性表達(dá),而在胃腸道常呈陰性表達(dá),因此也常用于肺癌(ck7+)與胃腸道腫瘤(ck7 -)的鑒別。研究表明,原發(fā)性肺腺癌和mpa各亞型均高表達(dá)ck7(80%100%),轉(zhuǎn)移性腺癌陰性表達(dá)ck7。nck20也是角蛋白家族的-個(gè)亞型,分布于上皮細(xì)胞的中間纖維絲,主要標(biāo)記胃腸道腺上皮,也常用于鑒別腫瘤是否來源于胃腸道。ck20在轉(zhuǎn)移性腺癌成陽性表達(dá),原發(fā)性肺腺癌呈陰性表達(dá),但mpa有部分陽性表達(dá)。因此,ck20陽性表達(dá)并不能排除mpa。12鑒鑒別別志物,研究發(fā)現(xiàn)肺腺

5、癌部分表達(dá)ck5/6和p63,而mpa陰性表達(dá)p63,部分表達(dá)ck5/6;鱗癌低表達(dá)ck7,高表達(dá)p63。因此,結(jié)合ck5/6和p63的表達(dá)亦有助于與低分化鱗癌的鑒別。n綜上發(fā)現(xiàn),mpa具有獨(dú)特的免疫表型:mpa高表達(dá)ck7,部分表達(dá)ttf-1、ck20,而轉(zhuǎn)移性胃腸道腺癌高表達(dá)ck20,而陰性表達(dá)ck7和ttf-1。結(jié)合上述結(jié)果,基本可以鑒別出腫瘤的原發(fā)部位,尤其是對于ttf-1陰性表達(dá)的mpa病例,ck7的陽性表達(dá)有助于鑒別診斷,而ck20有一定局限性。13治治主要包括手術(shù)切除、化療、放療等。n早期手術(shù)切除被認(rèn)為是治愈mpa的惟一方式,標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式是肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。n隨

6、著胸腔鏡技術(shù)(vats)的成熟,vats下肺葉切除術(shù)也可作為早期mpa的選擇之一。14化化手段,目前尚沒有專門針對mpa的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,一般認(rèn)為與肺腺癌相同,常用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案,如tp、gp等。近年來k-ras、表皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子作為非小細(xì)胞肺癌的治療靶點(diǎn)受到關(guān)注,部分靶向藥物在延長患者生命、降低患者病痛等方面有較好的效果,但目前尚沒有專門針對mpa的相關(guān)研究。15治治印戒細(xì)胞性腺癌(srcc)和原發(fā)性肺腺癌伴黏液分泌(sa)由于惡性度高,易轉(zhuǎn)移,爭取手術(shù)完全切除是關(guān)鍵,術(shù)后一般輔以化療。n原發(fā)性肺黏液性細(xì)支氣管肺泡癌(m-bac)則視其病變情況而定,單肺多結(jié)節(jié)者,

7、臨床治療以手術(shù)為主,輔以化療或放療;雙肺彌漫或多結(jié)節(jié),手術(shù)后預(yù)后差,以化療和放療綜合治療為主。n原發(fā)性肺黏液(膠樣)腺癌(mca)惡性度相對較低,一般以手術(shù)治療為主,術(shù)后可加或不加化療。16肺腺癌iaslc/ats肺癌的治療效果往往是南轅北轍,由此,肺癌領(lǐng)域的臨床研究和臨床處理,重要的一環(huán)是對肺癌進(jìn)行分類和分期以盡量減少其異質(zhì)性,從而達(dá)到治療的歸一。n從肺癌的分類歷史看,分類逐漸從粗放型向精致型演進(jìn)。先是上個(gè)世紀(jì)小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌的簡單分類,而后是早期、局部晚期和晚期的分類,接著是病理學(xué)家對各種亞型的進(jìn)一步形態(tài)學(xué)分類。17肺腺癌iaslc/ats自娛自樂,并沒有多學(xué)科的融匯和貫通,特別是

8、非小細(xì)胞肺癌的病理學(xué)分類幾乎對治療和預(yù)后沒有重大的指導(dǎo)作用,以至于在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi),臨床醫(yī)生只要依據(jù)非小細(xì)胞肺癌這一粗放的分類就可以進(jìn)行無差別的治療了,這也是半個(gè)世紀(jì)來肺癌治療裹足不前的重要原因之一。n2011年國際肺癌研究學(xué)會(huì)(iaslc)、美國胸科學(xué)會(huì)(ats)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ers)公布了肺腺癌的國際多學(xué)科分類。18肺癌的who組19/ers分類(2011年)浸潤前病變微浸潤性腺癌(mia)浸潤性腺癌非典型腺瘤性增生(aah)原位腺癌(ais) 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性貼壁狀為主 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性腺泡性為主乳頭狀為主微乳頭狀為主實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物浸潤

9、性腺癌變型膠樣型胎兒型腸型浸潤性黏液腺癌20新分類病變;微浸潤性腺癌;浸潤性腺癌。n提出原位腺癌(ais)和微浸潤性腺癌(mia)的新概念。n增加貼壁狀為主型腺癌、微乳頭狀為主型腺癌、腸型腺癌。n取消黏液性囊腺癌、印戒細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌。21新分類肺泡癌”(bac)的診斷作了嚴(yán)格的規(guī)定,只有腫瘤細(xì)胞沿著以前存在的肺泡貼壁生長(lepidic growth、)并且無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤證據(jù)才能診斷為bac。但由于多種因素,許多病理醫(yī)生還是將一些有或似沿肺泡壁生長形式的肺腺癌如微浸潤性腺癌、以沿肺泡壁生長為主的浸潤性腺癌、混合型浸潤性腺癌和廣泛播散性黏液腺癌等這些從低度到高度惡性的腫瘤都?xì)w為“ba

10、c”,給臨床診治和研究造成很大混亂。新分類主要變化強(qiáng)調(diào)了放射影像學(xué)對肺孤立性小結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值和臨床意義。tnm分期中的t (腫瘤)可能有浸潤成分的體積。軸向ct(a)示位于左肺上葉的部分實(shí)性結(jié)節(jié);矢狀面(b)和(c)顯示自動(dòng)測量實(shí)性成分(1.188cm3)及整個(gè)病灶(8.312cm3)的體積。在此病例中,若腫瘤大小僅測量浸潤成分,則t因子的大小將由t2a(3.2cm)降至t1a(1.8cm)。在明確浸潤范圍比實(shí)際腫瘤范圍更能有效預(yù)測預(yù)后之前,建議同時(shí)記錄整個(gè)腫瘤大小及浸潤范圍浸潤型腺癌24浸潤增生(aah)和原位腺癌(ais)。n523%的腺癌旁見到aah。在7%的腺癌發(fā)現(xiàn)有多個(gè)aah。n分子

11、生物學(xué)顯示與肺腺癌相關(guān)基因改變相似。naah與ais可是一個(gè)連續(xù)過程,有時(shí)僅憑細(xì)胞學(xué)難以區(qū)分。aah不再分高、低級別。25非典型腺瘤樣h的毛玻璃樣結(jié)節(jié)(ggn),但少數(shù)可達(dá)1.2cm。病變可為單個(gè)或多個(gè),密度很低,有時(shí)需在高分辨率ct掃描(hrct)上才能顯示出來。表現(xiàn)為純ggn,病變內(nèi)任何正常結(jié)構(gòu)如血管都能清楚顯現(xiàn)。naah可長期穩(wěn)定不變,臨床上不需要處理,通常每年ct隨訪一次。2mm層厚橫斷面圖像示左肺上葉一枚0.5cm大小的ggn,保持穩(wěn)定狀態(tài)已8年浸潤前病變(aah或ais)的ct表現(xiàn)27體檢發(fā)現(xiàn)pggo 手術(shù)病理aah aah:純毛玻璃樣結(jié)節(jié)(pggo) 5mm,偶可達(dá)12mm,可單

12、個(gè)或多個(gè)。生長非常緩慢aah薄層ct特征28aah29原位腺癌(adenocars樣結(jié)節(jié)(ggn),在hrct上比aah的密度稍高,有時(shí)病變?yōu)椴糠謱?shí)性結(jié)節(jié),偶為實(shí)性結(jié)節(jié)。黏液性ais常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或?qū)嵶?。nais的大小不一,但大多數(shù)2cm,生長緩慢,臨床上不需要立即干預(yù)。對于1cm的ais通常至少每年ct隨訪一次,當(dāng)病變增大或密度增高,提示可能進(jìn)展為浸潤性癌。如最初病變較小,隨訪中病變增大至1cm時(shí),需密切隨訪,每6個(gè)月至1年做一次ct檢查。nais切除后預(yù)后極好,5年無瘤生存率達(dá)100%。30ais薄-混合毛玻璃樣結(jié)節(jié)mggnn大多2cm,生長慢。5mm可疑的ggn,1次/年隨訪。病灶增大

13、或密度增高,可能向浸潤型腺癌進(jìn)展。10mm,1次/6月-1年隨訪。粘液型ais通常表現(xiàn)為實(shí)性或大部分實(shí)性病變。a 橫斷面 b 冠狀面最大密度投影(mip)示左肺下葉一枚2.0cm大小的純ggn,透過結(jié)節(jié)可見血管及肺組織結(jié)構(gòu)2.0cm大小的周圍型非粘液性ais的ct表現(xiàn)34a與b.多發(fā)亞實(shí)性結(jié)節(jié)在3mm層厚的ct橫斷面顯示不同大小及衰減,推測可能為浸潤前病變(aah)或(ais)。由于右肺上葉的最大結(jié)節(jié)靠近肺裂,顯示較致密。手術(shù)切除后證實(shí)為非粘液性ais.ais的多中心35粘液性呈柱狀。n細(xì)胞漿富含粘液。n細(xì)胞核位于基底部并無明顯異型。n同時(shí)肉眼檢查腫瘤與周圍肺組織界線清楚。n無鄰近肺組織的粟粒

14、樣播散等。左肺上葉2.0cm大小的實(shí)性結(jié)節(jié)伴充氣支氣管征原位粘液性腺癌的ct表現(xiàn)38微浸潤性腺癌(minimally invoma, mia)種以貼壁狀生長為主的孤立性小腺癌(3cm),伴有病變內(nèi)1個(gè)或多個(gè)浸潤灶,其中任何一個(gè)病灶浸潤的最大直徑0.5cm。n多個(gè)浸潤性以最大直徑浸潤灶為準(zhǔn),而不是將多個(gè)大小不等浸潤灶的直徑相加。大多數(shù)mia也為非黏液性。39微浸潤性a胞除沿著肺泡壁生長外,還有腺癌的其他組織學(xué)亞型(即腺泡、乳頭、微乳頭和/或?qū)嵭裕┏煞?;?)腫瘤細(xì)胞浸潤到肌纖維母細(xì)胞性間質(zhì)中。n當(dāng)腫瘤內(nèi)存在淋巴管、血管或胸膜侵犯以及出現(xiàn)腫瘤性壞死時(shí),不能診斷為mia,應(yīng)直接診斷為浸潤性腺癌。40

15、微浸潤性a液性mia通常表現(xiàn)為以毛玻璃樣成分為主的部分實(shí)性結(jié)節(jié),實(shí)性成分位于病變中央,0.5cm。黏液性mia很少見,表現(xiàn)為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)。n影像學(xué)定義ct上的結(jié)節(jié)其最大直徑3cm,如病變3cm則稱為腫塊。影像學(xué)上結(jié)節(jié)3cm的閾值與病理診斷ais或mia最大直徑一致。41微浸潤性腺a節(jié),標(biāo)準(zhǔn)外科治療仍考慮為肺葉切除術(shù),5年無瘤生存率接近100%。最近,許多研究顯示腫瘤2cm的早期肺癌行肺段切除,其局部復(fù)發(fā)率和生存率與肺葉切除沒有區(qū)別。n新分類中確定ais和mia的大小為3cm,但實(shí)際上2cm的腺癌,尤其ais非常少見,對于2cm的早期腺癌是否行肺段切除,目前尚無循證醫(yī)學(xué)資料。軸向2mm層厚

16、ct切面示右肺上葉外周一明顯的毛玻璃樣部分實(shí)性的結(jié)節(jié),其包括4x3mm大小的實(shí)行成分與病理學(xué)證實(shí)的浸潤一致非粘液性微浸潤型腺癌(mia)的ct表現(xiàn)43浸潤潤性腺癌,其中約80%由多種組織學(xué)亞型混合組成。新分類最重要的變化之一是提出按腺癌中最主要的組織學(xué)亞型分類,而不再使用混合性亞型。n取消混合型腺癌的理由:1.更利于研究各亞型與臨床及分子生物學(xué)的關(guān)系;詳細(xì)的亞型分析有利于對肺內(nèi)多病灶來源進(jìn)行分析。2. 5%的分型分析更有利于對組織亞型的分析;對臨床有意義的一些亞型如微乳頭型、實(shí)性型等在以往因量相對較少而被忽視。44浸潤bac)主要以沿肺泡壁生長方式,如腫瘤浸潤灶最大直徑0.5cm,診斷為貼壁為

17、主的浸潤性腺癌。n其他亞型分別為腺泡性為主、乳頭狀為主、微乳頭狀為主和實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物的浸潤性腺癌。n浸潤性腺癌按主要的組織學(xué)亞型命名,如腫瘤內(nèi)其他亞型成分5%,也應(yīng)在病理報(bào)告中注明,并報(bào)告各亞型所占百分比。45浸潤性腺癌沿肺泡壁生長還是浸潤性生長,分類為黏液性ais、黏液性mia和浸潤性黏液腺癌。n原來的黏液性bac,無論在臨床、影像學(xué)、病理學(xué)和遺傳學(xué)都不同于原來的非黏液性bac。因此,新分類將原來的黏液性bac分到不同類型中,其中除少數(shù)是粘液性ais外(其發(fā)生率不到全部ais的10%),絕大多數(shù)為浸潤性黏液腺癌,并將后者歸入浸潤性腺癌的一種形態(tài)學(xué)變型。46浸潤性腺癌沿著肺泡貼壁生長(l

18、epidic growth),無間質(zhì)、血管或胸膜浸外,其細(xì)胞呈柱狀、細(xì)胞漿富含粘液、細(xì)胞核位于基底部并無明顯異型,同時(shí)肉眼檢查腫瘤與周圍肺組織界線清楚,無鄰近肺組織的粟粒樣播散等。n高達(dá)56%腫瘤中有棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣物質(zhì)4(eml4)和間變性淋巴瘤激酶(alk)基因的融合(eml4-alk),有此易位的腫瘤與egfr和kras基因突變互相排斥。alk抑制劑克立唑替尼(crizotinib)對有elm4-alk易位的肺腺癌治療有效。47浸潤性ac生長方式,浸潤灶5mm);n腺泡性為主;n乳頭狀為主;n微乳頭狀為主;n實(shí)性為主伴有黏液產(chǎn)物;n浸潤性腺癌變異型。48貼壁狀為主的浸潤性腺癌(le

19、pidic inoma, lpa)ii型細(xì)胞組成,腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁表面生長,形態(tài)學(xué)相似于上述的ais和mia,但浸潤灶至少一個(gè)最大直徑0.5cm。n浸潤的定義同微浸潤性腺癌(mia),即除了貼壁狀生長方式外,還有腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和/或?qū)嵭陨L方式以及腫瘤細(xì)胞浸潤肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)。n如有淋巴管、血管和胸膜侵犯以及腫瘤性壞死,應(yīng)診斷為lpa,而不是mia。49貼壁狀為主非黏液性腺癌,而不能用于以貼壁狀生長為主的浸潤性黏液腺癌。這不同于微浸潤性腺癌(mia),后者偶爾可以為黏液性mia。n貼壁狀生長方式可見于轉(zhuǎn)移性癌。nlpa區(qū)分出來作為浸潤性腺癌一個(gè)亞型,還由于與其它組織學(xué)亞型為主浸潤性腺

20、癌相比,其預(yù)后較好。ni期lpa的5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)90%。50腺泡性為主腔內(nèi)或瘤細(xì)胞內(nèi)可含有粘液。n常需要與有塌陷的ais鑒別:肺泡結(jié)構(gòu)消失;有肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)。n篩孔樣結(jié)構(gòu)是腺泡性腺癌的特點(diǎn)之一。52乳頭狀為主在含有纖維軸心的乳頭狀結(jié)構(gòu)表面,突向肺泡腔內(nèi)。n不必考慮是否有肌纖維母細(xì)胞的間質(zhì)。n要與制切時(shí)切面等因素導(dǎo)致肺泡壁伸向肺泡腔內(nèi)的假乳頭鑒別。乳頭狀腺癌uhrct示左肺上葉尖后段65mm mggo結(jié)節(jié),類圓形,密度較高而均勻,邊界清楚。鏡下示腫瘤細(xì)胞中-高分化。腫瘤內(nèi)殘留的少量含微氣腔是不含bac成分的腺癌在uhrct上表現(xiàn)為mggo的病理基礎(chǔ)之一。55微乳頭狀為主乳頭呈簇狀生長,中央缺乏纖維血管軸心,這些微乳頭可附著于肺泡壁上或脫落到肺泡腔內(nèi)。常有血管和間質(zhì)侵犯,有時(shí)可見到砂粒體。n這一組織學(xué)亞型在2004年who分類中沒有列為獨(dú)立的亞型。n最近研究顯示以微乳頭狀為主的腺癌具有較強(qiáng)的侵襲行為,易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。n與實(shí)性為主腺癌一樣,預(yù)后很差。微乳頭狀為主的浸潤性腺癌57實(shí)性為主的排成實(shí)團(tuán)狀。不見有貼壁狀、腺泡、乳頭及微乳頭等形態(tài)特征。如100%為實(shí)體型成份,則應(yīng)做粘液染色,以與低分化鱗癌和大細(xì)胞癌相鑒別。58浸潤性腺

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