免疫調(diào)節(jié)劑兒科的應(yīng)用及思考-育嬰兒童醫(yī)院李孟榮

1、2021-10-261免疫調(diào)節(jié)劑在兒科應(yīng)用及思考溫州醫(yī)科大學(xué)附屬二院、育英兒童醫(yī)院溫州醫(yī)科大學(xué)附屬二院、育英兒童醫(yī)院 李孟榮李孟榮20150124杭州2021-10-262免疫與反復(fù)感染2021-10-263問題 兒科病人有免疫特點，社會文化背景？ 繼發(fā)免疫缺陷與原發(fā)免疫缺陷因素? 兒童反復(fù)呼吸道感染發(fā)生因素復(fù)雜？ 兒童反復(fù)呼吸道感染治療是否存在偏離？ 免疫調(diào)節(jié)劑與兒童呼吸道感染治療2021-10-264“古人善為醫(yī)者，上醫(yī)醫(yī)未病之病，中醫(yī)醫(yī)欲病之病，下醫(yī)醫(yī)已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者難以救矣。”千金要方論診候第四2021-10-265用藥依據(jù) 合適的用藥對象誰用？什么時候用？ 選

2、擇合適的藥物-用對藥？用對劑量？用對時間？ 藥物作用機制-明確、不明確（未發(fā)現(xiàn)）、可能機制（單一成分、混合成分） 藥物循證依據(jù)：體內(nèi)試驗、體外試驗；細胞動物人體群體（基礎(chǔ)臨床） 藥物安全性及費用（效價比）2021-10-266 植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等） 細菌凍干提取物 (泛福舒) 細菌核糖體制劑(Ribomunyl) 胸腺制劑 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得)化學(xué)物質(zhì)(左旋咪唑)大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用非特異性免疫調(diào)節(jié)劑非特異性免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用原理應(yīng)用原理: : 反復(fù)呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān)反復(fù)呼吸道感

3、染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān)2021-10-267鹽腌制的蘑菇滴上檸檬，鹽腌制的蘑菇滴上檸檬，能提高免疫，幫助排毒或能提高免疫，幫助排毒或抗感染甚至抗癌抗感染甚至抗癌Chanterelle may cure parasytosis 2021-10-268未被證實有效的免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)未被證實有效的免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)2021-10-269 JAMA 2003;290(21):2824-2830紫錐花紫錐花 . 治療治療2-11歲兒童歲兒童URI癥狀無效，其使用增加癥狀無效，其使用增加了皮疹的風(fēng)險了皮疹的風(fēng)險JAMA, 2003. 290(21): p. 2824-2830407名名2-11

4、歲兒童歲兒童 發(fā)生發(fā)生707次次 URIs ，歷時，歷時4個月個月:337 紫錐花，紫錐花，370-對照組對照組劑劑2021-10-2610紫錐花與安慰劑相比，病程及嚴紫錐花與安慰劑相比，病程及嚴重性無顯著差異重性無顯著差異. Ann Intern Med 2010;153:769-7772021-10-2611兒科免疫特點2021-10-2612免疫系統(tǒng)的三層防御皮膚黏膜屏障固有免疫適應(yīng)性免疫 皮膚黏膜表面的物理屏障構(gòu)成免疫系統(tǒng)的第一層防御 當(dāng)病原體突破皮膚物理屏障，固有免疫應(yīng)答啟動 固有免疫應(yīng)答啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細胞和產(chǎn)物增強固有免疫應(yīng)答的效應(yīng)病原體Roitts Esse

5、ntial Immunology 12th ed.2021-10-2613免疫系統(tǒng)不完善：導(dǎo)致兒童反復(fù)呼吸道感染T細胞免疫功能紊亂：細胞免疫功能紊亂：2 CD3+, CD4+, CD4+/CD8固有免疫系統(tǒng)：固有免疫系統(tǒng)： 肺泡巨噬細胞清除能力下降4 膠原凝集素L-ficolin減少5呼吸道感染呼吸道感染免疫球蛋白缺乏：免疫球蛋白缺乏：1 IgG, IgA缺乏細胞因子生成改變：細胞因子生成改變：3 IL-4 , IL-18 IFN- ,IL-12 Bossuyt X, et al. Clin Chem. 2007 Jan;53(1):124-30.朱曉萍, 等. 臨床兒科雜志. 2010; 2

6、8(2): 135-7Li Volti G, et al. Transplant Proc. 2003 Dec;35(8):2911-5.4. Pryjma J, et al. Pediatr Pulmonol. 1999 Mar;27(3):167-73.5. Atkinson AP, et al. Clin Exp Immunol. 2004 Dec;138(3):517-20.2021-10-2614免疫的本質(zhì) 識別自身，排除異己抗 感 染清除衰老、死亡維持自身穩(wěn)定識別、清除突變細胞免疫監(jiān)視功能2021-10-2615免疫功能低下免疫功能低下反復(fù)感染反復(fù)感染 腫瘤腫瘤 自身免疫性疾病自身

7、免疫性疾病營養(yǎng)紊亂營養(yǎng)紊亂繼發(fā)性免疫缺陷因素去除或避免2021-10-2616兒童免疫球蛋白的發(fā)育IgG母親兒童IgG6月出生100%兒童血中IgG水平2021-10-2617 g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的個體發(fā)育免疫球蛋白的個體發(fā)育母乳2021-10-2618發(fā)病年齡！出生6個月齡體液免疫固有免疫細胞免疫2021-10-2619兒童接觸微生物胚胎足月6月齡入托幼機構(gòu)病原微生物益生菌2021-10-2620兒童感染增加的幾個時期早產(chǎn)足月6月齡入托幼機構(gòu)2021-10-2621反復(fù)呼吸道

8、感染的發(fā)生 發(fā)病時間 出生后 6個月后 入托后 發(fā)病誘因 預(yù)防接種后 嚴重感染后 其它2021-10-2622兒科反復(fù)呼吸道感染2021-10-26232021-10-2624反復(fù)呼吸道感染標準 診斷標準：對兒童RRTI的診斷標準參考我國88年制訂的診斷標準年齡上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。 若上呼吸道感染次數(shù)不夠，可加上下呼吸道感染次數(shù)，反之則不可。胡儀吉. 中華兒科雜志，1988;26:412021-10-2625反復(fù)呼吸道感染的病因健康兒童RRTIs原發(fā)免疫缺陷HIV過敏性疾病病因不明抗體水平淋巴細胞分群補體水平中性

9、粒細胞功能家族史基因診斷過敏表現(xiàn)過敏原檢測家族史抗體檢測病原檢測基礎(chǔ)疾病先心腎臟食道反流免疫抑制劑其它因素環(huán)境污染飲食煙塵天氣生活習(xí)慣疲勞抗生素2021-10-2626就醫(yī)期望值的提高抗菌素的不合理應(yīng)用與過度治療疾病復(fù)雜化治療困難2021-10-2627醫(yī)患矛盾、社會問題防止反復(fù)與過度治療的矛盾循證醫(yī)學(xué)與家長不容忍可能的合并癥的矛盾合理用藥與家長急于治療的矛盾2021-10-2628反復(fù)呼吸道感染反復(fù)呼吸道感染兒童免疫特征兒童免疫特征免疫功能低下免疫功能低下反復(fù)呼吸道感染反復(fù)呼吸道感染的過程的過程臨床治療臨床治療的方向的方向免疫功能調(diào)節(jié)劑2021-10-2629免疫調(diào)節(jié)劑與兒科反復(fù)感染2021

10、-10-26305歲以下兒童不同病原體相關(guān)急性呼吸道感染發(fā)病率高1234Nair H, et al. Lancet 2010; 375: 1545-55.Nair H, et al. Lancet 2011; 378: 1917-30.OBrien KL, et al. Lancet 2009; 374: 893-902.Watt JP, et al. Lancet 2009; 374: 90311.2005年年2008年年2000年年2008年年不同病原體引起的全球不同病原體引起的全球5歲以下兒童呼吸道感染性疾病年發(fā)病例數(shù)歲以下兒童呼吸道感染性疾病年發(fā)病例數(shù)2021-10-2631附加損害（

11、附加損害（Collateral Damage）= 抗生素治療對生態(tài)學(xué)產(chǎn)生的不良影響，包括 篩選出耐藥菌株， 出現(xiàn)不期望的多重耐藥菌株的定殖或感染Paterson DL. Clin Infect Dis 2004;38(suppl4):S341S345.抗生素治療帶來附加損害“Collateral damage” is a term used to refer to ecological adverse effects of antibiotic therapy; namely, the selection of drug-resistant organisms and the unwanted

12、 development of colonization or infection with multidrug-resistant organisms.Dr. David L. Paterson2021-10-26322021-10-2633自體免疫修復(fù)功能-不能忽視治療過度治療不足2021-10-2634替代治療 靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)： 血漿: 輸注白細胞： 細胞因子：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、IFN- 酶: 單抗： 2021-10-2635 免疫重建 胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 無關(guān)配型移植 臍血干細胞移植 外周血干細胞移植 胎兒肝臟移植

13、 基因治療 (尚處于探索階段)干細胞移植2021-10-2636免疫調(diào)節(jié)劑 臨床需求是明確的 機體狀況是復(fù)雜的 藥物作用是含糊的？2021-10-2637藥物作用是含糊的，我們的選擇：免疫調(diào)節(jié)劑 目標增強 主動免疫建立 被動免疫中藥、生物制劑、化學(xué)制劑營養(yǎng)保健、鍛煉身體2021-10-2638胸腺提取物細菌溶解產(chǎn)物全合成注射用免疫調(diào)節(jié)劑全合成口服免疫調(diào)節(jié)劑1970年1974年1985年1993年中草藥上百年的歷史2021-10-2639免疫調(diào)節(jié)劑治療兒童呼吸道感染的再思考 兒童呼吸道感染與免疫功能密切相關(guān)兒童呼吸道感染與免疫功能密切相關(guān)1： 兒童免疫系統(tǒng)處于不斷發(fā)育和完善成熟的過程中，多種免疫

14、細胞和免疫分子從無到有，從少到多，從幼稚到成熟； 嬰幼兒與病原微生物接觸的機會較少，產(chǎn)生的特異性免疫能力不足，抗感染能力不強。 免疫調(diào)節(jié)劑有助于調(diào)節(jié)呼吸道感染患兒免疫功能，免疫調(diào)節(jié)劑有助于調(diào)節(jié)呼吸道感染患兒免疫功能，縮短病程，緩解癥狀，減少抗生素使用縮短病程，緩解癥狀，減少抗生素使用2-51. 楊卉艷，孫淑華. 河北北方學(xué)院學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）,2009,26(1)66-68；2. Schaad U B. World J Pediatr,2010,6(1):5-12；3. Gutierrez-Tarango M D, Berber A. Chest,2001,119(6):1742-1748；4.

15、Zagar S, Lofler-Badzek D. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735. Bitar M A, Saade R. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-6732021-10-2640 植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等） 細菌凍干提取物 (泛福舒) 細菌核糖體制劑(Ribomunyl) 胸腺制劑 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得)化學(xué)物質(zhì)(左旋咪唑)大環(huán)內(nèi)酯類非抗菌作用非特異性免疫調(diào)節(jié)劑非特異

16、性免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用原理應(yīng)用原理: : 反復(fù)呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān)反復(fù)呼吸道感染和免疫系統(tǒng)未成熟或缺失密切相關(guān)2021-10-2641免疫調(diào)節(jié)劑：兒童呼吸道感染治療的新思維分類分類1,2代表藥物代表藥物1適應(yīng)癥適應(yīng)癥細胞因子干擾素、胸腺肽干擾素：慢性乙型和丙型肝炎3胸腺肽：慢性乙型肝炎4生物制品丙種球蛋白（IVIG）原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷病、川崎病5細菌及其提取物必思添、卡介苗素、泛福舒泛福舒：預(yù)防和治療兒童呼吸道感染7化學(xué)制劑匹多莫德兒童反復(fù)呼吸道感染、泌尿道感染、婦科感染8趙曉東, 等. 中華兒科雜志. 2006; 44(6): 401-2陳楠，趙曉東. 中國實用兒科雜志. 2013; 28(3): 168-72派羅欣說明書日達仙說明書丙種球蛋白說明書卡介苗說明書泛福舒2010版中國說明書匹多莫德說明書常用免疫調(diào)節(jié)劑的分類，代表藥物和適應(yīng)癥2021-10-2642匹多莫德有良好的臨床應(yīng)用前景42免疫增強劑在兒童反復(fù)呼吸道感染中的治療地位；陳楠，趙曉東Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 32021-10-2643匹多莫德片化學(xué)成分及結(jié)構(gòu)式 高純度二肽l通用名：Pi