哮喘總體控制lPPT課件

1、哮喘總體控制僅代表專家個人觀點，詳細使用方法請參見信必可說明書聲明 擔任顧問或咨詢委員會成員： almirall, astrazeneca, forest, glaxosmithkline, merck, novartis, nycomed, palatin 研究資助： 部分研究資助來自包括阿斯利康和默克制藥有限公司 呼吸流行病學主席: 由阿斯利康和mcmaster大學聯(lián)合資助目的 回顧哮喘控制目標 達到當前控制 減少未來風險 討論聯(lián)合使用吸入糖皮質激素和長效激動劑進行研究的原因 回顧布地奈德/福莫特羅維持緩解治療臨床研究的有效性和安全性。哮喘控制水平特征特征控制控制(滿滿足以下各足以下各項項

2、）部分控制部分控制(任何一周出任何一周出現(xiàn)現(xiàn)任何一任何一項項)未控制未控制日日間間癥狀癥狀無無 (每周每周2次次)每周大于每周大于2次次任何一周中出任何一周中出現(xiàn)現(xiàn)3項項以上哮以上哮喘部分控制的喘部分控制的特征特征活活動動受限受限無無任何任何夜夜間間癥狀癥狀 / 憋醒憋醒無無任何任何按需按需藥藥物的使用物的使用 / “緩緩解解”治治療療無無(每周每周2次）次）每周大于每周大于2次次肺功能肺功能(pef 或或 fev1)正常正常任何一天任何一天30% pef急診住院哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制常規(guī)常規(guī)干預干預早期早期干預干預即刻即刻干預干預癥狀和體征單一吸入劑治療單一吸入劑治療可調節(jié)維持劑量

3、可調節(jié)維持劑量癥狀癥狀單一吸入劑ics/laba治療 - 癥狀加重時的即刻干預合適的治療？single maintenance and reliever therapy (smart) of asthma: a critical appraisal chapman kr, barnes nc, greening ap, jones pw, pedersen s. thorax 2010;65:747-52 布地奈德/福莫特羅維持緩解治療策略治療僅較單用布地奈德或持續(xù)低劑量使用布地奈德/福莫特羅在哮喘控制方面更有效 僅有17%使用單一吸入裝置維持緩解治療策略治療的患者達到控制 使用緩解藥物 0.

4、9吸 /天 夜間憋醒12% 多于一半的研究天數(shù)中存在哮喘癥狀 5名患者中的1名每年存在一次嚴重急性發(fā)作 痰中和活檢中嗜酸粒細胞數(shù)顯著增加 “無證據提示單一吸入裝置維持緩解治療策略優(yōu)于傳統(tǒng)策略”對于chapman等述評的回復peters mj, jenkins cr; reddel hk, yan ky; bowler s, serisier d. thorax 2011;66:86-88 用錯誤的事實、表述和結論進行誤導 忽略對照藥物的數(shù)據 選擇性省略相關數(shù)據 沒有討論所有相關的cochrane綜述 嗜酸粒細胞增多計數(shù)在可控制的范圍內 缺乏良好的控制數(shù)據反映了哮喘的嚴重程度 所謂標準或“最佳”

5、的治療并沒有表現(xiàn)更好什么是證據?布地奈德/福莫特羅維持緩解治療是否比同等劑量布地奈德/福莫特羅加短效 -激動劑更有效 ?到首次嚴重急性發(fā)作時間隨機后的天數(shù)隨機后的天數(shù)無嚴重急性發(fā)作的患者無嚴重急性發(fā)作的患者 (%)布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + saba4 x bud + saba1009080706050403020100040120160200240280320 36080風險風險 45% 47% 布地奈德/福莫特羅 + 布地奈德/福莫特羅vs. 布地奈德/福莫特羅 + sabavs. 4 x bud + s

6、abap-值值0.0010.001obyrne pm, et al. ajrccm 2005;171:129-36布地奈德/福莫特羅維持緩解治療的優(yōu)勢與福莫特羅還是布地奈德抑或兩者合用有關?隨機化后天數(shù)隨機化后天數(shù)嚴重急性發(fā)作的患者嚴重急性發(fā)作的患者(%)到首次嚴重急性發(fā)作時間 1200180240300360252015105060布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 降低瞬時風險降低瞬時風險: 27% vs 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 福莫特羅福莫特羅 45% vs 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 特布他林特布他林 p0.005p0

7、.01p0.001特布他林福莫特羅 布地奈德/福莫特羅布地奈德布地奈德/福莫特羅維持福莫特羅維持 + 按需按需rabe kf, et al. lancet 2006; 368:744-53請注意：奧克斯在中國沒有被批準作為哮喘緩解藥物使用布地奈德/福莫特羅維持緩解治療是否比更高維持劑量布地奈德/福莫特羅加短效 -激動劑更有效 ?到首次嚴重急性發(fā)作時間151050400608010012014016020嚴重急性發(fā)作的患者嚴重急性發(fā)作的患者(%)隨機后天數(shù)p0.05nsp0.01布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 降低瞬時風險降低瞬時風險: 33% vs

8、沙美特羅/氟替卡松 26% vs 2 倍劑量布地奈德/福莫特羅 沙美特羅/氟替卡松 布地奈德/福莫特羅 布地奈德/福莫特羅 + 布地奈德/福莫特羅kuna et al, int j clin pract 2007;61:725-36布地奈德/福莫特羅維持緩解治療是否比最大劑量氟替卡松/沙美特羅更有效?布地奈德/福莫特羅維持緩解治療在未控制哮喘中與高劑量沙美特羅/氟替卡松比較bousquet j, et al. respir med 2007;101:2437-2446治療策略治療策略布地奈德布地奈德 + 福莫特羅福莫特羅維持緩解治療維持緩解治療最大劑量沙美特最大劑量沙美特羅羅 + 氟替卡松治氟

9、替卡松治療療顯著性差異顯著性差異劑量200/6g* 2 吸 b.i.d. + p.r.n.50/500g b.i.d.無癥狀天數(shù)10.7% 47.2%11.2% 48.1%ns夜間憋醒32.1% 12.0%32.2% 13.3%ns哮喘控制天數(shù) 6.3% 44.0% 5.8% 44.9%nsacq-5 1.84 1.08 1.89 1.12ns晨間 pef 330 360 329 359ns*200/6 g為設定劑量，相當于160/4.5 g 輸出劑量布地奈德/福莫特羅維持緩解治療在未控制哮喘中與高劑量沙美特羅/氟替卡松比較bousquet j, et al. respir med 2007;

10、101:2437-2446治療策略治療策略布地奈德布地奈德 + 福莫特羅福莫特羅維持加緩解治療維持加緩解治療最大劑量沙美特最大劑量沙美特羅羅 + 氟替卡松治氟替卡松治療療顯著性差異顯著性差異劑量200/6* 2 吸 b.i.d. + p.r.n.50/500 b.i.d.無癥狀天數(shù)10.7% 47.2%11.2% 48.1%ns夜間憋醒32.1% 12.0%32.2% 13.3%ns哮喘控制天數(shù) 6.3% 44.0% 5.8% 44.9%nsacq-5 1.84 1.08 1.89 1.12ns晨間 pef 330 360 329 359ns住院9 / 100 pts / yr13 / 100

11、 pts / yrp=0.046急性發(fā)作25 / 100 pts / yr31 / 100 pts / yrp=0.039ics 劑量 (bdp 相當劑量)1238 g/day2000 g/day p0.0001*200/6 g為設定劑量，相當于160/4.5 g 輸出劑量到首次和第二次嚴重急性發(fā)作時間布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松 + saba隨機后天數(shù)隨機后天數(shù)急性發(fā)作的患者數(shù)急性發(fā)作的患者數(shù)(%)0306090120 150 180051015第一次急性發(fā)作 (主要研究終點)0306090120 150 180

12、53214第二次急性發(fā)作到首次急性發(fā)作到首次急性發(fā)作, 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 vs 沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松 + saba: 發(fā)作風險差異發(fā)作風險差異,：18 %， p=0.12bousquet j, et al. respir med 2007;101:2437-46累積嚴重急性發(fā)作率急性發(fā)作次數(shù)急性發(fā)作次數(shù)/患者患者布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅沙美特羅沙美特羅/氟替卡松氟替卡松 + saba隨機后天數(shù)隨機后天數(shù)03060901201501800.00.10.20.3p 0.05布地

13、奈德/福莫特羅 + 布地奈德/福莫特羅 vs. 沙美特羅/氟替卡松 + sababousquet j, et al. respir med 2007;101:2437-46布地奈德/福莫特羅維持緩解治療是否比常規(guī)最佳治療更有效?研究設計隨機,開放,模擬現(xiàn)實情況，有效性研究 加拿大91 個中心，n=1538周篩選期篩選期2周周患者常規(guī)哮患者常規(guī)哮喘治療喘治療041326r布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 1 吸吸 160/4.5 g bid + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 “按需按需”常規(guī)最佳治療常規(guī)最佳治療(由研究者決定由研究者決定)sears mr, et al. erj 2008

14、;31:982-9嚴重哮喘急性發(fā)作的平均次數(shù)（所有類型）急性發(fā)作次數(shù)急性發(fā)作次數(shù)/人人 .15.10.50000306090120150180隨機后天數(shù)隨機后天數(shù).10.050布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅常規(guī)最佳治療常規(guī)最佳治療事件頻率cbp= 0.21 次/人/年b/f+b/f= 0.19次/人/年p = 0.63sears mr, et al. erj 2008;31:982-9平均急診和住院次數(shù)（次/人）事件數(shù)事件數(shù)/患者患者.15.10.0500.10.0500306090120150180.10.0500306090120150180隨機

15、后天數(shù)隨機后天數(shù)布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 + 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅常規(guī)最佳治療常規(guī)最佳治療0 0 0 0306090120150180cbp: 0.078次/人/年b/f+b/f: 0.044次/人/年p = 0.07sears mr, et al. erj 2008;31:982-9減少次數(shù)= 43%總體吸入激素劑量prn = 按需使用吸入激素劑量：吸入激素劑量：ug/天天 (倍氯米松等效劑量倍氯米松等效劑量)0100300500700最佳常規(guī)治療最佳常規(guī)治療布地奈德布地奈德/福莫特福莫特羅羅 維持加緩解維持加緩解1015 m mg/天天748 m mg/天天248

16、m mg prn500 m mg 常規(guī)常規(guī)減少減少26% ics 量量p0.00019001100平均劑量平均劑量(g)布地奈德/福莫特羅維持緩解治療是否能夠控制氣道炎癥? 110 名患者，5個研究中心，入組標準與主體研究一致；隨訪2和隨訪5進行痰檢驗 (結果由治療醫(yī)師保存） 研究開始時平均嗜酸粒細胞計數(shù)均在正常范圍 研究結束時平均嗜酸粒細胞計數(shù)在兩治療組中仍均在正常范圍 布地奈德/福莫特羅維持緩解治療并未對炎癥失去控制 總體ics劑量減少了26%痰嗜酸粒細胞計數(shù)布地奈德/福莫特羅+布地奈德/福莫特羅常規(guī)最佳治療（cbp)痰嗜酸粒細胞計數(shù)痰嗜酸粒細胞計數(shù)幾何均值幾何均值(%)p=0.193基線

17、和治療后平均比值: b/f+b/f = 0.71 (p=0.0502)，cbp= 0.99 (p=0.97)0.990.731.221.16 sears mr, et al. erj 2008;31:982-9高固定劑量或低劑量布地奈德/福莫特羅加按需布地奈德/福莫特羅治療患者氣道炎癥方面的對比pavord id, et al. j allergy clin immunol 2009;123:1083-1089治療策略治療策略布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 200/6* b.i.d. 加加 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 p.r.n.布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 800/12*

18、b.i.d. 加特布他林加特布他林p.r.n.p 值值 (顯著顯著性差異性差異)ics / laba 劑量604 / 181600 / 24* 標示為設定劑量高固定劑量或低劑量布地奈德/福莫特羅加按需布地奈德/福莫特羅治療患者氣道炎癥方面的對比pavord id, et al. j allergy clin immunol 2009;123:1083-1089治療策略治療策略布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 200/6* b.i.d. 加加 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 p.r.n.布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 800/12* b.i.d. 加特布他林加特布他林p.r.n.p 值

19、值 (顯著顯著性差異性差異)ics / laba 劑量604 / 181600 / 24痰嗜酸粒細胞計數(shù)1.6% 1.9%2,2% 1.2% 0.038* 標示為設定劑量高固定劑量或低劑量布地奈德/福莫特羅加按需布地奈德/福莫特羅治療患者氣道炎癥方面的對比pavord id, et al. j allergy clin immunol 2009;123:1083-1089治療策略治療策略布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 200/6* b.i.d. 加加 布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 p.r.n.布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅 800/12* b.i.d. 加特布他林加特布他林p.r

20、.n.p 值值 (顯著顯著性差異性差異)ics / laba 劑量604 / 181600 / 24痰嗜酸粒細胞計數(shù)1.6% 1.9%2,2% 1.2% 0.038活檢嗜酸粒細胞計數(shù)6.2 12.3細胞/mm27.7 4.8 細胞/mm25 年） 頻繁急性發(fā)作者顯示肺功能下降幅度更大 平均每年每次急性發(fā)作導致fev1 下降 30.2 ml. 假設 急性發(fā)作為炎癥加劇期，導致更多的氣道損傷哮喘總體控制: 當前控制與未來風險間的關系bateman ed, reddel hk, eriksson g, et alj allergy clin immunol 2010;125:600-608 比較隨著

21、時間的延長，不同治療策略下gina定義下的哮喘控制的情況 布地奈德/福莫特羅維持緩解治療 高劑量吸入激素加saba 相同劑量ics/laba加saba 更高劑量ics/laba 加 saba 入組患者為中重度未控制的哮喘患者（處于gina3級和4級治療） 隨著時間的延長，各治療組達到哮喘控制的患者比例哮喘總體控制: 當前控制與未來風險間的關系bateman ed, reddel hk, eriksson g, et alj allergy clin immunol 2010;125:600-608研究最后一周的控制水平研究最后一周的控制水平控制控制控制或部分控制控制或部分控制布地奈德/福莫特羅

22、維持緩解治療17.1 %55.8 %更高劑量ics + saba12.2 %45.0 %哮喘總體控制: 當前控制與未來風險間的關系bateman ed, reddel hk, eriksson g, et alj allergy clin immunol 2010;125:600-608治療最后一周的控制水平治療最后一周的控制水平控制控制控制或部分控制控制或部分控制布地奈德/福莫特羅 維持緩解治療17.1 %55.8 %更高劑量ics + saba12.2 %45.0 %布地奈德/福莫特羅維持緩解治療17.4 %55.7 %同等劑量 ics/laba + saba16.8 %52.9 %哮喘總

23、體控制: 當前控制與未來風險間的關系bateman ed, reddel hk, eriksson g, et alj allergy clin immunol 2010;125:600-608治療最后一周的控制水平治療最后一周的控制水平控制控制控制或部分控制控制或部分控制布地奈德/福莫特羅 維持緩解治療17.1 %55.8 %更高劑量ics + saba12.2 %45.0 %布地奈德/福莫特羅 維持緩解治療17.4 %55.7 %同等劑量 ics/laba + saba16.8 %52.9 %布地奈德/福莫特羅維持緩解治療17.8 %54.3 %更高劑量ics/laba + saba18.

24、8 %54.5 %小結有效性布地奈德/福莫特羅維持緩解治療比固定劑量ics/laba聯(lián)合加短效治療激動劑作為緩解治療更有效延長到首次急性發(fā)作時間 減少急性發(fā)作次數(shù) 該效應來自于福莫特羅和布地奈德的共同作用 吸入和口服的激素量均更低single maintenance and reliever therapy (smart) of asthma: a critical appraisal chapman kr, barnes nc, greening ap, jones pw, pedersen s. thorax 2010;65:747-52 布地奈德/福莫特羅維持緩解治療策略僅較單用布地奈德

25、或持續(xù)低劑量使用布地奈德/福莫特羅在哮喘控制方面更有效 僅有17%使用維持緩解治療策略的患者達到控制 使用緩解藥物 0.9吸 /天 夜間憋醒12% 多于一半的研究天數(shù)中存在哮喘癥狀 5名患者中的1名每年存在一次嚴重急性發(fā)作 痰中和活檢中嗜酸粒細胞數(shù)顯著增加 “無證據提示維持緩解治療策略優(yōu)于傳統(tǒng)策略”總體控制優(yōu)于任何對照組布地奈德單用，更低，相同或更高固定劑量布地奈德/福莫特羅；最大劑量沙美特羅/氟替卡松；與對照組相同的臨床控制比對照組更少的急性發(fā)作嗜酸粒細胞仍在控制范圍比常規(guī)治療更少的急性發(fā)作使用單一布地奈德/福莫特羅吸入劑維持緩解治療是有效的- 但是否安全?長效長效激動劑和哮喘不良事件的薈萃

26、分析激動劑和哮喘不良事件的薈萃分析呼吸科-過敏藥物監(jiān)督委員會，藥品安全和風險管理監(jiān)督委員會和兒科監(jiān)督委員會聯(lián)合會議（2008年12月10-11日）所提供 的簡要數(shù)據mark levenson, ph.d.quantitative safety and pharmacoepidemiology groupdivision of biostatistics 6office of biostatisticsoffice of translational sciencecenter for drug evaluation and researchunited states food and drug

27、administrationfda對長效激動劑和哮喘相關不良事件的 薈萃分析 薈萃分析的結果是基于對labas治療哮喘的所有隨機平行臨床觀察中患者的數(shù)據分析得出 fda為事后結果判定和數(shù)據結構的遞交提供指導 fda 也對數(shù)據分析包括總體回顧研究目的，研究終點的定義，研究人群，亞群選擇和統(tǒng)計學方法的事先過程進行詳細說明風險差異, 所有哮喘研究終點每1000名受試者終點laban / nnon-laban / n風險差異95% ci哮喘死亡16 / 301484 / 308060.400.11, 0.69死亡 / 插管44 / 3014827 / 308060.570.01, 1.12住院369

28、/ 30148299 / 308062.570.90, 4.23復合結果381 / 30148304 / 308062.801.11, 4.49附加比較:4.3.1 laba 不伴ics隨機化vs. 無 laba患者隨機分配使用laba而非ics，與患者隨機分配至無laba治療組相比較.需指出聯(lián)合治療產品舒利迭和信必可無法成為這種比較的一部分4.3.2 laba 伴ics的隨機化 vs. 隨機化 ics患者隨機接受laba和ics的治療，與患者隨機接受ics和其他非laba的治療相比較。指定的ics需在每個研究的兩組治療組中相同，包括劑量也要相同。 levenson meta-analysis

29、, p.12風險差異,哮喘部分結果，使用ics,每1000例受試者laban / nnon-laban / n風險差異95% cilaba 不含不含 隨機化隨機化 ics vs無laba350 / 22286279 / 244743.631.51, 5.75laba含含 隨機化ics vs隨機化ics31 / 786226 / 73300.25-1.69, 2.18fda對長效激動劑和哮喘相關不良事件的 薈萃分析 44 例使用laba的患者發(fā)生死亡和插管 22,286名參與研究的受試者中不強制使用ics 者43 例發(fā)生死亡(0.19%) 7,862名參會研究的受試者中強制使用ics者1例發(fā)生死亡 (0.01%) 單一裝置的聯(lián)合治療無論沙美特羅/氟替卡松或布地奈德/福莫特羅均無相關死亡或插管發(fā)生布地奈德/福莫特羅維持緩解治療在哮喘臨床觀察中的安全性sears mr, radner f. respir med 2009;103:1960-1968安全性數(shù)據來自于6個大型，平行分組，雙盲的哮喘治療臨床觀察，比較 信必可維持緩解治