HCB難治點(diǎn)分析ppt課件

1、1 金金 瑞瑞 教授教授2世界上世界上 20億人億人 感染過(guò)感染過(guò) HBV約約 4億億 慢性慢性HBV感染者感染者75% 為亞洲人為亞洲人25-33%患肝硬化或肝癌患肝硬化或肝癌每年約每年約100萬(wàn)人死于萬(wàn)人死于HBV感染感染 其中其中50-85%為中國(guó)人為中國(guó)人 HBV感染的嚴(yán)重性感染的嚴(yán)重性 人類死亡原因的第人類死亡原因的第9位位3 HBVHBV感染的轉(zhuǎn)歸感染的轉(zhuǎn)歸急性急性HBVHBV感染感染慢性慢性HBVHBV感染感染3-5 %3-5 % 成年期感染成年期感染95 % 95 % 嬰兒期感染嬰兒期感染肝硬化肝硬化肝衰竭肝衰竭肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌肝移植肝移植慢性慢性乙型乙型肝炎肝炎5 5年內(nèi)年內(nèi)

2、12-20 %12-20 %5 5年內(nèi)年內(nèi) 6-15 %6-15 %5 5年內(nèi)年內(nèi) 20-23 %20-23 %4 HBV 的異質(zhì)性的異質(zhì)性 臨床疾病譜的多樣性臨床疾病譜的多樣性 免疫清除過(guò)程的復(fù)雜性免疫清除過(guò)程的復(fù)雜性 適當(dāng)評(píng)價(jià)目前的治療水平適當(dāng)評(píng)價(jià)目前的治療水平5Partially double-stranded DNAA(n)附著和侵入？附著和侵入？(-)-DNA分泌？分泌？mRNAcccDNA的形成？的形成？DNA polRT核心包裝？核心包裝？HBV移行？移行？外外膜膜裝裝配配？ HBV的感染過(guò)程的感染過(guò)程6 HBV 的肝外的肝外 “庇護(hù)所庇護(hù)所”膽管上皮細(xì)胞膽管上皮細(xì)胞腎小球系膜和

3、血管襻內(nèi)皮細(xì)胞腎小球系膜和血管襻內(nèi)皮細(xì)胞胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞外周血單個(gè)核細(xì)胞（外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）作用：慢性作用：慢性 HBV 感染的發(fā)展、感染的再活動(dòng)、感染的發(fā)展、感染的再活動(dòng)、 移植肝的再感染、抗病毒治療后的復(fù)發(fā)移植肝的再感染、抗病毒治療后的復(fù)發(fā) Shaw T,et al. Gastroenterology 2002; 123(6) : 2135 7 HBVHBV在人體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究在人體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究8 HBVHBV感染時(shí)肝細(xì)胞的消長(zhǎng)情況感染時(shí)肝細(xì)胞的消長(zhǎng)情況9 HBV cccDNA HBV cccDNA池池10 HBV cccDNA 感染肝細(xì)胞核中有穩(wěn)定的感染肝細(xì)胞核中有穩(wěn)定的 ccc

4、DNA 池池 ， 形成微小染色體形成微小染色體(Minichromosome) 當(dāng)前尚無(wú)任何藥物能直接作用于當(dāng)前尚無(wú)任何藥物能直接作用于cccDNA 抑制抑制HBV復(fù)制的藥物即使長(zhǎng)期應(yīng)用也不復(fù)制的藥物即使長(zhǎng)期應(yīng)用也不 能清除能清除 cccDNA 即使即使 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有血清轉(zhuǎn)換，肝臟內(nèi)仍有 cccDNA 和和 HBV DNA Blackberg J et al. J Hepatology 2000; 33(6):992 Komori M et al. J Hepatology 2001; 35(6):798 Lewin S et al. Antiviral Research

5、2002; 55:381 11HBV 的異質(zhì)性的異質(zhì)性 基因型基因型Chu CJ et al. Hepatology 2002; 35:1274 Hannoun C et al. JID 2002; 186:752 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 12 HBV 基因型的臨床意義基因型的臨床意義 自發(fā)性自發(fā)性 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 B 型早于型早于 C 型型 肝病活動(dòng)性及進(jìn)展為肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)性肝病活動(dòng)性及進(jìn)展為肝硬化、肝癌的危險(xiǎn)性 C 型高于型高于 B 型型 (45歲歲） 對(duì)干擾素治療應(yīng)答對(duì)干擾素治療應(yīng)答 A 型優(yōu)于型優(yōu)于 D

6、 型型 B 型優(yōu)于型優(yōu)于 C 型型 Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90 Sumi H, et al. Hepatology 2003; 37(1):19 Yuen MF, et al. Hepatology 2003; 37(3): 56213變異是病毒重要生物學(xué)特征之一1Carman WF, London: Churchill Livingstone, 1998;141-17214 變異株 突變株 （variantvariant）（）（mutantmutant）1Lok AS, Gastroenterology, 2001; 120:18

7、28-185315HBVHBV變異變異16SPCXHBeAg陰性慢乙肝陰性慢乙肝 Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:182817前C區(qū)突變18124137139147 G145R 空間構(gòu)型改變，與空間構(gòu)型改變，與 抗抗HBs 的親和力降低的親和力降低HBV 外膜外膜19表面抗原基因變異及突變20YMDD核苷酸核苷酸 高親和力高親和力HBV -多聚酶多聚酶負(fù)股負(fù)股DNA Y = 酪氨酸酪氨酸M = 蛋氨酸蛋氨酸 D = 天冬氨酸天冬氨酸 拉米夫定拉米夫定21核苷酸核苷酸親和力降低親和力降低HBV -多聚酶多聚酶負(fù)股負(fù)股DNA I = 異亮氨酸異亮

8、氨酸V = 纈纈氨酸氨酸 拉米夫定拉米夫定YI / VDD 可能發(fā)生臨床耐藥可能發(fā)生臨床耐藥Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:182822肝功能失肝功能失代償型（期）代償型（期）ALT持續(xù)持續(xù)低水平異常型（期）低水平異常型（期）ALT 持續(xù)持續(xù)正常型（期）正常型（期）發(fā)生發(fā)生YMDDYMDD突變后的臨床模式突變后的臨床模式HBV DNAALT發(fā)生比例發(fā)生比例 肝組織學(xué)肝組織學(xué) 60-70% 進(jìn)步進(jìn)步 10-30% 無(wú)變化無(wú)變化 10-20% 退步退步 23 病毒耐藥性的診斷 1Nafa S, Hepatology,2000;32:1078-10

9、88 2Stuyver L, J clin Microbiol,2000;38;702-70724YMDD變異的檢出率Year 1 54/23623%(worldwide Phase III studies)Year 1 (Asian)21/13116%Year 2 (Asian)31/7442%Year 3 (Asian)27/5549%Year 4 (Asian) 39/58 67%Lai et al. 2003 Chang et al. 2000Liaw et al. 1998 Leung et al. 199925 HBV 的異質(zhì)性的異質(zhì)性 臨床疾病譜的多樣性臨床疾病譜的多樣性 免疫清

10、除過(guò)程的復(fù)雜性免疫清除過(guò)程的復(fù)雜性 正確估價(jià)當(dāng)前的治療水平正確估價(jià)當(dāng)前的治療水平26 國(guó)人感染國(guó)人感染HBV起始于圍產(chǎn)或幼齡期起始于圍產(chǎn)或幼齡期 幼齡感染幼齡感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 105cps/ml 105cps/ml 慢性慢性HBV感染感染非活動(dòng)性非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)的鑒別攜帶狀態(tài)的鑒別肝活檢肝活檢 活動(dòng)病變？活動(dòng)病變？ 大多正常大多正常 輕微炎癥輕微炎癥30 慢性慢性HBV感染感染 HBsAg + HBsAg HBeAg + HBeAg 抗抗HBc + 抗抗HBc HBeAg + HBeAg 非活動(dòng)性非活動(dòng)性 抗抗HBs

11、抗抗HBs + 抗抗HBs 慢乙肝慢乙肝 慢乙肝慢乙肝 攜帶者攜帶者 (Occult HBV Infection) DNA陽(yáng)性率高陽(yáng)性率高 HBsAg 很低很低 DNA陽(yáng)性率中等陽(yáng)性率中等 可能已恢復(fù)可能已恢復(fù)仍有低水平仍有低水平DNADNA陽(yáng)性率低陽(yáng)性率低 感染已恢復(fù)感染已恢復(fù) 標(biāo)志物消失標(biāo)志物消失極少為變異株極少為變異株不產(chǎn)生標(biāo)志物不產(chǎn)生標(biāo)志物Conjeevaram HS et al. Hepatology 2001; 34(1): 204Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Hu KQ. J viral Hepatitis 2002;

12、 9(4):243 疾病譜的多樣性疾病譜的多樣性31 疾病譜與血清疾病譜與血清HBV DNA 水平水平32 HBV 的異質(zhì)性的異質(zhì)性 臨床疾病譜的多樣性臨床疾病譜的多樣性 免疫清除過(guò)程的復(fù)雜性免疫清除過(guò)程的復(fù)雜性 正確估價(jià)當(dāng)前的治療水平正確估價(jià)當(dāng)前的治療水平33弱弱 免免 疫疫 清清 除除 力力 強(qiáng)強(qiáng)HBV DNA最低檢測(cè)水平最低檢測(cè)水平 PCR 巢式巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝慢乙肝 慢性慢性HBV攜帶攜帶隱匿性乙肝隱匿性乙肝 恢復(fù)恢復(fù)免疫清除力與臨床疾病譜免疫清除力與臨床疾病譜 Torbenson M et al. Lancet Infect Dis 2002;2:479高高低低3

13、4CD8+ CTL 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 NK NK細(xì)胞細(xì)胞CD4+ ThTh1-IFN、TNF、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L（fasL） TNF 溶細(xì)胞性溶細(xì)胞性清清 除除 HBV 的的 復(fù)復(fù) 雜雜 性性細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡非溶細(xì)胞性非溶細(xì)胞性感染感染HBV的肝細(xì)胞的肝細(xì)胞35 變性變性 壞死壞死 小葉支架塌陷小葉支架塌陷 纖維化纖維化 假小葉假小葉 肝硬化肝硬化 HBV 復(fù)制復(fù)制 免疫清除免疫清除 功能性肝細(xì)胞功能性肝細(xì)胞 纖維瘢痕組織纖維瘢痕組織 門靜脈壓力門靜脈壓力免免 疫疫 清清 除除 的的 雙雙 刃刃 性性 反復(fù)發(fā)作反復(fù)發(fā)作36 HBV 的異質(zhì)性的異質(zhì)性 臨床疾病

14、譜的性臨床疾病譜的性 免疫清除過(guò)程的復(fù)雜性免疫清除過(guò)程的復(fù)雜性 正確估價(jià)當(dāng)前的治療水平正確估價(jià)當(dāng)前的治療水平37 慢性乙型肝炎的治療方法慢性乙型肝炎的治療方法38“保肝保肝”、降酶治療、降酶治療具有不同程度的降酶、緩解肝臟炎癥作用具有不同程度的降酶、緩解肝臟炎癥作用 適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒適用于急性肝炎、不宜抗病毒治療或抗病毒 治療無(wú)效者治療無(wú)效者部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù)部分病人經(jīng)降酶等綜合措施治療可以康復(fù)*大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療試驗(yàn)不規(guī)范大多缺乏基礎(chǔ)藥理研究，臨床治療試驗(yàn)不規(guī)范 轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變：轉(zhuǎn)氨酶降低失去判斷病情尺度后的肝臟病變

15、： 緩解？繼續(xù)進(jìn)展？緩解？繼續(xù)進(jìn)展？目前尚無(wú)特別有效的目前尚無(wú)特別有效的“保肝保肝”藥藥39腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 已證明治療慢乙肝弊多利少已證明治療慢乙肝弊多利少 撤藥后的抗病毒治療不宜推薦撤藥后的抗病毒治療不宜推薦胸腺肽胸腺肽 活性成分為活性成分為thymalfasinthymalfasin（日達(dá)仙）（日達(dá)仙） 誘導(dǎo)誘導(dǎo)T T細(xì)胞的成熟和分化細(xì)胞的成熟和分化 單一治療慢乙肝效果不顯著單一治療慢乙肝效果不顯著 正在進(jìn)行全球性正在進(jìn)行全球性IIIIII期抗病毒聯(lián)合期抗病毒聯(lián)合 治療試驗(yàn)治療試驗(yàn)免免 疫疫 調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) 劑劑 Liao YF et al. Hepatology 2000;32

16、(3):604 Perrillo RP. Hepatology 2000;32(3):66340基本治療目標(biāo)基本治療目標(biāo)(the primary goal)(the primary goal)清除或永久抑制清除或永久抑制HBVHBV和和HCVHCV復(fù)制復(fù)制終止或減輕肝臟炎癥和壞死終止或減輕肝臟炎癥和壞死防止肝纖維化防止肝纖維化短期治療目標(biāo)短期治療目標(biāo)(the short-term goal)(the short-term goal)減輕肝炎活動(dòng)性減輕肝炎活動(dòng)性預(yù)防肝功能失代償預(yù)防肝功能失代償促使促使HBeAgHBeAg消失、消失、HBV-DNAHBV-DNA陰轉(zhuǎn)、陰轉(zhuǎn)、ALTALT復(fù)常復(fù)常長(zhǎng)期

17、治療目標(biāo)長(zhǎng)期治療目標(biāo)(the long-term goal)(the long-term goal)防止肝炎復(fù)發(fā)、防止發(fā)展至肝硬化和肝癌防止肝炎復(fù)發(fā)、防止發(fā)展至肝硬化和肝癌延長(zhǎng)生存期延長(zhǎng)生存期 慢性病毒性肝炎治療目標(biāo)慢性病毒性肝炎治療目標(biāo)41持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因病情進(jìn)展的主要病因4243抗病毒是治療慢性乙肝的關(guān)鍵抗病毒是治療慢性乙肝的關(guān)鍵44 抗乙肝病毒的難點(diǎn)抗乙肝病毒的難點(diǎn)(1)45 抗乙肝病毒的難點(diǎn)抗乙肝病毒的難點(diǎn)(2)46 抗乙肝病毒的難點(diǎn)抗乙肝病毒的難點(diǎn)(3)4748 當(dāng)前用于慢性病毒性肝炎當(dāng)前用于慢性病毒性肝炎 抗病毒藥物介紹抗病毒藥物介紹4

18、9 認(rèn)識(shí)問(wèn)題認(rèn)識(shí)問(wèn)題 病人不理解病人不理解 滿足于滿足于“保肝保肝”、降酶治療、降酶治療 醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實(shí)不符：醫(yī)生的期望值與現(xiàn)實(shí)不符： 過(guò)高或過(guò)低過(guò)高或過(guò)低實(shí)施抗病毒治療的難度實(shí)施抗病毒治療的難度50 現(xiàn)實(shí)問(wèn)題現(xiàn)實(shí)問(wèn)題 效果有限效果有限 只能抑制不能清除病毒只能抑制不能清除病毒 最終效果取決于宿主的免疫狀態(tài)最終效果取決于宿主的免疫狀態(tài) 可能需要反復(fù)進(jìn)行可能需要反復(fù)進(jìn)行 適應(yīng)癥局限適應(yīng)癥局限 治療前的治療前的ALT/AST水平水平 肝組織有明顯炎癥活動(dòng)肝組織有明顯炎癥活動(dòng) 經(jīng)濟(jì)問(wèn)題經(jīng)濟(jì)問(wèn)題 Perrillo RP et al. Hepatology 2002; 36(1):186 實(shí)施抗病毒

19、治療的難度實(shí)施抗病毒治療的難度51 1. 圍產(chǎn)期及幼齡感染者圍產(chǎn)期及幼齡感染者 2. 基線基線ALT呈低水平者呈低水平者 3. 治療前高水平治療前高水平HBV DNA 4. HBV基因基因C型型 5. 已有肝硬化者已有肝硬化者 6. IFN 無(wú)應(yīng)答無(wú)應(yīng)答 LAM 耐藥耐藥 (ADF?) 難 治 性 慢 乙 肝52 正確認(rèn)識(shí)正確認(rèn)識(shí) HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換的血清轉(zhuǎn)換 HBeAg 消失與消失與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換（血清轉(zhuǎn)換（515%/y） 可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生可自然發(fā)生，或在抗病毒治療中發(fā)生 作為判定療效指標(biāo)的不足之處作為判定療效指標(biāo)的不足之處 只能用于只能用于 HBeAg 陽(yáng)性者陽(yáng)

20、性者 后果后果1 疾病終止疾病終止 后果后果2 非活動(dòng)性非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)攜帶狀態(tài) 后果后果3 HBeAg 陽(yáng)轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā)陽(yáng)轉(zhuǎn)，肝炎再發(fā) 后果后果4 HBeAg 陰性慢乙肝陰性慢乙肝 Hsu YS et al. Hepatology 2002; 35(6):1522 Hoofnagle JH. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002 53 血清血清HBV DNA水平與肝臟病變水平與肝臟病變 并非線性相關(guān)并非線性相關(guān) 當(dāng)前還難以限定和臨床相關(guān)的當(dāng)前還難以限定和臨床相關(guān)的HBV DNA的抑制程度和時(shí)間的抑制程

21、度和時(shí)間 HBV DNA的改變能否反映病人的的改變能否反映病人的 臨床轉(zhuǎn)歸臨床轉(zhuǎn)歸 HBV DNA的定量檢查方法必須標(biāo)的定量檢查方法必須標(biāo) 準(zhǔn)化準(zhǔn)化正確認(rèn)識(shí)血清正確認(rèn)識(shí)血清HBV DNA的水平的水平 Alberti A. Hepatology 2003; 38(1):18-20 54 不足二分之一獲得持續(xù)應(yīng)答不足二分之一獲得持續(xù)應(yīng)答 干擾素干擾素 核苷類似物核苷類似物注射給藥注射給藥 需長(zhǎng)期用藥需長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)較多見(jiàn)不良反應(yīng)較多見(jiàn) 最佳療程不明最佳療程不明肝功失代償者忌用肝功失代償者忌用 病毒耐藥變異病毒耐藥變異免疫抑制者忌用免疫抑制者忌用價(jià)格較貴價(jià)格較貴55 IFN 治療后治療后HBeAg

22、 清除者，隨訪清除者，隨訪48年年 80%90%維持應(yīng)答維持應(yīng)答 繼繼HBeAg 消失后，可出現(xiàn)消失后，可出現(xiàn) HBsAg 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 肝臟失代償者顯著減少肝臟失代償者顯著減少 存活率提高存活率提高 IFN 治療者治療者 vs 未治療者，隨訪未治療者，隨訪8年年 HCC 的發(fā)病率分別為的發(fā)病率分別為 1.5% vs 12%，p 0.05 存活率分別為存活率分別為 98% vs 57%，p 0.02 干擾素的遠(yuǎn)期療效干擾素的遠(yuǎn)期療效 lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29

23、(3):97156慢乙肝治療的新動(dòng)向慢乙肝治療的新動(dòng)向長(zhǎng)效治療長(zhǎng)效治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝陽(yáng)性慢乙肝 與普通干擾素相比與普通干擾素相比 1. 綜合應(yīng)答率明顯提高綜合應(yīng)答率明顯提高 2. 耐收性良好耐收性良好 3. HBeAg 和和 HBV DNA 下降迅速、顯著下降迅速、顯著 4. 基線基線ALT低水平、低水平、HBV DNA高水平高水平 和有肝硬化者，療效較好和有肝硬化者，療效較好 Cooksley WG, et al. J Viral Hepat 2003; 10(4):2985758HBsAg 衣殼衣殼部分雙鏈部分雙鏈 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋恩替卡韋恩替卡韋A(n)有感染

24、性的有感染性的HBV顆粒顆粒(-)-DNA有感染性的有感染性的HBV顆粒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因組前基因組 mRNA核苷(酸)類似物的作用機(jī)制59我國(guó)目前上市的阿德福韋酯60名正TM治療慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究48周-目前96、108周用藥觀察正在進(jìn)行研究負(fù)責(zé)單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院研究負(fù)責(zé)單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院 斯崇文教授斯崇文教授 于巖巖教授于巖巖教授 北京佑安醫(yī)院北京佑安醫(yī)院 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 西安交通大學(xué)第一醫(yī)院西安交通大學(xué)第一醫(yī)院 西安交通大學(xué)第二醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬

25、醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 統(tǒng)計(jì)分析：統(tǒng)計(jì)分析： 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系申辦單位：申辦單位： 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司61 Angus P et al. Gastroenterology. 2003;125(2):2926263 12周時(shí)HBVDNA療效陰轉(zhuǎn)：HBVDNA1103copies/ml有效：和基線比較，lgHBVDNA值下降2 總有效：陰轉(zhuǎn)+有效P=0.000064ADV48周治療期間HBVDNA轉(zhuǎn)陰率65 24、48周HBeAg血清轉(zhuǎn)換率6696周療效總結(jié)6768陰轉(zhuǎn)：HBVDNA1103co

26、pies/ml有效：和基線比較，log10HBVDNA值下降2 總有效：陰轉(zhuǎn)+有效P=0.000 12周時(shí)HBVDNA療效69名正TM治療YMDD變異患者96總結(jié)周療效總結(jié)70名正TM治療48周可顯著改善肝臟組織學(xué)病變表表1 治療前后治療前后 Knodell壞死性炎癥評(píng)分的改變壞死性炎癥評(píng)分的改變表表2 治療前后治療前后 Ishak纖維化評(píng)分的改變纖維化評(píng)分的改變71名正TM治療48周組織學(xué)改善情況表表3 主要組織學(xué)療效終點(diǎn)分析主要組織學(xué)療效終點(diǎn)分析 表表4 治療前、后肝纖維化改善情況治療前、后肝纖維化改善情況 72匯管區(qū)多量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，界板破壞，并向小葉內(nèi)伸展 肝細(xì)胞輕度變性伴點(diǎn)狀壞死，界板

27、存在 炎癥程度炎癥程度治療前治療前治療后治療后纖維化程度纖維化程度匯管區(qū)淋巴細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn) 匯管區(qū)多量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，有形成橋接壞死趨勢(shì) 73 阿德福韋48和96周耐藥分析74國(guó)內(nèi)ADV名正TM臨床研究總結(jié)75其他特點(diǎn)76美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范（2006 更新版）更新版）KeeffeE B,DieterichDT, Han SHB, Jacobson IM, Martin P,SchiffER, Tobias H, and Wright TI. A Treatment Algorithm for the Management of Chron

28、ic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4:936962阿德福韋酯在抗病毒藥物中的地位阿德福韋酯在抗病毒藥物中的地位77美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范（2006 更新版）更新版）78美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范（2006 更新版）更新版）79美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范美國(guó)慢性乙型肝炎病毒感染處理治療規(guī)范（2006 更新版

29、）更新版）80美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD慢乙肝臨床實(shí)踐指南慢乙肝臨床實(shí)踐指南（2007 推薦意見(jiàn)）推薦意見(jiàn)）Lok AS, Mcmahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539$ 因存在較高耐藥率，故不作為首選因存在較高耐藥率，故不作為首選* 至少至少12個(gè)月，出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換后至少鞏固個(gè)月，出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換后至少鞏固6個(gè)月個(gè)月阿德福韋酯在抗病毒藥物中的地位阿德福韋酯在抗病毒藥物中的地位81美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD慢乙肝臨床實(shí)踐指南慢乙肝臨床實(shí)踐指南（2007 推薦意見(jiàn)）推薦意見(jiàn)）Lok AS, Mcmahon BJ. Hepatology 2

30、007; 45:507539阿德福韋酯取代拉米夫定成為一線抗病毒藥物阿德福韋酯取代拉米夫定成為一線抗病毒藥物推薦推薦15 HBeAg(+) 慢乙肝患者治療：慢乙肝患者治療：（3）可選用可選用6種已獲批準(zhǔn)的任何一種治療，種已獲批準(zhǔn)的任何一種治療，但優(yōu)先選用聚乙二醇但優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素，阿德福韋酯或恩替卡韋化干擾素，阿德福韋酯或恩替卡韋推薦推薦16 HBeAg() 慢乙肝患者治療：慢乙肝患者治療： 3 可選用可選用6種已獲批準(zhǔn)的任何一種治療，種已獲批準(zhǔn)的任何一種治療，但考慮需要長(zhǎng)期治療但考慮需要長(zhǎng)期治療應(yīng)優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素，阿德福韋酯或恩替卡韋應(yīng)優(yōu)先選用聚乙二醇化干擾素，阿德福韋酯或恩

31、替卡韋推薦推薦20 拉米夫定或替比夫定耐藥患者治療：拉米夫定或替比夫定耐藥患者治療： 1 使用阿德福韋酯治療，應(yīng)不確定期限的繼續(xù)使用拉米夫定或替比使用阿德福韋酯治療，應(yīng)不確定期限的繼續(xù)使用拉米夫定或替比夫定夫定推薦推薦22 恩替卡韋耐藥患者治療：恩替卡韋耐藥患者治療： 可以使用阿德福韋酯治療。可以使用阿德福韋酯治療。推薦推薦23 代償期肝硬化患者治療：代償期肝硬化患者治療： 考慮到這些患者需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選阿德福韋酯或恩替卡韋考慮到這些患者需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選阿德福韋酯或恩替卡韋82選擇過(guò)程中要考慮的因素：選擇過(guò)程中要考慮的因素： 感染途徑感染途徑 病程（年齡）病程（年齡） ALTALT水平？水平？ 病毒載量病毒載量 病毒基因型病毒基因型 耐受性（與依從性有關(guān)或無(wú)關(guān)）耐受性（與依從性有關(guān)或無(wú)關(guān)） 肝功能情況肝功能情況 用藥目的：預(yù)防？治療？用藥目的：預(yù)防