依折麥布作用機制及藥理學(xué)概述PPT課件

1、背 景 在過去的20年里，減少低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病預(yù)防治療的基石之一。 使用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇降低了廣大患者心血管事件的風險 。 新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推動指南中推薦的LDL-C目標值越來越低，然而全世界范圍內(nèi)的達標率不容樂觀第1頁/共31頁他汀劑量增加，進一步降低LDL-CLDL-C有限Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原則”20407060降低6%降低6%第2頁

2、/共31頁影響他汀類治療反應(yīng)的因素依從性差依從性差背景飲食背景飲食藥物的時間和劑量藥物的時間和劑量伴隨藥物治療伴隨藥物治療外在因素（外源性影響）內(nèi)在因素（遺傳決定）LDL-LDL-受體基因突變受體基因突變apo-B-100 apo-B-100 基因突變基因突變CYP/CYP/轉(zhuǎn)運子多態(tài)性轉(zhuǎn)運子多態(tài)性 CETP/PCSK9 CETP/PCSK9 多態(tài)性多態(tài)性apoE apoE 多態(tài)性多態(tài)性膽固醇生物合成率膽固醇生物合成率膽固醇吸收率膽固醇吸收率第3頁/共31頁膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡及腸道的作用數(shù)字（mg/天）反映了典型的西式飲食*和肝外組織引自Champe PC, Harvey RA. In: B

3、iochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New Yor

4、k: McGraw-Hill, 2005:22862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.他汀類抑制合成肝外組織肝外組織肝臟合成肝臟合成* *排泄排泄1000 mg/1

5、000 mg/天天飲食膽固醇飲食膽固醇300 300 mg/mg/天天700700 mg/mg/天天小腸小腸吸收吸收占2/3占1/3依折麥布抑制吸收腸道吸收的膽固醇有： 飲食攝入的 (1/3)， 由肝臟分泌經(jīng)膽汁排入腸道的 (2/3)膽內(nèi)膽固醇膽內(nèi)膽固醇1000 1000 mg/mg/天天第4頁/共31頁 除了抑制膽固醇的合成，抑制膽固醇的腸道吸收是達到更有效降低LDL-C的另一種重要途徑 聯(lián)合應(yīng)用的新途徑 利用降脂藥物機制上的互補，尋求降脂治療的新策略他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑有望進一步提高LDL-C治療達標率膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑依折麥布依折麥布第5頁/共31頁依折麥布藥物結(jié)構(gòu)及藥

6、理學(xué)特點 結(jié)構(gòu) 代謝 吸收/分布/清除 藥代動力學(xué) 藥物相互作用 特殊人群第6頁/共31頁依折麥布在體內(nèi)主要通過葡萄糖醛酸化代謝依折麥布OHOHOFNFSCH 58235SCH 60663SCH 488128葡萄糖醛酸化UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15OHOFNFOGluc血漿中，葡萄糖醛酸化的血漿中，葡萄糖醛酸化的依折麥布占依折麥布總量依折麥布占依折麥布總量的的80-90%Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH 57871SCH 57871Glucoronide大部分大部分1%4%第7頁/

7、共31頁口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物 人體Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437第8頁/共31頁依折麥布在體內(nèi)的代謝途徑 葡萄糖醛酸化Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-20第9頁/共31頁II相代謝確保良好的安全性依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄口服膽囊原藥依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過小腸粘膜細胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物第10頁/共31頁依折麥布經(jīng)腸肝循環(huán)，反復(fù)作用于小腸靶點

8、Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).Population PK模型顯示依折麥布的血藥濃度曲線具有多峰值的特點，且峰值出模型顯示依折麥布的血藥濃度曲線具有多峰值的特點，且峰值出現(xiàn)的時間與膽汁分泌的生理節(jié)律基本一致，符合腸肝循環(huán)的特點現(xiàn)的時間與膽汁分泌的

9、生理節(jié)律基本一致，符合腸肝循環(huán)的特點第11頁/共31頁依折麥布獨特的藥物作用機理 依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過NPC1L1抑制膽固醇吸收 依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54% 導(dǎo)致: 減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送 減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除 原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收 代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素標記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來, 在腸上皮細胞內(nèi)處理第12頁/共31頁依折麥布葡萄糖醛酸代謝物比其本身對于膽固醇吸收的抑制作用更強Determin

10、ation of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibitionof 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, fo

11、llowed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C-Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54第13頁/共31頁在NPC1L1 (/) 及(+/+)的小鼠中依折麥布對膽固醇吸收的作用*p0.001 vs. +/+ and +/+/+=野生型小鼠; +/=雜合子小鼠; /=NPC1L1 缺失小鼠Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.01060% 膽固醇吸收膽固醇吸收203040+/+/+/+依折麥布依

12、折麥布/依折麥布依折麥布50/*69%第14頁/共31頁依折麥布的選擇性吸收抑制，對其他脂溶性物質(zhì)的吸收無顯著影響*P 9)患者的影響尚未明確，因此不推薦依折麥布用于這些患者產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書第22頁/共31頁老年人中的藥代動力學(xué) 65歲老年人的Cmax 及 AUC是18-45歲人群的2倍及1.3倍 考慮到LDL-C降低方面比較平緩的量效關(guān)系，且即使4倍于臨床實際使用劑量，仍未見毒性增大，因此認為這種血藥濃度的上升無臨床意義。 在老年人中無需調(diào)整劑量Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 467-494第23頁/共31頁其他特殊人群中的藥代動力學(xué) 性別 女性總依折麥

13、布血漿濃度較男性輕度升高(升高值20%)。 男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。 不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量 種族 根據(jù)藥代動力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動力學(xué)無差別。 在亞裔受試者中的研究顯示依折麥布的藥代動力學(xué)與白種人相似。 產(chǎn)品說明書產(chǎn)品說明書; 美國產(chǎn)品說明書美國產(chǎn)品說明書第24頁/共31頁SHARPSHARP研究 (Study of Heart And Renal Protection)研究人群研究藥物主要終點研究全稱納入9,438 例慢性腎臟疾病患者降低LDL-C 對慢性腎臟疾病患者首次發(fā)生主要血管事件的影響依折麥布 10 mg/天 + 辛伐他汀 20

14、mg/天 vs. 安慰劑心臟和腎臟保護研究 SHARP (Study of Heart And Renal Protection)研究療程隨訪4年第25頁/共31頁SHARP: Randomization structureRandomized(9438)simvastatin1054placebo 4191eze/simva 4193placebo4620eze/simva 4650886 re-randomizedMain analyses of safety and efficacy4.9 years+ 457 + 429 1 year第26頁/共31頁 關(guān)鍵終點關(guān)鍵終點 主要動脈粥樣硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出主要動脈粥樣硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血運重建術(shù)）血性卒中，或任何血運重建術(shù)） 次要次要終點終點 主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何 腦卒中，或任何血運重建術(shù)）腦卒中，或任何血運重建術(shù)） 主要動脈粥樣硬化事件的各個組份主要動脈粥樣硬化事件的各個組份 主要腎臟主要腎臟終點終點 終末期腎臟疾?。ㄍ肝龌蛞浦玻┙K末期腎臟疾?。ㄍ肝龌蛞浦玻㏒HARP：主要終點第27頁/共31頁0 1 2 3 4 5 隨訪年數(shù) 0 5 10 15 20 25 事件發(fā)生率