方法驗(yàn)證法規(guī)要求

1、徐禾豐分析方法驗(yàn)證法規(guī)要求現(xiàn)代驗(yàn)證系列目的1.了解有關(guān)法規(guī)要求2.分析方法驗(yàn)證定義3.目的和時(shí)機(jī)2分析方法驗(yàn)證目的 確保一個(gè)分析方法在一個(gè)分析樣品的特定范圍內(nèi) 準(zhǔn)確 重現(xiàn) 耐用 確保分析方法的可靠性 法規(guī)要求 制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)3分析方法驗(yàn)證意義 GMP的一個(gè)固有組成部分 一個(gè)有記錄的程序 通過(guò)設(shè)計(jì)并運(yùn)行一個(gè)適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)工作來(lái)證明方法的可用性與可靠性 根據(jù)方法實(shí)際用途選擇恰當(dāng)?shù)尿?yàn)證項(xiàng)目4分析方法驗(yàn)證的時(shí)機(jī) 建立新藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(或確證) 藥品生產(chǎn)工藝變更(或確證) 制劑組分變更(或確證) 修訂原分析方法(或確證)5應(yīng)記錄:理由,過(guò)程,結(jié)果分析方法驗(yàn)證進(jìn)展 分析方法驗(yàn)證已經(jīng)比較成熟 近年討論比較多的

2、話題 分析方法轉(zhuǎn)移 分析方法確證(Verification) 微生物,生物有關(guān)的分析方法驗(yàn)證 新分析方法驗(yàn)證 要求進(jìn)行分析方法驗(yàn)證的領(lǐng)域越來(lái)越多67驗(yàn)證基本假設(shè)(前提)方法已經(jīng)是最佳條件專屬性得到證明用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理數(shù)據(jù)分析方法驗(yàn)證成功前提條件人具有相應(yīng)知識(shí)具有有分析經(jīng)驗(yàn)經(jīng)過(guò)培訓(xùn)機(jī)使用儀器經(jīng)過(guò)確認(rèn)儀器已經(jīng)校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)料對(duì)照品可靠穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)試劑可靠穩(wěn)定測(cè)試溶液穩(wěn)定,規(guī)定時(shí)間內(nèi)無(wú)降解法分析方法已經(jīng)開(kāi)發(fā)并優(yōu)化有書(shū)面文件有詳細(xì)描述環(huán)符合分析方法要求8分析方法驗(yàn)證原則 所有分析方法都必需在應(yīng)用前進(jìn)行驗(yàn)證 分析方法必需在驗(yàn)證的范圍內(nèi)使用對(duì)于分析方法驗(yàn)證:沒(méi)有所謂的同步驗(yàn)證與回顧性驗(yàn)證9什么分析方法需要進(jìn)

3、行驗(yàn)證? 工藝控制測(cè)試方法 產(chǎn)品放行分析方法 原料 中間體 成品 穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)分析方法 工藝驗(yàn)證中分析方法 清潔驗(yàn)證中分析方法10什么情況分析方法需要驗(yàn)證? 建立新分析方法 修正或建立分析方法用于新的問(wèn)題 分析方法變更 證明兩個(gè)分析方法的等效性 工藝變更 處方變更11驗(yàn)證需要考慮的因素 確認(rèn)并校驗(yàn)的儀器 文件化的方法 可靠的參照標(biāo)準(zhǔn)品 合格的分析人員 樣品完整性12定義13法定分析方法法定分析方法是用來(lái)評(píng)估原料藥或制劑的特定性質(zhì)藥典中的分析方法是法定的用于藥典項(xiàng)目檢測(cè)的分析方法為了確認(rèn)符合法規(guī),需使用法定分析方法美國(guó)食品與藥品管理局分析方法驗(yàn)證指南 定義14替代分析方法替代分析方法是申請(qǐng)者提出用

4、于代替法定分析方法的分析方法只有當(dāng)一替代分析方法相當(dāng)于或優(yōu)于法定分析方法時(shí),才可以應(yīng)用驗(yàn)證過(guò)的替代分析方法美國(guó)食品與藥品管理局分析方法驗(yàn)證指南 定義15穩(wěn)定性指示分析能檢測(cè)出原料藥或制劑的某些性質(zhì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而出現(xiàn)的變化的定量分析方法 能不受降解產(chǎn)物,工藝雜質(zhì),賦形劑或其它潛在雜質(zhì)的影響而準(zhǔn)確測(cè)定其中的活性成分美國(guó)食品與藥品管理局分析方法驗(yàn)證指南 定義16穩(wěn)定性指示分析如果申請(qǐng)者遞交了用于放行檢測(cè)的非穩(wěn)定性指示分析方法,則應(yīng)當(dāng)要有能定性和定量地監(jiān)測(cè)雜質(zhì),包括降解產(chǎn)物,的分析方法對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)充穩(wěn)定性試驗(yàn)中所用的含量分析方法應(yīng)當(dāng)要有穩(wěn)定性指示能力,除非有科學(xué)的理由能證明其合理性美國(guó)食品與藥品管理局

5、分析方法驗(yàn)證指南 穩(wěn)定性指示分析17分析方法放行方法穩(wěn)定性指示分析18評(píng)估原料藥或制劑的特定性質(zhì)確認(rèn)符合法規(guī)法定分析方法代替法定分析方法的分析方法相當(dāng)于或優(yōu)于法定分析方法替代分析方法檢測(cè)原料藥或制劑隨時(shí)間延長(zhǎng)變化不受降解產(chǎn)物,工藝雜質(zhì),賦形劑或其它潛在雜質(zhì)影響穩(wěn)定性指示分析19分析方法分類第一類:主成分定量第四類:鑒別試驗(yàn)第二類:雜質(zhì)定量限度第三類:性能特點(diǎn)測(cè)定20分析方法按特性分類 第一類:主成分定量 第二類:雜質(zhì)或降解產(chǎn)物測(cè)定 定量 限度 第三類:性能特點(diǎn)測(cè)定 第四類:鑒別試驗(yàn)21定義22鑒別試驗(yàn)鑒定樣品中某個(gè)分析物存在通常將適當(dāng)?shù)臉悠放c參考標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較雜質(zhì)測(cè)試對(duì)樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行定性或定

6、量試驗(yàn)準(zhǔn)確的反應(yīng)樣品中雜質(zhì)的特性限度試驗(yàn),定量試驗(yàn)要求不同的驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)定義23含量測(cè)試測(cè)定給定樣品中的被測(cè)物的量原料藥中主成分定量的測(cè)試藥物制劑中活性組分或其他選擇性組分進(jìn)行含量測(cè)定相關(guān)聯(lián)含量測(cè)試中(溶出)ICH-Q2(R1)24分析方法驗(yàn)證項(xiàng)目專屬性準(zhǔn)確度精密度重復(fù)性中間精密度重現(xiàn)性檢測(cè)限定量限線性范圍耐用性ICH,USP及WHO分析方法驗(yàn)證項(xiàng)目USPICHWHO選擇性選擇性選擇性線性度及范圍線性度線性度及范圍范圍準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度精密度精密度重復(fù)性精密度中間精密度重現(xiàn)性檢測(cè)限檢測(cè)限檢測(cè)限定量限定量限定量限耐用性耐用性耐受性25定義分析方法再驗(yàn)證在某些情況下,如原料藥合成工藝改變,制劑處方改

7、變,分析方法改變等,均有必要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全面或部分項(xiàng)目的驗(yàn)證,以保證分析方法可靠,這一過(guò)程稱為方法再驗(yàn)證?；瘜W(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則26分析方法再驗(yàn)證 證實(shí)相應(yīng)的變更發(fā)生后,原使用的分析測(cè)試過(guò)程: 能夠繼續(xù)保持其特有的性質(zhì)(如專屬性) 能夠繼續(xù)真正反映被測(cè)物的相應(yīng)特性(檢測(cè)限與定量限) 依靠變更情況確定重新驗(yàn)證的內(nèi)容與程度27分析方法再驗(yàn)證原料藥合成工藝/生產(chǎn)企業(yè)變更 可能引入新的雜質(zhì)再驗(yàn)證 雜質(zhì) 含量 專屬性證明 有關(guān)物質(zhì)檢查方法能夠檢測(cè)新引入的雜質(zhì) 新引入的雜質(zhì)對(duì)主成份的含量測(cè)定應(yīng)無(wú)干擾28分析方法再驗(yàn)證制劑的處方組成改變,輔料變更 可能會(huì)影響鑒別的專屬性,溶出度和含量

8、測(cè)定的準(zhǔn)確度再驗(yàn)證 鑒別 含量29分析方法再驗(yàn)證再驗(yàn)證原則 根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗(yàn)證 改變到達(dá)一定程度時(shí),則需要完整的驗(yàn)證 分析方法完全改變時(shí),則應(yīng)視為新方法并需要完整的驗(yàn)證方法再驗(yàn)證是對(duì)分析方法的完善過(guò)程 根據(jù)實(shí)際改變情況進(jìn)行再驗(yàn)證 保證所采用的分析方法的可靠性30分析方法再驗(yàn)證31重新驗(yàn)證原料藥合成路線變更成品組分變更分析方法變更重新驗(yàn)證程度取決于變更的性質(zhì)某些變更可能也要重新驗(yàn)證基于風(fēng)險(xiǎn),知識(shí)判斷但要考慮:分析方法再驗(yàn)證需運(yùn)行方法再驗(yàn)證的變更情況 改變藥物合成工藝 改變制劑組成 改變分析方法 操作規(guī)程 改變儀器,色譜柱等硬件32ICH要求驗(yàn)證項(xiàng)目項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)限度雜質(zhì)定量含量及溶出度

9、準(zhǔn)確度不需要不需要需要需要重復(fù)性不需要不需要需要需要精密度不需要不需要需要需要專屬性需要需要需要需要檢測(cè)限不需要需要不需要不需要定量限不需要不需要需要不需要線性不需要不需要需要需要范圍不需要不需要需要需要耐用性視情況視情況視情況視情況33定義分析方法分析方法是指分析測(cè)試進(jìn)行的方式它應(yīng)該詳細(xì)地描述執(zhí)行每個(gè)分析試驗(yàn)的必要的步驟可能包括但不限于:樣品,參考標(biāo)準(zhǔn)品和試劑制備,適用的儀器,標(biāo)準(zhǔn)曲線的產(chǎn)生,采用的計(jì)算公式,等等ICH-Q2(R1)34專屬性特異性是指清晰地評(píng)價(jià)組分中認(rèn)為可能存在的被測(cè)物的能力。ICH-Q2(R1)定義含義：鑒別:確保某個(gè)分析物的身分純度測(cè)試:確保所執(zhí)行的所有分析方法對(duì)被測(cè)物

10、的雜質(zhì)含量有一個(gè)準(zhǔn)確的陳述含量測(cè)試:提供準(zhǔn)確的結(jié)果,對(duì)樣品中被測(cè)物的含量或效力有準(zhǔn)確的陳述35定義準(zhǔn)確度 分析方法的準(zhǔn)確度表達(dá)了可接受值,包括常規(guī)真值或可接受的參考值,與測(cè)得值之間的一致性的接近程度。ICH-Q2(R1)36定義精密度分析方法的精密度表達(dá)了,在給定條件下,獲得的一系列的同一均勻樣品的多次取樣的測(cè)量值之間的一致性的接近程度(分散度)。精密度可以從三個(gè)水平考慮:重復(fù)性,中間精密度,重現(xiàn)性ICH-Q2(R1)3738分析方法精密度重復(fù)性中間精密度重現(xiàn)性精密度應(yīng)該用同一均勻,權(quán)威樣品進(jìn)行考察用一系列測(cè)量值的變異,標(biāo)準(zhǔn)偏差,或變異系數(shù)來(lái)表達(dá)定義39重復(fù)性重復(fù)性表示在短期時(shí)間間隔內(nèi),同樣操

11、作條件下的精密度重復(fù)性也叫批內(nèi)分析精密度。ICH-Q2(R1)定義40中間精密度中間精密度表示在同一試驗(yàn)室下的變異不同天不同試驗(yàn)者不同儀器等ICH-Q2(R1)定義41重現(xiàn)性重現(xiàn)性表示試驗(yàn)室之間的精密度合作性研究通常用于分析方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化ICH-Q2(R1)定義42檢測(cè)限一個(gè)分析方法的檢測(cè)限是樣品中分析物能被檢測(cè)到但是沒(méi)必要作為精確值定量的最小量ICH-Q2(R1)定義43定量限一個(gè)分析方法的定量限是樣品中分析物能夠定量測(cè)定,具有合適的精密度和準(zhǔn)確度的最低量定量限是樣品基質(zhì)中最低含量的化合物的定量分析的一個(gè)參數(shù),特別用于測(cè)定雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物ICH-Q2(R1)定義44線性分析方法的線性是獲得

12、的測(cè)試結(jié)果與樣品中被測(cè)物的濃度成直接比例的能力ICH-Q2(R1)定義45范圍分析方法的范圍是樣品中被測(cè)物的最高濃度和最低濃度之間的間隔(包括最高和最低濃度),在此區(qū)間內(nèi),已經(jīng)證明分析方法有合適的精密度,準(zhǔn)確度和線性ICH-Q2(R1)定義46耐用性分析方法的耐用性是,在故意對(duì)分析方法的參數(shù)進(jìn)行微小變化后,方法仍然能保持不受影響的能力的一種測(cè)試,并且提供在正常范圍內(nèi)使用的可靠性說(shuō)明ICH-Q2(R1)參考指南FDA Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods, 1994 Analytical Procedures and Methods Valida