變更研究的一般原則

1、1藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)研討班 中藥變更研究相關(guān)技術(shù)要求的研討 目錄前言.組織機(jī)構(gòu).研討班講義. 變更研究的一般原則. 變更申請(qǐng)近況及申報(bào)資料要求. 生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求.2 變更已有藥用要求輔料的技術(shù)要求 藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)修改的要求 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)要求 變更藥品一有效期、貯藏條件等內(nèi)容的技術(shù)要求 藥品規(guī)格變更研究的技術(shù)要求 變更研究中藥理毒理相關(guān)內(nèi)容的技術(shù)要求 變更研究中臨床相關(guān)內(nèi)容的技術(shù)要求3 隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)與社會(huì)的快速發(fā)展，公眾對(duì)健康的保障需求不隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)與社會(huì)的快速發(fā)展，公眾對(duì)健康的保障需求不斷增加，制藥企業(yè)也面臨著發(fā)展方向的選擇問(wèn)題；如何進(jìn)一步斷增加，制藥企業(yè)也面臨著發(fā)展方向的選擇問(wèn)題；如

2、何進(jìn)一步引導(dǎo)與支持創(chuàng)新、如何進(jìn)一步提高仿制藥物研發(fā)與審評(píng)的質(zhì)量、引導(dǎo)與支持創(chuàng)新、如何進(jìn)一步提高仿制藥物研發(fā)與審評(píng)的質(zhì)量、如何對(duì)繼承和發(fā)展中藥進(jìn)行有效的探索，進(jìn)而為公眾提供更多如何對(duì)繼承和發(fā)展中藥進(jìn)行有效的探索，進(jìn)而為公眾提供更多更好的治療選擇，已成為藥品注冊(cè)管理部門和業(yè)界共同關(guān)注的更好的治療選擇，已成為藥品注冊(cè)管理部門和業(yè)界共同關(guān)注的話題。我們?cè)诳偨Y(jié)近年來(lái)藥品注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)工作和審評(píng)思考話題。我們?cè)诳偨Y(jié)近年來(lái)藥品注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)工作和審評(píng)思考與探索實(shí)踐的基礎(chǔ)上，圍繞上述話題，設(shè)計(jì)了與探索實(shí)踐的基礎(chǔ)上，圍繞上述話題，設(shè)計(jì)了2011年度的藥物年度的藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)研討班。本期將圍繞中藥變更研究相關(guān)技術(shù)

3、要求的研發(fā)與評(píng)價(jià)研討班。本期將圍繞中藥變更研究相關(guān)技術(shù)要求的研討進(jìn)行討論。研討進(jìn)行討論。 研討班旨在繼續(xù)加強(qiáng)與藥品注冊(cè)申請(qǐng)人、研發(fā)機(jī)構(gòu)及各級(jí)相研討班旨在繼續(xù)加強(qiáng)與藥品注冊(cè)申請(qǐng)人、研發(fā)機(jī)構(gòu)及各級(jí)相關(guān)監(jiān)管人員在藥品技術(shù)評(píng)價(jià)方面的溝通與交流，以實(shí)現(xiàn)通過(guò)各關(guān)監(jiān)管人員在藥品技術(shù)評(píng)價(jià)方面的溝通與交流，以實(shí)現(xiàn)通過(guò)各界同仁的共同努力，進(jìn)一步提升我國(guó)藥物研發(fā)與技術(shù)評(píng)價(jià)工作界同仁的共同努力，進(jìn)一步提升我國(guó)藥物研發(fā)與技術(shù)評(píng)價(jià)工作的質(zhì)量與效率，為公眾用藥安全和藥物研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)發(fā)展做的質(zhì)量與效率，為公眾用藥安全和藥物研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)發(fā)展做出貢獻(xiàn)。出貢獻(xiàn)。 前言 組織機(jī)構(gòu)組織機(jī)構(gòu)一、主辦單位一、主辦單位國(guó)家食品藥品監(jiān)督管

4、理局藥品評(píng)價(jià)中心國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心二、協(xié)助單位二、協(xié)助單位江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心藥品審評(píng)中心 2011.6 變更研究的一般原則變更研究的一般原則一、概述一、概述二、一般原則二、一般原則三、存在問(wèn)題三、存在問(wèn)題四、中藥注射劑的變更研究四、中藥注射劑的變更研究五、小結(jié)五、小結(jié)主要內(nèi)容主要內(nèi)容1、定義、定義 變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。性等方面所發(fā)生的變化。一、概述一

5、、概述一、概述一、概述1. 2、法規(guī)要求、法規(guī)要求 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第一百一十條第一百一十條 申請(qǐng)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評(píng)估其變更對(duì)藥品人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評(píng)估其變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。的技術(shù)研究工作。一、概述一、概述2、法規(guī)要求、法規(guī)要求 藥品注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定藥品注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定第十二條變更藥品處方中第十二條變更藥品處方中已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申請(qǐng)，如處方中不含毒性已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申請(qǐng)，如處方中不含毒性藥材，輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯藥材，輔料的

6、改變對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，則可不影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，則可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料：提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料： 如該輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯如該輔料的改變對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及影響，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及、期臨床試期臨床試驗(yàn)資料。驗(yàn)資料。 一、概述一、概述2、法規(guī)要求、法規(guī)要求 藥品注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定藥品注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定第十三條第十三條 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)， 如處方中不含毒性藥材，生產(chǎn)工

7、藝的改變不會(huì)引如處方中不含毒性藥材，生產(chǎn)工藝的改變不會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，則可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及引起安全性、有效性的明顯改變，則可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料：臨床試驗(yàn)資料： 如生產(chǎn)工藝的改變對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸如生產(chǎn)工藝的改變對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料，進(jìn)行病收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料，進(jìn)行病例不少于例不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病癥的，每

8、一個(gè)主要病癥病對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病癥的，每一個(gè)主要病癥病例數(shù)不少于例數(shù)不少于60對(duì)；對(duì)； 如生產(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⑷缟a(chǎn)工藝的改變會(huì)引起物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)資料及、期臨床試驗(yàn)資料。期臨床試驗(yàn)資料。 一、概述一、概述2、法規(guī)要求、法規(guī)要求 藥品注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定藥品注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)以原市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申

9、請(qǐng)，應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)（對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組）。設(shè)一個(gè)高劑量組）。 一、概述一、概述2、法規(guī)要求、法規(guī)要求 藥品注冊(cè)補(bǔ)充規(guī)定藥品注冊(cè)補(bǔ)充規(guī)定第十七條第十七條 處方中含有毒性藥材處方中含有毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂的中藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。 （涉及（涉及類、類、類變更）類變更） 一、概述一、概述2、法規(guī)要求、法規(guī)要求 藥品注

10、冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定藥品注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定第二十條第二十條 臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)研究臨床試驗(yàn)期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，若調(diào)整后對(duì)有效性、安全性可能有情況可以調(diào)整制劑工藝和規(guī)格，若調(diào)整后對(duì)有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式申報(bào)，并提供相關(guān)的研究資料。影響的，應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式申報(bào)，并提供相關(guān)的研究資料。 一、概述一、概述3、變更及其分類、變更及其分類(按變更項(xiàng)目分類）按變更項(xiàng)目分類） （一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：l 1.持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)。持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)

11、。l 2.使用藥品商品名稱。使用藥品商品名稱。l 3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品 國(guó)國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥。l 4.變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。l 5.變更藥品規(guī)格。變更藥品規(guī)格。l 6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。l 7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。l 8.修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。l 9.替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)

12、的藥材。替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。 一、概述一、概述l10.進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、防霧劑、噴霧進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、防霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。裝材料或者容器。l11.申請(qǐng)藥品組合包裝。申請(qǐng)藥品組合包裝。l12.新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。l13.修訂或增加中藥、天然藥物說(shuō)明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)修訂或增加中藥、天然藥物說(shuō)明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目。力學(xué)等項(xiàng)目。l

13、14.改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證得登記項(xiàng)目，改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證得登記項(xiàng)目， 如藥品名稱、制藥廠商名稱、注如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。l15.改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地。改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地。l16.改變進(jìn)口藥品的國(guó)外包裝廠。改變進(jìn)口藥品的國(guó)外包裝廠。l17.進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分包裝。進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分包裝。l18.其他其他（二）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國(guó)（二）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請(qǐng)事

14、項(xiàng)：l19.改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱。l20.國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地。國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地。l21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）事項(xiàng)外）l22.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。l23.改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地。l24.變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。l25.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修

15、改進(jìn)口藥品說(shuō)明書。品說(shuō)明書。l26.補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說(shuō)明書安全性機(jī)構(gòu)。補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說(shuō)明書安全性機(jī)構(gòu)。l27.按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽。l28改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)。改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)。l29.其他其他 一、概述一、概述 敬請(qǐng)各位專家悉心指導(dǎo) 一、概述一、概述 （三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門備案?jìng)浒傅难a(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門備案?jìng)浒傅难a(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：l30.根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國(guó)內(nèi)生根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說(shuō)明書。產(chǎn)藥品說(shuō)明書。l31.補(bǔ)充完善格尼生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全

16、性內(nèi)容。補(bǔ)充完善格尼生產(chǎn)藥品說(shuō)明書安全性內(nèi)容。l32.按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。l33.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。l34.改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。l35.變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。l36.其他。其他。 二、一般原則二、一般原則 基于變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響；變更基于變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響；變更可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法及及中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定

17、中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定的相的相應(yīng)要求應(yīng)要求 借鑒化學(xué)藥物的分類方式和技術(shù)要求借鑒化學(xué)藥物的分類方式和技術(shù)要求 總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn) 結(jié)合國(guó)內(nèi)中藥變更的現(xiàn)狀結(jié)合國(guó)內(nèi)中藥變更的現(xiàn)狀 根據(jù)所應(yīng)進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作，如是否需要進(jìn)行藥理毒理研究根據(jù)所應(yīng)進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作，如是否需要進(jìn)行藥理毒理研究，或需要進(jìn)行臨床驗(yàn)證工作的情況；參照，或需要進(jìn)行臨床驗(yàn)證工作的情況；參照中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定規(guī)定中有關(guān)中有關(guān)“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申變更藥品處方中已有藥用要求的輔料的補(bǔ)充申請(qǐng)請(qǐng)”中的分類方法；根據(jù)變更對(duì)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利中的分類方法；

18、根據(jù)變更對(duì)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：類變更；類變更；類類變更；變更；類變更。類變更。 按變更程度分類按變更程度分類l 類變更：屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸類變更：屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變l 類變更：屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈铡⒗糜杏邦愖兏簩儆谥卸茸兏?，其變更?duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不大響?/p>

19、但變化不大l 類變更：屬于重大變更，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬镱愖兏簩儆谥卮笞兏渥兏鼤?huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響 類變更類變更: 1 1、根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性、根據(jù)需要，提供藥理毒理試驗(yàn)資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。研究資料。 2 2、臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少、臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行病例數(shù)不少于于100100對(duì)的臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病癥的，每一個(gè)主要病癥病例數(shù)不少于對(duì)的臨床試

20、驗(yàn)，用于多個(gè)病癥的，每一個(gè)主要病癥病例數(shù)不少于6060對(duì)。對(duì)。 類變更：類變更： 1 1、相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資、相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。外用制劑需要提供制劑非臨床安全性研究資料。料。 2 2、 期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。期臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。 二、一般原則二、一般原則 二、一般原則二、一般原則l 必要、科學(xué)、合理必要、科學(xué)、合理l 安全、有效及質(zhì)量可控安全、有效及質(zhì)量可控l 研究用樣品要求研究用樣品要求l 關(guān)聯(lián)變更的要求關(guān)聯(lián)變更的要求l 含毒性藥材等制劑的要求含毒性藥材等制劑的要求l 關(guān)于臨床試驗(yàn)研究關(guān)于臨床試驗(yàn)研究 二

21、、一般原則二、一般原則l必要、科學(xué)、合理必要、科學(xué)、合理體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。變更申請(qǐng)的研究結(jié)果應(yīng)是申請(qǐng)人基于對(duì)擬變更產(chǎn)品的了解，并變更申請(qǐng)的研究結(jié)果應(yīng)是申請(qǐng)人基于對(duì)擬變更產(chǎn)品的了解，并與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。與變更內(nèi)容相比較而作出的科學(xué)合理判斷。對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，針對(duì)變更對(duì)藥品安全性、有研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，針對(duì)變更對(duì)藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評(píng)估，通過(guò)提供的研究資料效性及其質(zhì)量可控

22、性的影響進(jìn)行全面評(píng)估，通過(guò)提供的研究資料說(shuō)明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。說(shuō)明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。 二、一般原則二、一般原則l安全、有效及質(zhì)量可控安全、有效及質(zhì)量可控保證變更后產(chǎn)品的安全、有效及質(zhì)量可控保證變更后產(chǎn)品的安全、有效及質(zhì)量可控申請(qǐng)人需要通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)藥品安全、申請(qǐng)人需要通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)藥品安全、有效及質(zhì)量可控的影響。有效及質(zhì)量可控的影響。對(duì)已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)對(duì)已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評(píng)估。研究和評(píng)估。根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、藥物的性質(zhì)，變更對(duì)藥品根據(jù)變更的具體

23、情況和變更的類別、藥物的性質(zhì)，變更對(duì)藥品影響程度等綜合考慮確定。影響程度等綜合考慮確定。如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，難以評(píng)估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高，難以評(píng)估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性。l研究用樣品要求研究用樣品要求已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上的規(guī)模樣品。已上市中藥變更的研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上的規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)

24、量比較研究一般采用變更前變更前后藥品質(zhì)量比較研究一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后和變更后3批樣品進(jìn)行。批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用3批樣品進(jìn)行批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較比較 二、一般原則二、一般原則 二、一般原則二、一般原則l關(guān)聯(lián)變更的要求關(guān)聯(lián)變更的要求變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時(shí)

25、伴隨藥的變更。如藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。品包裝材料的變更等。將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。一項(xiàng)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。一項(xiàng)變更可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性帶來(lái)全面的影響。需要全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。需要全面、綜合評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照各項(xiàng)變更研究工作的基本思路對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行要求?？傮w上按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。分別進(jìn)行要求?？傮w上按照技

26、術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。 二、一般原則二、一般原則l含毒性藥材等制劑的要求含毒性藥材等制劑的要求關(guān)注變更對(duì)藥品安全性的影響關(guān)注變更對(duì)藥品安全性的影響尤其應(yīng)特別關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。尤其應(yīng)特別關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑）含大毒（劇毒）藥材的制劑（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑。）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑。（3）含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用藥、妊娠期）含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑和哺乳期婦女用藥的制劑（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期

27、和哺）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。乳期婦女用藥的制劑。 二、一般原則二、一般原則l含毒性藥材等制劑的要求含毒性藥材等制劑的要求大毒藥材是指國(guó)務(wù)院大毒藥材是指國(guó)務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦法醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（1988年）年）頒發(fā)的頒發(fā)的28種毒性藥材和各版種毒性藥材和各版中國(guó)藥典中國(guó)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材。有毒藥材是指中國(guó)藥典有毒藥材是指中國(guó)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥、部頒標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥材標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材，但國(guó)務(wù)

28、院材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材，但國(guó)務(wù)院醫(yī)療用毒性藥品管理辦醫(yī)療用毒性藥品管理辦法法（1988年）頒發(fā)的年）頒發(fā)的28種毒性藥材除外種毒性藥材除外 各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。準(zhǔn)為依據(jù)。 二、一般原則二、一般原則l有關(guān)臨床試驗(yàn)研究有關(guān)臨床試驗(yàn)研究需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的變更申請(qǐng)，其臨床試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過(guò)批需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的變更申請(qǐng)，其臨床試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后實(shí)施。準(zhǔn)后實(shí)施。 三、存在問(wèn)題三、存在問(wèn)題1、很多變更申請(qǐng)沒(méi)有進(jìn)行相應(yīng)申報(bào)、很多變更申請(qǐng)沒(méi)有進(jìn)行相應(yīng)申報(bào) 如果變更對(duì)藥品的影響僅通過(guò)體外研究尚無(wú)法準(zhǔn)確判定，

29、需如果變更對(duì)藥品的影響僅通過(guò)體外研究尚無(wú)法準(zhǔn)確判定，需要進(jìn)行生物學(xué)方面研究，以保證藥品的安全、有效及質(zhì)量可控。要進(jìn)行生物學(xué)方面研究，以保證藥品的安全、有效及質(zhì)量可控。2、變更目的不明確、變更目的不明確變更的原因變更的原因擬變更的項(xiàng)目及內(nèi)容擬變更的項(xiàng)目及內(nèi)容變更的合理性、可控性變更的合理性、可控性3、未進(jìn)行針對(duì)變更為目的開展研究與評(píng)估、未進(jìn)行針對(duì)變更為目的開展研究與評(píng)估變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗(yàn)證工作。變更評(píng)估：評(píng)估變更對(duì)安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響變更評(píng)估：評(píng)估變更對(duì)安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響申請(qǐng)人在變更前、變更研究中、變

30、更研究完成后的評(píng)估申請(qǐng)人在變更前、變更研究中、變更研究完成后的評(píng)估注冊(cè)審評(píng)注冊(cè)審評(píng) 三、存在問(wèn)題三、存在問(wèn)題4、缺乏對(duì)變更的科學(xué)、合理、必要性的求證、缺乏對(duì)變更的科學(xué)、合理、必要性的求證 依據(jù)、論證、充分研究、全面評(píng)估依據(jù)、論證、充分研究、全面評(píng)估5、未充分評(píng)估變更程度與影響、未充分評(píng)估變更程度與影響變更的項(xiàng)目和內(nèi)容變更的項(xiàng)目和內(nèi)容分析變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生的影響分析變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生的影響（物質(zhì)基礎(chǔ)、吸收、利用、安全性、有效性）物質(zhì)基礎(chǔ)、吸收、利用、安全性、有效性）設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案和試驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案和試驗(yàn) 三、存在問(wèn)題三、存在問(wèn)題6、缺乏相應(yīng)變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影、缺乏相應(yīng)變更對(duì)藥

31、品質(zhì)量、安全性、有效性影響的研究工作響的研究工作l中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性 生產(chǎn)過(guò)程的復(fù)雜性：復(fù)雜的物質(zhì)體系，復(fù)雜的生產(chǎn)過(guò)程，生產(chǎn)過(guò)程的復(fù)雜性：復(fù)雜的物質(zhì)體系，復(fù)雜的生產(chǎn)過(guò)程，其影響和變化難以評(píng)估和預(yù)測(cè)，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)、全面的研究與其影響和變化難以評(píng)估和預(yù)測(cè)，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)、全面的研究與評(píng)估評(píng)估l中藥基礎(chǔ)研究的局限性中藥基礎(chǔ)研究的局限性 前期研究工作的缺少或不系統(tǒng)、不深入前期研究工作的缺少或不系統(tǒng)、不深入7、關(guān)注關(guān)聯(lián)變更不過(guò)、關(guān)注關(guān)聯(lián)變更不過(guò)產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。產(chǎn)品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。對(duì)各項(xiàng)變更分別進(jìn)行研究。對(duì)各項(xiàng)變更分別進(jìn)行研究。尤其是關(guān)注對(duì)于藥品品質(zhì)影響程度

32、最大的變更。尤其是關(guān)注對(duì)于藥品品質(zhì)影響程度最大的變更。按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。 三、存在問(wèn)題三、存在問(wèn)題8、缺乏對(duì)變更后藥品安全、有效性和質(zhì)量可控性、缺乏對(duì)變更后藥品安全、有效性和質(zhì)量可控性的影響的分析、研究與比較（驗(yàn)證工作）的影響的分析、研究與比較（驗(yàn)證工作）變更的項(xiàng)目和內(nèi)容變更的項(xiàng)目和內(nèi)容分析變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響分析變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響依據(jù)變更內(nèi)容和程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案依據(jù)變更內(nèi)容和程度設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案驗(yàn)證并評(píng)估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、臨床療效及安全性驗(yàn)證并評(píng)估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、臨床療效及安全性如果引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變

33、，或?qū)λ幬锏奈?、利用產(chǎn)生明顯如果引起物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用產(chǎn)生明顯影響，需要通過(guò)生物學(xué)研究（包括臨床試驗(yàn)），證明所實(shí)施影響，需要通過(guò)生物學(xué)研究（包括臨床試驗(yàn)），證明所實(shí)施的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響 四、中藥注射劑的變更研究四、中藥注射劑的變更研究l中藥注射劑給藥途徑的特殊性中藥注射劑給藥途徑的特殊性l需要通過(guò)研究充分說(shuō)明其安全性、有效性和必要性，并保證需要通過(guò)研究充分說(shuō)明其安全性、有效性和必要性，并保證其質(zhì)量的可控性。其質(zhì)量的可控性。l中藥、天然藥物注射劑研究的基本技術(shù)要求中藥、天然藥物注射劑研究的基本技術(shù)要求1.增加適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，需按

34、要求提供相關(guān)的非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)資增加適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，需按要求提供相關(guān)的非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)資料，同時(shí)應(yīng)根據(jù)新增適應(yīng)癥的用量或療程，提供相關(guān)的安全性試驗(yàn)料，同時(shí)應(yīng)根據(jù)新增適應(yīng)癥的用量或療程，提供相關(guān)的安全性試驗(yàn)資料。應(yīng)進(jìn)行資料。應(yīng)進(jìn)行、期臨床試驗(yàn)，以充分觀察人體安全性期臨床試驗(yàn)，以充分觀察人體安全性和療效。如不增加用量、不改變用藥人群，可僅進(jìn)行和療效。如不增加用量、不改變用藥人群，可僅進(jìn)行、期臨床試驗(yàn)。如增加用量或延長(zhǎng)療程等，還應(yīng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。如增加用量或延長(zhǎng)療程等，還應(yīng)進(jìn)行期臨期臨床研究。床研究。2.改變工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒(méi)有改變，要求同仿改變工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)沒(méi)有改變

35、，要求同仿制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求制的中藥、天然藥物注射劑；若藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有改變，要求同新的中藥、天然藥物注射劑。同新的中藥、天然藥物注射劑。 四、中藥注射劑的變更研究四、中藥注射劑的變更研究3.改變用法用量的補(bǔ)充申請(qǐng)，原則上需進(jìn)行改變用法用量的補(bǔ)充申請(qǐng)，原則上需進(jìn)行、期臨床期臨床試驗(yàn)，如不增加用量，用法不變，可僅進(jìn)行試驗(yàn)，如不增加用量，用法不變，可僅進(jìn)行、期臨床試期臨床試驗(yàn)。驗(yàn)。4.改變用藥人群的補(bǔ)充申請(qǐng)，需進(jìn)行改變用藥人群的補(bǔ)充申請(qǐng)，需進(jìn)行、期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。必要時(shí)需進(jìn)行非臨床安全性研究及不同人群的人體藥代動(dòng)力必要時(shí)需進(jìn)行非臨床安全性研究及不同人群的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。學(xué)研究。5.增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，若申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格與同品種上市增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，若申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格與同品種上市規(guī)格不一致，應(yīng)當(dāng)