核苷酸代謝ppt課件

1、1核酸的消化吸收核酸的消化吸收 膳膳 食食 核核 蛋蛋 白白蛋白質蛋白質 核酸核酸DNADNA、RNARNA磷酸磷酸 核苷核苷戊糖戊糖 堿基堿基核糖核糖 脫氧核糖脫氧核糖（R R） （dRdR）嘌呤堿嘌呤堿 嘧啶堿嘧啶堿(A(A、G) (CG) (C、U U、T)T)2Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase + Sugar=NucleosideBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)34N1C2N3C4C5C6N97

2、NC8 甲炔基甲炔基(一碳一碳單位單位)甘氨酸甘氨酸CO2Asp甲?；柞；?一碳單位一碳單位)谷氨酰胺谷氨酰胺(酰胺基酰胺基)甘氨當中站甘氨當中站, 谷氮、一碳坐兩邊谷氮、一碳坐兩邊,左上天冬氨，左上天冬氨，CO2頭上頂頭上頂5從頭合成途徑的特點參與從頭合成途徑的酶均在胞液中以磷酸戊糖途徑中合成的5-磷酸核糖（5-PR）為原料，經(jīng)11步反應生成次黃嘌呤核苷酸（IMP）。在合成IMP過程中，由氨基酸，CO2 2，一碳單位逐步提供元素或基團，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤堿基的合成從IMP出發(fā)再合成AMP和GMP。6 IMP合成的途徑(11步反應) 包括3個階段 A:合成激活階段(第1步反應)。

3、B:合成咪唑環(huán)的階段(2- 6步反應)。 C:合成IMP階段(7-11步反應)。 AMP和GMP的合成 7磷酸核糖基焦磷酸（磷酸核糖基焦磷酸（PRPPPRPP）8嘌呤核苷酸的全程嘌呤核苷酸的全程合成（反應合成（反應1 1）5 5磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸5 5磷酸核糖胺磷酸核糖胺9嘌呤核苷酸的全程嘌呤核苷酸的全程合成（反應合成（反應2 2）5 5磷酸核糖胺磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸10嘌呤核苷酸的全程嘌呤核苷酸的全程合成（反應合成（反應3 3）甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸11嘌呤核苷酸的全程嘌呤核苷酸的全程合成（反應合成（反應4 4）甲酰甘氨酰

4、胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸12嘌呤核苷酸的全程嘌呤核苷酸的全程合成（反應合成（反應5 5）甲酰甘氨咪唑核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸5 5氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸13嘌呤核苷酸的全程合成（反應嘌呤核苷酸的全程合成（反應6 6）5 5氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸5 5亞氨基咪唑亞氨基咪唑4 4羧酸核苷酸羧酸核苷酸14嘌呤核苷酸的全程合成（反應嘌呤核苷酸的全程合成（反應7 7）5 5氨基咪唑氨基咪唑4 4羧酸核苷酸羧酸核苷酸5 5亞氨基咪唑亞氨基咪唑4 4羧酸核苷酸羧酸核苷酸15嘌呤核苷酸的全程嘌呤核苷酸的全程合成（反應合成（反應8 8）5 5氨基咪唑氨基咪唑4

5、4羧酸核苷酸羧酸核苷酸5 5氨基咪唑氨基咪唑4 4甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸16嘌呤核苷酸的全程合成（反應嘌呤核苷酸的全程合成（反應9 9）5 5氨基咪唑氨基咪唑4 4甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5 5氨基咪唑氨基咪唑4 4氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸17嘌呤核苷酸的全程合成嘌呤核苷酸的全程合成( (反應反應10)10)5 5氨基咪唑氨基咪唑4 4氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸5 5甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑4 4氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸18嘌呤核苷酸的全程合成（反應嘌呤核苷酸的全程合成（反應1111）5 5甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑4 4氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸19IMPIMP的合成

6、過程的合成過程 磷酸核糖酰胺轉移酶磷酸核糖酰胺轉移酶 GARGAR合成酶合成酶 轉甲?；皋D甲?；?FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合成酶合成酶20目目 錄錄21腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成22（）（）AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成合成酶合成酶裂解酶裂解酶脫氫酶脫氫酶合成酶合成酶232425 (二) 嘌呤核苷酸的分解代謝 嘌呤核苷酸的分解代謝包括3個基本過程。 (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解為核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解為嘌

7、呤堿基 和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖變位 酶作用下轉變?yōu)?-磷酸核糖。5-磷酸核糖進 入磷酸戊糖途徑進行代謝。 (3)嘌呤堿基進一步代謝。一方面可以參加核苷 酸的補救合成。另一方面可進入分解代謝， 最終形成尿酸，隨尿液排出體外26不同生物嘌呤核苷酸的分解產(chǎn)物不同不同生物嘌呤核苷酸的分解產(chǎn)物不同鳥、昆蟲、人類鳥、昆蟲、人類非靈長類哺乳動物非靈長類哺乳動物 硬骨魚硬骨魚魚、兩棲類魚、兩棲類甲殼類、無脊椎甲殼類、無脊椎27嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸的分解代謝AMPIGMPGX黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸尿酸28腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR- 5-PN

8、OHNNNR- 5-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脫氨酶脫氨酶次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸H2OPiN OHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脫氨酶腺嘌呤核苷脫氨酶核苷酸酶核苷酸酶29N OHNNNRN OHNNNH核糖核糖1-磷酸磷酸Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶2H+O2._O2+H2O黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶N OHNNNHHON OHNNNHHOO2H+O2._O2+H2O黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸最終產(chǎn)物最終產(chǎn)物30NOHNNNR- 5-P次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸NADP+NH3NADPH+H+還原酶還原酶Pi鳥苷鳥苷

9、核糖核糖1-磷酸磷酸NOHNNNR- 5-PH2NN OHNNNHHON OHNNNHH2NN OHNNNRH2N鳥嘌呤核苷酸鳥嘌呤核苷酸Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶NH3尿酸尿酸H2O鳥嘌呤酶鳥嘌呤酶黃嘌呤黃嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤核苷酸酶核苷酸酶H2O31 正常人血漿尿酸含量：正常人血漿尿酸含量：0.12-0.36mmol/L 男男: 0.27mmol/L，女，女:0.21mmol/L 以尿酸及其鈉鹽形式存在以尿酸及其鈉鹽形式存在, 均難溶于水均難溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出結晶析出結晶, 沉積在關節(jié)和軟骨等處沉積在關節(jié)和軟骨等處 痛風癥痛風癥進食高嘌呤膳食時進食高嘌呤膳食時體內(nèi)

10、核酸大量分解體內(nèi)核酸大量分解(白血病白血病,惡性腫瘤）惡性腫瘤）腎臟疾病尿酸排泄障礙腎臟疾病尿酸排泄障礙血中尿酸血中尿酸臨床上用別嘌呤醇治療臨床上用別嘌呤醇治療32嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPAMPGMPGMPH H（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）G GX X（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧黃嘌呤氧化酶化酶3334痛風的尿酸鈉晶體痛風的尿酸鈉晶體35別嘌呤醇通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶而抑制尿酸的別嘌呤醇通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶而抑制尿酸的生成生成次黃嘌呤和別嘌呤醇次黃嘌呤和別嘌呤醇36別嘌呤醇治療痛風癥的作用機制別嘌呤醇治療痛風癥的作用機制C OHNNNHHNN

11、 OHNNNHCH次黃嘌呤次黃嘌呤別嘌呤醇別嘌呤醇PRPP別嘌呤醇核苷酸別嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成的酶從頭合成的酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成嘌呤核苷酸合成反饋反饋尿酸生成減少尿酸生成減少37痛風癥的治療機制痛風癥的治療機制抑制抑制38鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇39嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成途徑補救合成途徑40二、嘧啶核苷酸的從頭合成二、嘧啶核苷酸的從頭合成天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2合成特點：合成特點：嘧啶環(huán)嘧啶環(huán)PRPPUMP先合成嘧啶環(huán)，再與先合

12、成嘧啶環(huán)，再與PRPP作用生成作用生成UMP41嘧啶環(huán)合成的原料嘧啶環(huán)合成的原料谷氨酰胺谷氨酰胺CO2天天冬冬氨氨酸酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸42嘧啶核苷酸合成的基本過程嘧啶核苷酸合成的基本過程天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺CO2嘧啶環(huán)嘧啶環(huán)PRPPUMPCTPdTMPUMP尿苷酸（一磷酸尿苷）尿苷酸（一磷酸尿苷）CTP三磷酸胞苷三磷酸胞苷dTMP脫氧胸苷酸（一磷酸脫氧胸苷）脫氧胸苷酸（一磷酸脫氧胸苷）431、UMP的合成的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + CO2 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 + 谷氨酸谷氨酸CPS-2ATP 2ADP+Pi（氨基甲酰磷酸合成酶（氨基甲酰磷酸合成酶）4445 HNNOO

13、HNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氫氫乳乳清清酸酸酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰轉轉移移酶酶Asp二二氫氫乳乳清清酸酸脫脫氫氫酶酶 UTP磷磷酸酸核核糖糖轉轉移移酶酶脫脫羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氫氫乳乳清清酸酸46(一一) 嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的從頭合成1. 從頭合成途徑從頭合成途徑(1) 尿嘧啶核苷酸的合

14、成尿嘧啶核苷酸的合成-6步反應步反應HCO3_+GlnGlu2ATP2ADP+Pi氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NH2O=CO P47NH2O=CO P氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲?；D移酶甲?；D移酶PiAsp氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸乳清酸二氫乳清酸二氫乳清酸NAD+NADH+H+脫氫酶脫氫酶H2O二氫乳清酸酶二氫乳清酸酶48COHNCCHCCOOHNHO乳清酸乳清酸COHNCCHCCO

15、OHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖轉移酶磷酸核糖轉移酶乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸(OMP)COHNCCHCHNOR-5-P尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2脫羧酶脫羧酶495051ATP(2) 胞嘧啶核苷酸胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成的合成COHNCCHCHNOR-5-P尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸二磷酸 尿苷尿苷激酶激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5-P-P-PGln, ATP Glu, ADP+Pi ATPADPCTPCTP合成酶合成酶5253CPS CPS CPS CPS 分布分布 線粒體線粒體 ( (肝肝) ) 胞液胞液 ( (所有細胞所有細胞) ) 氮

16、源氮源 NHNH3 3 Gln Gln 變構激活劑變構激活劑 AGA AGA 無無 變構抑制劑變構抑制劑無無UMPUMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的區(qū)別的區(qū)別 54核苷酸的補救合成核苷酸的補救合成A / G / I + PRPP AMP / GMP / IMP嘧啶堿嘧啶堿 + PRPP 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 嘧啶核苷嘧啶核苷 + ATP 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + ADP 嘌呤磷酸嘌呤磷酸核糖轉移酶核糖轉移酶 嘧啶磷酸嘧啶磷酸 核糖轉移酶核糖轉移酶 嘧啶核苷嘧啶核苷 激酶激酶*正常肝組織胸苷激酶活性很低正常肝組織胸苷激酶活性很低55CTP

17、CTP的合成的合成 是在三磷酸水平上進行的。是在三磷酸水平上進行的。UTPCTPGln + ATPGlu + ADP + PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPP56dTMPdTMP或或TMPTMP的生成的生成是在一磷酸水平上進行的。是在一磷酸水平上進行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+ H+FH257dTMPdTMP的合成的合成 dUDP dUDPdUMPdUMPdTMPdTMPN N5 5，N N1010- -甲烯基甲烯

18、基 FHFH4 4FH2 UDP UDP UMP UMP還原還原5859COHNCCHCHNOdR-5-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5-PdTMP合成酶合成酶FH2N5,N10-甲烯甲烯FH4FH4FH2還原酶還原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶激酶dTDP激酶激酶ADPdTTPATPADPdTMP脫氧胸腺嘧啶核苷酸脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP(dTMP或或TMP)TMP)的合成的合成60 H2OH2OH2N CH2CH2COOHH2NCH2CHCOOHCH3NNHONH2H2ONH3HNNHOOCH2CH2NH2NHOHOOCHNNHO

19、OCH3CH2CHNH2NHOHOOCCH3胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶-脲基丙酸CO2 + NH3-丙氨酸-氨基異丁酸-脲基異丁酸二、嘧啶核苷酸的分解代謝61嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸磷酸酶磷酸酶嘧啶核苷嘧啶核苷核苷酶核苷酶嘧啶嘧啶CONCCHCHNNH2HCOHNCCHCHNOHNH3COHNCCH2CH2NOHNADPH+H+NADP+H2OCOH2NCCH2CH2NOHHOH2OCO2+NH3H2N-CH2-CH2-COOH-丙氨酸丙氨酸胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶62COHNCC-CH3CHNOHNADPH+H+NADP+COHNCCH-CH3CH2NOHCOH2NCCH-CH3CH2NOHHOH2O

20、CO2+NH3-氨基異丁氨基異丁酸酸H2N-CH2-CH-COOHCH3-脲脲基異丁基異丁酸酸H2O胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶63646566嘧啶氧化途徑的分解嘧啶氧化途徑的分解67一、嘌呤核苷酸的抗代謝物一、嘌呤核苷酸的抗代謝物1. 1. 嘌呤類似物嘌呤類似物 6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6MP)(6MP)、6-6-巰基鳥嘌呤、巰基鳥嘌呤、 8-8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等 其中其中6MP6MP結構類似于次黃嘌呤結構類似于次黃嘌呤2. 2. 氨基酸類似物氨基酸類似物 氮雜絲氨酸（氮雜絲氨酸（AzasAzas）、）、6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸等氧正亮氨酸等 其中其中Aza

21、sAzas結構類似于谷氨酰胺結構類似于谷氨酰胺 68嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物6- 6-巰基嘌呤巰基嘌呤6- 6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤8- 8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤等氨甲蝶呤等69次黃嘌呤次黃嘌呤(H)(H)6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)(6-MP) 6-6-巰基嘌呤的結構巰基嘌呤的結構706-MP （-）（-） （-） PRPP PRPP AzasGln（-）（從頭合成途徑）（從頭合成途徑）（補救合成途徑）（補救合成途徑）R-5-P PRPP IMPR-5-P PRPP IMPAMP AAMP AXM

22、P GMP GXMP GMP G* *6-MP6-MP和和AzasAzas的抑制作用的抑制作用71嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶核苷酸的分解代謝72尿嘧啶尿嘧啶胞嘧啶胞嘧啶 胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基丙酸脲基丙酸 -脲基異丁酸脲基異丁酸 -丙氨酸丙氨酸 -氨基異丁酸氨基異丁酸NH373甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP

23、次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目目 錄錄74嘧啶核苷酸抗代謝物嘧啶核苷酸抗代謝物1. 1. 嘧啶類似物嘧啶類似物 5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）2. 2. 葉酸類似物葉酸類似物 氨基喋呤、氨甲喋呤氨基喋呤、氨甲喋呤75dUMP dTMP dTMP合成酶合成酶N5, N10-CH2-FH4 FH2 5-FU 5-FdUMP FH2還原酶還原酶 氨基喋呤氨基喋呤 (-)(-)5-FU和氨基喋呤的抑制作用和氨基喋呤的抑制作用76CDP dCDP CDP dCDP dCTP dCTP Ara-C (-)核苷類似物 阿糖胞苷(Ara-C)77某些改變了核糖結構的核苷類似物某些改變了核糖結構的核苷類似物78葉酸類似物：葉酸類似物：氨蝶呤氨蝶呤 (AP