腫瘤耐藥機(jī)制干貨分享

1、1腫瘤耐藥機(jī)制-2020-12-092抗腫瘤藥物兩大障礙選擇性不強(qiáng)選擇性不強(qiáng)，毒性大，毒性大1、骨骼抑制；、骨骼抑制；2、消化道反應(yīng)；、消化道反應(yīng)；3、口腔粘膜反應(yīng)；、口腔粘膜反應(yīng)；4、脫、脫發(fā)；發(fā)；5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；、出血性膀胱炎；7、影響心肌、影響心肌此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對(duì)機(jī)體免疫功能有一定影響；有此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對(duì)機(jī)體免疫功能有一定影響；有的對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制的對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制 。耐藥性耐藥性耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機(jī)制不同，耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機(jī)制不同，同一種藥物存在著多種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞

2、在增殖過(guò)程中同一種藥物存在著多種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在增殖過(guò)程中有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)愈大分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)愈大 。是化療失敗的。是化療失敗的重要原因。重要原因。2020-12-093feature耐藥性耐藥性化療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗惡性腫瘤化療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象獲得性耐藥性獲得性耐藥性 腫瘤細(xì)胞初始對(duì)化療藥物敏感，但經(jīng)過(guò)腫瘤細(xì)胞初始對(duì)化療藥物敏感，但經(jīng)過(guò)數(shù)個(gè)療程的進(jìn)一步治療，療效逐漸降低，數(shù)個(gè)療程的進(jìn)一步治療，療效逐漸降低

3、，產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。產(chǎn)生不敏感的現(xiàn)象。 幾個(gè)概念幾個(gè)概念feature天然耐藥性天然耐藥性對(duì)藥物一開始就不敏感的現(xiàn)象，如處于對(duì)藥物一開始就不敏感的現(xiàn)象，如處于非增殖的非增殖的g0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫性腫 瘤藥不敏感。瘤藥不敏感。2020-12-094 最突出、最常見的耐藥性是多藥耐藥性或稱多向耐藥性最突出、最常見的耐藥性是多藥耐藥性或稱多向耐藥性 ， 多藥耐藥性（多藥耐藥性（）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，）：是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗惡

4、性腫瘤藥的耐藥性。2020-12-095抗腫瘤藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的基本因素：藥物進(jìn)入細(xì)胞；抗腫瘤藥物產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的基本因素：藥物進(jìn)入細(xì)胞；藥物分布與代謝；靶標(biāo)結(jié)合，藥物被激活；損傷不藥物分布與代謝；靶標(biāo)結(jié)合，藥物被激活；損傷不可修復(fù)，細(xì)胞凋亡。以上任何一個(gè)因素都可能成為產(chǎn)生耐可修復(fù)，細(xì)胞凋亡。以上任何一個(gè)因素都可能成為產(chǎn)生耐藥性的原因。藥性的原因。2020-12-096腫瘤細(xì)胞耐藥性作用機(jī)制2020-12-097藥物攝取減少和外排增多，引起細(xì)胞內(nèi)藥物的絕對(duì)濃度降低。藥物攝取減少和外排增多，引起細(xì)胞內(nèi)藥物的絕對(duì)濃度降低。（1）如二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤，依賴還原型葉酸載體（）如二氫葉酸還原

5、酶抑制劑甲氨蝶呤，依賴還原型葉酸載體（rfc）來(lái)進(jìn)入細(xì)胞，它是一種分子量為來(lái)進(jìn)入細(xì)胞，它是一種分子量為85 kd的膜蛋白，當(dāng)其表達(dá)降低或功能受的膜蛋白，當(dāng)其表達(dá)降低或功能受到限制，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度減少，導(dǎo)致甲氨喋呤的耐藥性增加。到限制，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度減少，導(dǎo)致甲氨喋呤的耐藥性增加。1、發(fā)生在細(xì)胞膜水平的耐藥、發(fā)生在細(xì)胞膜水平的耐藥2020-12-098（2）細(xì)胞表面“藥泵”蛋白外排（重要因素） abc轉(zhuǎn)運(yùn)體家族轉(zhuǎn)運(yùn)體家族mdr有關(guān)有關(guān)的藥物轉(zhuǎn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵運(yùn)泵p糖蛋白糖蛋白（p-gp）乳腺癌耐藥蛋乳腺癌耐藥蛋白（白（bcrp）mdr相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白（mrp）vp-gp是最早被發(fā)

6、現(xiàn)的是最早被發(fā)現(xiàn)的abc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，p-gp的高度表達(dá)也是最經(jīng)典的高度表達(dá)也是最經(jīng)典的耐藥機(jī)制。的耐藥機(jī)制。2020-12-099 蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類等是臨床上常用的抗蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類等是臨床上常用的抗腫瘤藥物，這些都是腫瘤藥物，這些都是p-gp的底物，而腫瘤細(xì)胞中的底物，而腫瘤細(xì)胞中p-gp的表達(dá)往往受藥物的表達(dá)往往受藥物誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物的細(xì)胞毒作用的時(shí)候，作為一種保護(hù)性誘導(dǎo)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到化療藥物的細(xì)胞毒作用的時(shí)候，作為一種保護(hù)性機(jī)制能使機(jī)制能使p-gp高表達(dá)，因此這些化療藥物的失效問(wèn)題尤為突出高表達(dá)，因此這些化療藥物的

7、失效問(wèn)題尤為突出。2020-12-0910抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，在亞細(xì)胞水平存在再次分布的過(guò)程，其中，轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物進(jìn)入細(xì)胞后，在亞細(xì)胞水平存在再次分布的過(guò)程，其中，轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。運(yùn)體在藥物處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅在細(xì)胞膜上有表達(dá)，在許多亞細(xì)胞器上也有豐富的表達(dá)，這轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅在細(xì)胞膜上有表達(dá)，在許多亞細(xì)胞器上也有豐富的表達(dá)，這些部位的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將抗腫瘤藥物泵出作用靶點(diǎn)細(xì)胞核或分隔于高爾些部位的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將抗腫瘤藥物泵出作用靶點(diǎn)細(xì)胞核或分隔于高爾基體等細(xì)胞器內(nèi)，使藥物無(wú)法接近其作用靶點(diǎn)，阻止藥物發(fā)揮抗癌作用，基體等細(xì)胞器內(nèi)，使藥物無(wú)法接近其作用靶點(diǎn)，阻止藥物發(fā)揮

8、抗癌作用，引起藥物有效濃度降低。引起藥物有效濃度降低。2、發(fā)生在藥物亞細(xì)胞分布改變引起的耐藥、發(fā)生在藥物亞細(xì)胞分布改變引起的耐藥2020-12-0911阻止某些以細(xì)胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物通過(guò)核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核，并將進(jìn)入阻止某些以細(xì)胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物通過(guò)核膜孔進(jìn)入細(xì)胞核，并將進(jìn)入細(xì)胞核的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞核的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中。進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的藥物可被轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，從而隔絕藥物作用，并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中的藥物可被轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，從而隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排到細(xì)胞外。以胞吐的方式排到細(xì)胞外。并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，

9、具有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高。排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高。肺耐藥蛋白（肺耐藥蛋白（lrp）影響藥物分布機(jī)制：）影響藥物分布機(jī)制：2020-12-09123、發(fā)生在藥物細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程的耐藥、發(fā)生在藥物細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程的耐藥與谷胱甘肽（與谷胱甘肽（ gsh ）細(xì)胞解毒系統(tǒng)有關(guān)）細(xì)胞解毒系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功能加強(qiáng)，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細(xì)胞解毒系統(tǒng)和修復(fù)系統(tǒng)功能加強(qiáng)，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細(xì)胞細(xì)胞dna損傷得以及時(shí)修復(fù)。損傷得以及

10、時(shí)修復(fù)。如與藥物代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（如與藥物代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（gst）有關(guān)的耐藥性：催化谷胱甘肽）有關(guān)的耐藥性：催化谷胱甘肽（gsh）與親電性抗癌藥物（烷化劑、蒽環(huán)類等）迅速結(jié)合，加速藥物降）與親電性抗癌藥物（烷化劑、蒽環(huán)類等）迅速結(jié)合，加速藥物降解，使藥物在靶部位的積蓄量迅速減少。解，使藥物在靶部位的積蓄量迅速減少。2020-12-0913（1）藥物靶點(diǎn)的改變）藥物靶點(diǎn)的改變 主要指拓?fù)洚悩?gòu)酶主要指拓?fù)洚悩?gòu)酶（topo），是多種藥物的靶酶，蒽環(huán)類藥物、），是多種藥物的靶酶，蒽環(huán)類藥物、喜樹堿、鬼臼毒類等藥物都以共價(jià)復(fù)合物形式穩(wěn)定地與喜樹堿、鬼臼毒類等藥物都以共價(jià)復(fù)合物形式穩(wěn)定地與top

11、o結(jié)合并抑結(jié)合并抑制其活性制其活性,使使dna斷裂而致細(xì)胞凋亡。斷裂而致細(xì)胞凋亡。 當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)topo活性降低或含量減少時(shí)，減弱了以活性降低或含量減少時(shí)，減弱了以topo為靶為靶點(diǎn)的藥物的細(xì)胞毒性，細(xì)胞對(duì)該類化療藥物產(chǎn)生耐藥性。點(diǎn)的藥物的細(xì)胞毒性，細(xì)胞對(duì)該類化療藥物產(chǎn)生耐藥性。（2） dna損傷修復(fù)能力增強(qiáng)損傷修復(fù)能力增強(qiáng)4、發(fā)生在細(xì)胞核水平的耐藥、發(fā)生在細(xì)胞核水平的耐藥2020-12-09145、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性途徑、外源性途徑、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性途徑、外源性途徑6、腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的腫瘤耐藥：黏附分子介導(dǎo)的、腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的腫瘤耐藥：黏附分子介導(dǎo)的7、腫瘤干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)

12、胞8、促生存信號(hào)被激活：表皮成長(zhǎng)因子受體（、促生存信號(hào)被激活：表皮成長(zhǎng)因子受體（egfr）家族中）家族中her2過(guò)表過(guò)表達(dá)達(dá)乳腺癌預(yù)后不佳乳腺癌預(yù)后不佳靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽?。┌邢蛑委熕帲呵字閱慰梗ê召愅。?020-12-0915聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥中草藥中草藥基因治療基因治療免疫治療免疫治療使用使用mdr逆轉(zhuǎn)劑逆轉(zhuǎn)劑鈣通道阻滯劑（維拉鈣通道阻滯劑（維拉帕米）帕米）免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢霉免疫調(diào)節(jié)劑（環(huán)孢霉素素a）激素類（黃體酮）激素類（黃體酮）雌激素拮抗劑（他莫雌激素拮抗劑（他莫西芬）西芬）抗瘧藥（奎寧）抗瘧藥（奎寧）丁硫氨酸亞砜胺（丁硫氨酸亞砜胺（bso）應(yīng)用應(yīng)用p-gp特異性特異性單克隆抗體與單克隆抗體與p-gp結(jié)合，影響結(jié)合，影響或阻斷或阻斷p-gp的藥的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能，阻物轉(zhuǎn)運(yùn)功能，阻滯細(xì)胞內(nèi)化療藥滯細(xì)胞內(nèi)化療藥物的外流，從而物的外流，從而逆轉(zhuǎn)耐藥逆轉(zhuǎn)耐藥單鏈抗體技術(shù)單鏈抗體技術(shù)、反義核酸技、反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)術(shù)、核酶技術(shù)和小分子干擾和小分子干擾rna 技術(shù)等，技術(shù)等，在在dna或或 rna 水平阻斷水平阻斷mdr延緩多藥耐藥的途徑2020-12-0916腫瘤耐藥性是動(dòng)態(tài)變化的，