FeNO測定的意義

1、作者單位: 530027南寧,廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科呼出氣中一氧化氮的測定和意義蘇 紅 柳廣南 鐘小寧 陳一強(qiáng)一氧化氮(no)是目前研究最為廣泛的呼出氣標(biāo)志物,有關(guān)哮喘呼出氣中no異常已有相當(dāng)多的文獻(xiàn)報(bào)道.1呼出氣中no的來源1. 1 no合酶(nos) 內(nèi)源性no是通過no合酶nos作用于底物l2精氨酸而成.nos最少有3種不同的同工酶,其中2種為結(jié)構(gòu)性同工酶,常被細(xì)胞內(nèi)輕微的鈣離子濃度升高而激活,神經(jīng)性nos(nnos)主要位于神經(jīng)系統(tǒng),內(nèi)皮細(xì)胞nos(enos)則位于內(nèi)皮細(xì)胞,另一種則為誘導(dǎo)型nos(inos).inos活性較高,不受鈣離子濃度的影響,它可被炎癥時(shí)所產(chǎn)生的白介素

2、,內(nèi)皮素和病毒性感染所誘導(dǎo),在炎癥性疾病時(shí)表達(dá)增強(qiáng).1. 2 no來源1. 2. 1源于氣道 源于氣道上皮細(xì)胞nos :對豬的研究表明,呼出氣中no來源于肺泡表面,而不是肺循環(huán),可能是由肺泡表面的no3所合成.豚鼠灌入游離鈣離子后,豚鼠呼出氣的no明顯減少,提示其呼出氣的no是由結(jié)構(gòu)型nos合成,而且依賴鈣離子.氣道的上皮細(xì)胞可以表達(dá)enos和nnos.因此,下呼吸道的no亦可能有部分由它們所合成,但亦有研究表明,正常人氣道的上皮細(xì)胞也能表達(dá)inos ,而在健康小鼠,inos則是no合成的一種重要同工酶.非酶合成的no : nos不是呼出氣no的唯一來源,因此不能用呼出氣中no水平來判斷下呼吸

3、道nos活性.no能與含有硫醇類分子物質(zhì)如半胱氨酸和谷氨酸反應(yīng),形成s2亞硝基蛋白和s2硝基硫醇,約70 %90 %的no來源于s2硫醇 1 ,因此機(jī)體組織的no大部分由此而來.硫醇在機(jī)體內(nèi)對no的分離,釋放和傳遞起重要的作用.no也可從亞硝基質(zhì)子化形成亞硝酸過程中產(chǎn)生,這種與p h值相關(guān)的形成no的途徑常見于哮喘急性發(fā)作時(shí),這時(shí)哮喘患者呼出氣中冷凝物的p h值下降.1. 2. 2解剖來源 人體的整個(gè)氣管都可合成no ,通氣管道合成的no和肺泡所產(chǎn)生的no混合在一起形成了可測定到的呼出氣no濃度.來自上呼吸道(2001000ppb)和鼻竇(10003000ppb)的no水平是下呼吸道的100倍

4、以上 2 .多個(gè)因素影響到鼻竇no水平,在鼻竇的血管周圍密布具有nos免疫活性的神經(jīng)纖維,不過,在鼻粘膜源于血管的no不是主要來源,對于具有強(qiáng)大血管收縮功能的神經(jīng)肽y ,可以使血流減少37 % ,但卻只能使no減少7 %.一些研究表明,在鼻粘膜存在著結(jié)構(gòu)型inos表達(dá)和n f2b因子的轉(zhuǎn)錄.通過纖支鏡在氣管,主支氣管取樣測到的no水平與在口腔測到的相同,亦提示呼出氣的no來源于下呼吸道.由此可見,呼出氣中no最可能來源于上皮細(xì)胞而非內(nèi)皮細(xì)胞,最可能來源氣道而非肺泡.2 no的測定呼出氣氣流,軟腭的低垂和死腔通氣都會影響呼出氣的no水平.因此,呼出氣no通常是在對著一障礙物作單口呼氣時(shí)測定,以防

5、止混有鼻腔的no成分.然而,這種方法不適合兒童,因?yàn)閮和荒鼙３趾魵獾臓顟B(tài).最近,單口氣測定呼出氣no已經(jīng)成功在新生兒施行,它是通過將一探針的頭部置于下咽部來測定呼出氣中no水平.最通常的鼻氣流中no是使用化學(xué)發(fā)光分析儀從一側(cè)鼻孔取氣體樣來測定.3肺部疾病呼出氣中no水平3. 1支氣管哮喘 廣泛的研究證實(shí)哮喘患者呼出氣中no水平增高,增高的no可能主要由下呼吸道的上皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的inos所合成.然而nnos基因多態(tài)性已證實(shí)其與呼出氣的no水平密切相關(guān),因此nnos亦可能參與哮喘患者呼出氣no的合成.3. 1. 1診斷與流行病學(xué) 最近,有報(bào)道通過測定呼出氣中no水平對有或無呼吸癥狀的健康人和

6、哮喘患者進(jìn)行鑒別 3 ,發(fā)現(xiàn)如以no > 15ppb作為診斷哮喘的預(yù)測值,其特異性為90 % ,陽性率為95 %.呼出氣和鼻腔中no水平的測定亦可用于辨別哮喘患者是否為過敏因素所致,因?yàn)榉沁^敏因素所致者的呼出氣no水平正常 4 .輕度哮喘患者呼出氣中16國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊2005年第25卷第1期sect respir sys foreign med sci ,j an 2005 ,vol . 25 . no . 1no水平與皮膚過敏試驗(yàn)記分,總ige和血嗜酸粒細(xì)胞密切相關(guān).對于無癥狀的哮喘患者,其鼻腔內(nèi)no水平亦與過敏皮試的直徑大小相關(guān).因此,呼出氣中no水平可提示亞臨床狀態(tài)患者氣道炎

7、癥的程度.那些無癥狀的青少年哮喘患者,可通過測定呼出氣中no水平來反映其亞臨床氣道炎癥,同時(shí)通過使用可的松治療以預(yù)防其發(fā)展成有明顯癥狀的哮喘患者.通過收集人群中呼出氣中no作成數(shù)據(jù)庫,以用于流行病學(xué)的研究.對高危人群作氣道激發(fā)試驗(yàn)(pc20)時(shí),同時(shí)測定呼出氣中no水平,結(jié)合兩者的結(jié)果會提高過敏性哮喘診斷的特異性.最近,挪威的一項(xiàng)對8000例青少年哮喘調(diào)查研究中,證實(shí)了測定呼出氣和鼻腔中no這項(xiàng)無創(chuàng)性技術(shù)在大樣本人群研究的有效性和有用的價(jià)值 5 .3. 1. 2變應(yīng)性反應(yīng)和炎前物質(zhì)接觸 有過敏性哮喘的成人和兒童患者呼出氣no水平顯著高于非過敏性哮喘者,這與其接觸過敏原如草花粉季節(jié)和室內(nèi)過敏原后

8、所致的遲發(fā)性過敏反應(yīng)有關(guān).對室塵過敏者,其風(fēng)團(tuán)大小與呼出氣和鼻腔的no水平密切相關(guān) 6 .呼出氣中no水平亦可作為評價(jià)個(gè)體是否處于空氣污染的地區(qū)的生物標(biāo)志,這是由于即使是正常人暴露在空氣污染的環(huán)境,其呼出氣中的no水平也增高,這可反映出對臭氧和二氧化氮所出現(xiàn)的氣道炎癥反應(yīng).3. 1. 3哮喘監(jiān)測 呼出氣中no測定已用于監(jiān)測哮喘患者抗炎治療的療效和哮喘的病情惡化,包括自發(fā)性或因?yàn)榧に販p量所致的情況,目前缺乏一系列長期的將呼出氣no和其它痰中炎癥標(biāo)志物,呼出氣中冷凝物,肺功能和癥狀結(jié)合在一起的研究.呼出氣中no可作為”快速反應(yīng)”的標(biāo)志物,對激素治療極為敏感.當(dāng)用激素霧化治療后6小時(shí)或于吸入激素治療

9、后23天,呼出氣no就明顯降低,24周達(dá)最大效果 7 .已證實(shí)在輕度哮喘患者使用小劑量激素治療后,其呼出氣中no水平呈劑量依賴性下降,癥狀也隨之改善,但痰中嗜酸粒細(xì)胞要使用較大劑量的激素治療才獲得同樣效果.這提示呼出氣中no對激素治療過于敏感以致很難判斷氣道炎癥是否得到適當(dāng)控制.使用激素治療后的中度哮喘發(fā)作患者,其呼出氣的no水平正常,但重度哮喘患者即使是口服了激素,其呼出氣的no仍然增高,因此,應(yīng)該建立no的個(gè)人數(shù)據(jù)和對其進(jìn)行檢測,以便當(dāng)此值高于或低于某一參考值時(shí),指導(dǎo)激素治療劑量是應(yīng)該減少或增加.由于呼出氣中no常于其他參數(shù)如肺功能和嗜酸粒細(xì)胞發(fā)生明顯改變之前就出現(xiàn)增高,因此可作為哮喘失控

10、的早期警告指標(biāo).研究證實(shí),在激素減量治療后2周和4周,患者呼出氣中no水平就會分別增高40 %和100 % ,在no增高的同時(shí),會伴有肺功能的惡化和癥狀的出現(xiàn).盡管痰中嗜酸粒細(xì)胞高于一定基礎(chǔ)值時(shí)可作為預(yù)告哮喘病情惡化的很好指標(biāo),但其變化過于緩慢.3. 1. 4疾病的嚴(yán)重性和控制程度 出現(xiàn)癥狀的患兒呼出氣中no水平大部分高于無癥狀者的3倍以上,哮喘發(fā)作時(shí)成人和兒童的no水平會更高.實(shí)際上,急性重度發(fā)作患兒的呼出氣中no水平常高于嚴(yán)重度稍輕者的2倍以上,亦高于第一次出現(xiàn)喘息者的4倍以上.對于急性發(fā)作的兒童,當(dāng)用激素治療5天時(shí),呼出氣的no水平下降65 %時(shí),其臨床癥狀和fev1都會得到改善.因此,

11、呼出氣中no水平已成為一種較血清陽離子蛋白和可溶性白介素22受體更為敏感的標(biāo)志物 8 .呼出氣較高濃度的no與哮喘的癥狀和難治性重度哮喘的22受體興奮劑使用密切相關(guān).口服激素治療但又存在不同程度的激素拮抗者,其呼出氣中no增高.因此,呼出氣中的no水平可用于監(jiān)測患者是否有激素拮抗.最近的研究表明,呼出氣中no水平明顯與哮喘控制的標(biāo)志如癥狀,呼吸困難分?jǐn)?shù),日常是否需要緊急用藥和氣道阻塞的可逆性等相關(guān),但與哮喘的嚴(yán)重性標(biāo)志如呼吸衰竭史,健康護(hù)理和不可逆的氣道阻塞無關(guān) 9 .因此,呼出氣中no水平最有可能用于評估哮喘的控制程度,而不是用于哮喘嚴(yán)重性的評估.3. 2 copd穩(wěn)定期copd和慢性支氣管

12、炎患者呼出氣中no水平顯著低于吸煙或不吸煙哮喘患者,與正常人無區(qū)別 10 .患者呼出氣中no水平的下降是由吸煙所造成,后者通過下調(diào)enos的表達(dá)從而減少呼出氣中no水平.這可能是導(dǎo)致吸煙者容易患肺心疾病的主要原因.除了吸煙對人體的作用之外copd患者低水平的呼出氣no反映其較哮喘患者有更為嚴(yán)重的外周炎癥反應(yīng),同時(shí),inos的低水平表達(dá)和氧化應(yīng)激的增加會在過氧化亞硝酸鹽形成過程中消耗no.非穩(wěn)定期copd患者呼出氣中no水平顯著高于吸煙的穩(wěn)定期copd或以前吸煙copd者,考慮這主要是由于中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)或者是氧化/抗氧化失平衡所致,嗜酸粒細(xì)胞能表達(dá)nos2和合成no ,在copd病

13、情加重時(shí)會同時(shí)出26國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊2005年第25卷第1期sect respir sys foreign med sci ,j an 2005 ,vol . 25 . no . 1現(xiàn),酸中毒時(shí)常與copd病情惡化有關(guān),亦能使no的釋放增加.肺動脈高壓時(shí)有相反的情況,亦即copd合并肺心病者其呼出氣no水平低下,考慮是由于其內(nèi)皮細(xì)胞受損使no的合成下降所致 11 .少部分copd患者對激素治療起反應(yīng),這些患者可能合并有支氣管哮喘,因其痰中的嗜酸粒細(xì)胞所占的比例增高.這些患者呼出氣中no水平亦增高.因此,可以通過測定呼出氣中no水平來預(yù)測這些患者對可的松長期治療反應(yīng)情況.3. 3囊性肺纖維化

14、(cf) cf患者呼出氣中no水平顯著低于正常人 12 .cf患者呼出氣中no水平低下的原因可能有多個(gè),首先,這些患者可能缺乏inos ,在正常人氣道的上皮細(xì)胞和非cf小鼠inos持續(xù)表達(dá),但在cf者則缺乏氣道上皮細(xì)胞.中性粒細(xì)胞能增強(qiáng)正常人上皮細(xì)胞的inos表達(dá),但cf者則無此作用,inos的低水平表達(dá)可能使呼出氣和鼻腔中no水平下降,其次,最近的研究證實(shí),cf患者與nnos基因重復(fù)多態(tài)性的長度密切相關(guān),患者呼出氣中no水平之所以下降,是由于其兩個(gè)等位基因存在更多數(shù)目的重復(fù)片段.此外,令人感興趣的是cf患者常合并綠膿桿菌感染,這亦可能是其呼出氣中no水平低下的原因.3. 4支氣管擴(kuò)張 支氣管

15、擴(kuò)張患者呼出氣中no水平增高,其增高的程度與病變的范圍密切相關(guān).哮喘患者常由于應(yīng)用激素而使其呼出氣中的no水平不增高,這亦提示支氣管擴(kuò)張患者呼出氣中no水平可用于反映其下呼吸道的活動性炎癥.患者呼出氣中no水平的增高是其inos表達(dá)增強(qiáng)所致.另一研究表明,穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張患者呼出氣no水平與正常人的比較無顯著差異.3. 5原發(fā)性纖毛功能障礙 原發(fā)性纖毛功能障礙(pcd)是遺傳造成患者缺乏活動性纖毛,患者呼出氣和鼻腔中no水平顯著低于正常人 13 ,這在其它疾病很少見.因此,測定呼出氣中no水平可作為診斷那些反復(fù)感染或由于死精所造成的男性不育的人群中pcd患者.no在肺臟內(nèi)起到殺菌的作用,同時(shí)對

16、na+,cl-在鼻腔上皮細(xì)胞的運(yùn)輸以及纖毛的擺動都起重要作用.所以,缺乏no就會使pcd患者容易反復(fù)肺部感染,用l2賴氨酸治療可提升患者呼出氣中no水平,從而改善纖毛功能.3. 6鼻炎 上呼吸道的no水平是下呼吸道的100倍以上,這主要是鼻旁竇inos的大量合成所致.正常人鼻腔的inos可被l2nam e所抑制,從而引起鼻腔氣道的高反應(yīng)性,正常人鼻腔的上皮細(xì)胞及粘膜下腺體的enos免疫反應(yīng)性強(qiáng)而inos的則弱,慢性鼻炎患者鼻粘膜的硝基酪氨酸免疫活性增高并與其癥狀的嚴(yán)重性密切相關(guān).在有癥狀的過敏性鼻炎患者其粘膜的硝基酪氨酸免疫活性和鼻部no水平增高,這些嗜酸細(xì)胞趨化因子可產(chǎn)生嗜酸粒細(xì)胞趨化作用.

17、在狗鼻腔滴入l tb4可產(chǎn)生氣道液體量和中性粒細(xì)胞募集的時(shí)間依賴性增加,使用l2nam e可阻止上述現(xiàn)象的發(fā)生.最近已有報(bào)道提及過敏性鼻炎和慢性鼻炎患者鼻腔no水平在使用可的松治療后會下降,相似的結(jié)果在兒童過敏性鼻炎亦可見到.此外,過敏性鼻炎患者在沒有空氣污染的季節(jié)里其呼出氣中no水平顯著增高 14 ,而在空氣污染季節(jié)里增高更為顯著.然而,由于過敏性鼻炎的鼻腔中no水平的基礎(chǔ)值較高,與哮喘和正常人比較無顯著差異,因此測定鼻腔中no水平對診斷鼻炎和監(jiān)測其治療效果的意義就沒有哮喘的那么大.3. 7間質(zhì)性肺疾病 系統(tǒng)性硬化病系統(tǒng)性硬化病會合并有肺動脈高壓,其呼出氣中的no水平常低于正常人和那些沒有合

18、并肺動脈高壓間質(zhì)性肺部疾病者的水平,這可能是肺血管的enos表達(dá)減少所致,亦可能是肺血管的內(nèi)皮細(xì)胞表面面積減少所致.纖維化肺泡炎:特發(fā)性肺纖維化中期急性炎癥時(shí),其巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的硝基酪氨酸和inos表達(dá)很強(qiáng),患者呼出氣no水平會持續(xù)增高,增高的程度與病情的活動性密切相關(guān),使用激素治療后會使其no水平下降 15 .結(jié)節(jié)病:結(jié)節(jié)病患者的細(xì)胞因子,包括2干擾素和2干擾素會增高,研究亦證實(shí)結(jié)節(jié)病患者氣道上皮細(xì)胞的inos表達(dá)上調(diào),且其呼出氣中no增高的幅度與疾病的活動度密切相關(guān),使用激素治療后則下降 16 .3. 8慢性咳嗽 各種氣道炎癥的呼出氣no水平并不一定增高,不是由哮喘所至

19、的慢性咳嗽,包括胃食管反流所致者呼出氣中no水平常常低下,因此,測定呼出氣中no水平有助于鑒別慢性咳嗽是否由哮喘所引起 17 .3. 9肺癌 癌腫患者的上皮細(xì)胞內(nèi)襯層液體的亞硝酸鹽和呼出氣中no水平明顯高于正常人,這與其肺泡巨噬細(xì)胞的inos表達(dá)增強(qiáng)有關(guān),但腫瘤患者的no水平增高并不具有特異性,導(dǎo)致其呼出氣中no水平增高可能與腫瘤的非特異性免疫和炎癥機(jī)制有關(guān) 18 .3. 10肺移植排斥 監(jiān)測內(nèi)源性no的釋放對了解肺移植的情況很有價(jià)值.在移植期間,同種異型基因移植的肺其內(nèi)源性no減少,反映支氣管上皮細(xì)胞可能存在功能失調(diào),因此,由此可推斷通過恢復(fù)no的水平可能會改善手術(shù)的預(yù)后,移植后支氣管炎36

20、國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊2005年第25卷第1期sect respir sys foreign med sci ,j an 2005 ,vol . 25 . no . 1的進(jìn)展是移植失敗最常見的原因,常以廣泛氣管炎癥和高濃度呼出氣no為特征,其呼出氣no水平常顯著高于正常人或穩(wěn)定期移植受者 19 .穩(wěn)定期移植受者的no水平與bal的中性粒細(xì)胞浸潤程度和氣管上皮細(xì)胞中的inos表達(dá)的強(qiáng)度,廣度有關(guān),這表明連續(xù)測定呼出氣中no水平對診斷支氣管炎或急性排斥反應(yīng)有一定的幫助.3. 11急性呼吸窘迫綜合征(ards) ards是一種與中性粒細(xì)胞在肺泡浸潤有關(guān)的疾患,由內(nèi)毒素所致的ards動物模型,其no產(chǎn)物

21、增多,但呼出氣中no水平降低,考慮這與相伴的氧化應(yīng)激及超氧化物消耗no所致 20 .呼出氣中no水平降低同時(shí)伴有肺動脈壓力和肺泡2血管的氧分壓增高和肺的順應(yīng)性的降低,提示呼出氣中no水平可作為成人作心肺分流術(shù)后肺損傷的標(biāo)志物.3. 12彌漫性細(xì)支氣管炎(dpb) dpb是一種病因不清,發(fā)生在呼吸性細(xì)支氣管的慢性肺部炎癥,反復(fù)的肺部感染最終導(dǎo)致粘膜纖毛的功能障礙,其呼出氣中no水平是降低 21 .氣道內(nèi)nos活性的損害參與了其病理過程,no水平的測定可作為一種非創(chuàng)傷性方法來診斷dpb.總之,測定呼出氣中no水平有助于哮喘的診斷,鑒別診斷以及療效的評價(jià),亦有助于哮喘亞臨床狀態(tài)的判斷.參 考 文 獻(xiàn)

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