藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則藥典沐風(fēng)書(shū)屋

1、文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則文件編號(hào)jb-qctz-005-d編 制 人編制日期 年 月 日復(fù)制份數(shù)審 核 人審核日期年 月 日頒發(fā)部門質(zhì)量部批 準(zhǔn) 人批準(zhǔn)日期年 月 日生效日期分發(fā)部門化驗(yàn)室、質(zhì)保科、質(zhì)量部編訂依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2015年版四部目 的：建立一個(gè)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則操作規(guī)程，保證穩(wěn)定性試驗(yàn)順利進(jìn)行。范 圍：藥物制劑。責(zé) 任：檢驗(yàn)員、qa監(jiān)控員、化驗(yàn)室主任、質(zhì)?？瓶崎L(zhǎng)、質(zhì)量部負(fù)責(zé)人。內(nèi) 容：穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：

2、（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用1批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10 000片，膠囊劑至少應(yīng)為10 000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量，根據(jù)具體情況另定。(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模

3、生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。(4)加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。1.原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。1.1影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試

4、驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則文件編號(hào)jb-qctz-005-d實(shí)驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必在時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。1.1.1高溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的密封潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若

5、供試品含量低于規(guī)定限度，則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。1.1.2高濕度試驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90±5條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5以上，則在相對(duì)濕度75±5條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇nacl飽和溶液 (15.560，相對(duì)濕度75±1)或kno3飽和溶液

6、(25相對(duì)濕度92.5)。1.1.3強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除光源可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時(shí)要防止塵埃進(jìn)入光照箱。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討ph值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研

7、究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。1.2加速試驗(yàn) 此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝在溫度40±2、相對(duì)濕度75±5的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對(duì)濕度±5，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2，相對(duì)濕度65&#

8、177;5的情況下(可用na2cro4飽和溶液，30，相對(duì)濕度64。8%)進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(2060)。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則文件編號(hào)jb-qctz-005-d對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中(48)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2、相對(duì)濕度60±10的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。1.3長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的為制定藥物的有效

9、期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度25±2、相對(duì)濕度60±10的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30±2、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗(yàn)者自已確定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效

10、期。若差別較大，則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長(zhǎng)期試驗(yàn)采用的溫度為25±2、相對(duì)濕度為60%±10%，是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的。國(guó)際氣候帶見(jiàn)下表。氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度/mkt/rh/%溫度/rh/%1 溫帶2 地中海氣候、亞熱帶3 干熱帶4 濕熱帶200216264267200220279274425235762125303045603570 記錄溫

11、度。 mkt為平均動(dòng)力學(xué)溫度。溫帶主要有英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國(guó)、日本、西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬亞熱帶，因長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度為25±2、相對(duì)濕度為60%±10%，或在溫度30±2、相對(duì)濕度65%±5%，與美、日、歐國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ich）采用條件基本是一致的。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。2.藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并

12、在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主藥與輔料的性質(zhì)，參考原料藥的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則文件編號(hào)jb-qctz-005-d2.1影響因素試驗(yàn) 藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開(kāi)瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，置適宜的開(kāi)口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表。2.2加速試驗(yàn) 此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥

13、物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2，相對(duì)濕度75±5的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對(duì)濕度±5，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件(即溫度30±2，相對(duì)濕度65±5的情況)下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)

14、備與原料藥相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱中(48)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25±2，相對(duì)濕度60±10的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2、相對(duì)濕度65±5的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40±2、相對(duì)濕度25%±2%的條件（可用ch3cook·1.5h2o飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)。2.3長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)

15、期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度25±2，相對(duì)濕度60±10的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30±2、相對(duì)濕度65%±5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗(yàn)者自已確定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得

16、出合理的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則文件編號(hào)jb-qctz-005-d要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25±2、相對(duì)濕

17、度40±5%，或30±2、相對(duì)濕度35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇那一種由試驗(yàn)者自已確定。 此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。3.穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥及主要?jiǎng)┬偷闹攸c(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表，表中末列入的考察項(xiàng)目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂。附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑 型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥劑膠囊劑注射劑栓劑軟膏劑乳膏劑糊劑凝膠劑眼用制劑丸劑糖漿劑口服溶液劑口服乳劑口服混懸劑散劑氣霧劑吸入制劑噴霧劑顆粒劑性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出

18、度或釋放度性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀性狀、含量、ph值、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無(wú)菌。性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象。性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)。性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象。如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、ph值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無(wú)菌度；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無(wú)菌性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、ph值性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)性狀、分層現(xiàn)象、含量、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度遞送劑量均一性、微離子劑量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、噴出總量、噴射速率遞送劑量均一性、微離子劑量每瓶總吸次、每噴噴量、每噴主藥含量、遞送速率和遞送總量、微細(xì)粒子劑量性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度 文件名稱藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則文件編號(hào)jb-qctz-005-d貼劑（透皮