急性腦梗死的 溶栓 治療

1、1急性腦梗死的溶栓治療急性腦梗死的溶栓治療及研究進展及研究進展南京醫(yī)科大學(xué)腦科醫(yī)院 李作漢 臧暑雨趙薛旭23 腦是人類高級神經(jīng)活動、意識、思維的器官，它調(diào)節(jié)和控制身體各器官活動。 腦組織的代謝活動特別旺盛。 腦組織本身幾乎沒有能量物質(zhì)的儲存。4 腦組織對缺血缺氧耐受性最差 腦耗氧量最大腦的重量占體重的2%3%，腦耗氧量占全身總耗氧量23%,腦血流量占全身血流量15%20%,腦消耗的葡萄糖占全身的20%。5 腦組織能量儲存匱乏如腦供血完全停止，腦組織中的氧在812秒耗盡，能量物質(zhì)ATP、磷酸肌酸在2分鐘內(nèi)耗盡。 6 缺血腦組織極易受損完全中斷腦供血10秒鐘出現(xiàn)意識喪失，20秒鐘自發(fā)和誘發(fā)腦電活動

2、消失，5分鐘開始產(chǎn)生永久腦細胞損害。7 腦血流量是指每100g腦組織在單位時間內(nèi)通過的血流量。在安靜狀態(tài)下，一個正常年輕人每分鐘全腦血流量為700770ml，約含每分鐘5055ml/100g。8 當(dāng)大腦半球平均血流量減少到每分鐘2530ml/100g時，可發(fā)生精神錯亂，甚至意識喪失。 神經(jīng)功能衰退的臨界血流量大約是每分鐘18ml/100g，此時腦電活動衰竭，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。9 當(dāng)腦血流量降至1012ml/(100g.min)時，腦細胞發(fā)生離子失衡,即產(chǎn)生能量衰竭. 當(dāng)缺血中心區(qū)局部腦血流量常低于10 ml/(100g.min),腦細胞電電活動喪失,且發(fā)生離子失衡(能量衰竭)而發(fā)生不可逆性損壞.

3、10 圍繞缺血中心的腦組織其腦血流處于電衰竭1518ml/(100g.min) 與能量衰竭1012ml/(100g.min)閾值間,稱為缺血半暗帶,其腦功能失活,但結(jié)構(gòu)仍完整,恢復(fù)再灌注后有可能恢復(fù)正常。11 需要連續(xù)不斷地對腦供應(yīng)氧和葡萄糖，這就需要相對穩(wěn)定的腦血液循環(huán)。 正常腦血液供應(yīng)是維持機體生命活動，特別是高級神經(jīng)活動必不可少的重要因素。 12 大腦血液通過兩側(cè)頸內(nèi)動脈及椎基底動脈供應(yīng),前者約占全腦血流量4/5,后者占1/5。 腦的血液循環(huán)不僅量上豐富，而且供應(yīng)速度也很快，血液從動脈進入顱腔達到靜脈竇所需時間僅為48秒。131h24h36h403020100腦缺血的程度腦缺血的時間正常

4、CBF的%“TIME BRIAN”!14 腦梗死指因腦部血液循環(huán)障礙、缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。15 血管壁病變、血液成分和血流動力學(xué)改變是引起腦梗死的主要原因。 腦梗死約占全部腦卒中的80%左右。16 腦梗死后及時恢復(fù)阻塞動脈的腦血流，可挽救中心梗死區(qū)周圍處于臨界灌注水平缺血半暗帶的腦組織，終止腦梗死的演變過程，縮小梗死體積，減輕神經(jīng)功能缺損，改善患者預(yù)后。早期溶栓治療被認為是有效的方法。17一.靜脈內(nèi)溶栓治療AIS 1995年美國國家神經(jīng)疾病與卒中協(xié)會（NINDS）rt-PA研究組織公布的rt-PA治療急性缺血性卒中（AIS）（NINDS rt-PA卒中試驗）：對62

5、4例AIS患者在發(fā)病3小時內(nèi)（近半數(shù)在30分鐘內(nèi)）隨機接受安慰劑或rt-PA(重組組織型纖溶酶原激活物)（阿替普酶0.9mg/kg，最大劑量90 mg ）先靜脈推注10%(1min)，其余劑量連續(xù)靜滴，60min滴完。 18 治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)：rt-PA治療組轉(zhuǎn)歸良好率（卒中后3個月神經(jīng)功能完全或接近完全恢復(fù)占31%50%）高于安慰劑組（20%38%）。兩組3個月和1年內(nèi)的病死率相似，（分別為17%比20%；24%比28%），但rt-PA治療組良好轉(zhuǎn)歸相對增加50%。 19 該項研究結(jié)果，對美國FDA批準(zhǔn)靜脈內(nèi)rt-PA用于AIS治療起到了推動作用。20 歐洲-澳大利亞靜脈rt-PA治療AIS研究

6、（ECASS）將800例患者隨機分配到rt-PA（0.9mg/kg）治療組和安慰劑組。結(jié)果rt-PA治療組未顯示比安慰劑組更具優(yōu)勢，兩組均有超過1/3患者獲得良好恢復(fù)，但rt-PA治療組的病死率及生活依賴率低于安慰劑組。21 NINDSrt-PA卒中試驗通過不同的治療時間窗接受治療的亞組分析，與安慰劑組相比，發(fā)病后90分鐘內(nèi)接受rt-PA治療者3個月時獲得良好轉(zhuǎn)歸的比值比（OR）為2.11（95% CI 1.333.55）；90-180分鐘內(nèi)接受治療者OR為1.69（95% CI 1.09-2.62）。得出靜脈內(nèi)rt-PA治療越早越好的結(jié)論。22 在一組大型、多中心、安慰劑對照的rt-PA治療

7、AIS試驗，共有AIS患者2775例進行匯總分析，在卒中發(fā)病后90分鐘內(nèi)接受rt-PA治療的患者更可能獲得3個月時的良好轉(zhuǎn)歸，為對照組的2.8倍。相反，如果在發(fā)病后大于4.5小時給予rt-PA治療，死亡率將顯著增加。這項匯總分析還發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)rt-PA治療時間窗的上限似可推遲至56小時。23 我國“九五”攻關(guān)研究，由全國17家醫(yī)院完成了465例AIS患者發(fā)病6小時內(nèi)應(yīng)用尿激酶（UK）靜脈溶栓治療，采用安慰劑隨機雙盲對照研究，尿激酶100150萬IU溶于100200ml 生理鹽水中，持續(xù)靜滴30min。靜脈溶栓血管再通率為48%。24靜脈內(nèi)溶栓治療的潛在風(fēng)險25 1.腦出血是最主要和最擔(dān)心的溶栓并

8、發(fā)癥。在NINDSrt-PA卒中試驗中，rt-PA治療組有癥狀腦出血率為6.4%。ECASSII中，rt-PA組有癥狀腦出血率為8.8%。在瑞士341例AIS患者rt-PA溶栓治療中，僅15例（4.4%）發(fā)生有癥狀性腦出血。研究發(fā)現(xiàn)，治療前血糖升高、神經(jīng)癥狀嚴重和CT顯示腦水腫或占位效應(yīng)，可預(yù)報靜脈內(nèi)溶栓治療后出血的風(fēng)險增加。26 2.新栓子形成導(dǎo)致新的腦梗死：溶栓誘導(dǎo)血栓破裂形成的碎片可隨血流向遠端移動，引起腦的穿支動脈和重要的冠狀動脈或其他動脈閉塞，導(dǎo)致新的梗死和心肌損傷或臟器損傷。這種并發(fā)癥發(fā)生率很低，在瑞士341例AIS患者靜脈內(nèi)rt-PA治療僅2例（0.6%）發(fā)生新的梗死。27 3.

9、腦水腫：缺血腦組織在血管再通后可在動脈壓的作用下發(fā)生血液溢出。通常發(fā)生在受損腦組織內(nèi)的毛細血管和小血管，尤其是低灌注持續(xù)時間長或低灌注嚴重的情況下。這種再灌注可導(dǎo)致出血，引起局部血腫或紅細胞滲出進入壞死的腦組織造成出血性梗死。某些再灌注導(dǎo)致顯著的腦水腫，可引起占位效應(yīng)，增加死亡率。28 此外，溶栓治療前存在心臟癥狀的患者，治療后偶可發(fā)生心包積血甚至心臟填塞。溶栓后發(fā)生口唇、舌和口咽水腫也有報道，溶栓劑過敏為罕見并發(fā)癥。29 美國指南對靜脈內(nèi)rt-PA溶栓治療推薦意見30 1.對經(jīng)過選擇的能夠在發(fā)病后3小時內(nèi)開始治療的AIS患者，推薦進行rt-PA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg；I級推

10、薦，A級證據(jù)）。31 2.除出血并發(fā)癥外，還應(yīng)警惕血管性水腫這一潛在副作用，其可導(dǎo)致部分性氣道梗阻（I級推薦，C級證據(jù)）。32 3.對使用降壓藥后血壓安全降低的患者可行rt-PA治療，但在開始治療前，要評估血壓的穩(wěn)定程度（IIa級推薦，B級證據(jù)）。那些血壓升高到必須持續(xù)靜脈硝普納治療患者的血壓可能不夠穩(wěn)定，不適合行rt-PA治療。而且，大部分血壓顯著升高者，難以達到既充分降壓治療又剛好滿足3小時時間窗的要求。33 4.卒中發(fā)病時有癲癇發(fā)作的患者，只要能肯定其神經(jīng)病缺陷是卒中所致而非癲癇發(fā)作后狀態(tài)，仍可進行rt-PA治療（IIa級推薦，C級證據(jù)）。34 5.不推薦靜脈使用鏈激酶治療（III級推薦

11、，A級證據(jù)）。而且，除臨床試驗外，也不推薦靜脈使用安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶，尿激酶或其他溶栓藥物（III級推薦，C級證據(jù)）。35二.動脈內(nèi)溶栓治療AIS36 靜脈內(nèi)溶栓治療最大缺陷是治療時間窗過于狹小，由于靜脈內(nèi)rt-PA治療后血栓溶解的速度緩慢（1小時），對于大血栓阻塞近端腦動脈所引起的AIS療效很差甚至無效。靜脈溶栓所帶來的腦出血和全身出血的風(fēng)險不容忽視。37 動脈內(nèi)溶栓治療不僅對血栓進行局部治療，可在病灶局部瞬間形成高的溶栓劑量，降低了全身出血并發(fā)癥的風(fēng)險。38 在一組69例接受足量rt-PA（0.9mg/kg）靜脈溶栓無效的AIS患者，給予動脈內(nèi)溶栓，對治療的安全性和有效

12、性進行研究。患者平均年齡為6013歲，55%為男性，治療前基線NIHSS評分中位數(shù)18（639），靜脈內(nèi)rt-PA治療開始時間為AIS后12432分鐘；動脈內(nèi)溶栓治療開始時間為28857分鐘。 39 研究結(jié)果：50例（72.5%）血管再通，38例（55%）轉(zhuǎn)歸良好（回家或住院康復(fù)），4例(5.8%)發(fā)生有癥狀腦出血（3例為致死性）。該研究提示動脈內(nèi)溶栓比靜脈內(nèi)rt-PA溶栓更安全，血管再通率高，臨床轉(zhuǎn)歸良好。40 我國“九五”攻關(guān),UK動脈內(nèi)溶栓治療AIS，劑量為50-75萬IU，血管再通率達84%。41動脈內(nèi)溶栓的時間窗和局限性42 AIS后3小時內(nèi)給予靜脈內(nèi)溶栓治療，可實現(xiàn)血管再通，改善患

13、者的轉(zhuǎn)歸，要在這個狹小的時間窗內(nèi)完成治療，通常十分困難。 43 動脈內(nèi)溶栓可克服上述的局限性，可使時間窗擴展至6小時，如果再輔以血管內(nèi)取栓裝置，激光或超聲血塊溶解術(shù)，則可將成功介入的時間窗進一步擴展至8小時。但是動脈內(nèi)溶栓主要擔(dān)心是治療延遲（3小時）很可能導(dǎo)致梗死向出血轉(zhuǎn)化。 44 動脈內(nèi)溶栓治療涉及到多學(xué)科的專業(yè)治療小組，這需要對醫(yī)療資源進行整合。同時操作前準(zhǔn)備和操作過程均可導(dǎo)致治療時間的延誤，抵消血管再通帶來的臨床效益。此外，介入導(dǎo)管并非總能達到需要治療的部位。45 動脈內(nèi)溶栓治療潛在風(fēng)險包括血管內(nèi)裝置造成的機械性血管損傷；對比照影劑、放射線或溶栓劑的毒性；血管內(nèi)裝置與患者血管腔和血液之間

14、的相互作用。上述因素均可促進血栓形成、栓子形成或出血。因此，在進行動脈內(nèi)溶栓治療前，需對上述因素加以權(quán)衡，并盡量減少這些因素，降低發(fā)生潛在并發(fā)癥的風(fēng)險。46美國指南對動脈內(nèi)溶栓治療推薦意見47 1.對不適宜靜脈rt-PA治療和MCA閉塞的嚴重卒中患者，發(fā)病時間在6小時內(nèi)，可在慎重選擇后進行動脈溶栓治療（I級推薦，B級證據(jù)）。48 2.動脈內(nèi)溶栓治療必須在能夠進行腦血管造影和有資質(zhì)的卒中中心進行，并要求這些醫(yī)療中心的治療醫(yī)師有豐富的介入治療經(jīng)驗（I級推薦，C級證據(jù)）。49 3.對存在靜脈內(nèi)溶栓禁忌癥（如近期手術(shù)）的患者，選擇動脈內(nèi)溶栓是合理的（II級推薦，C級證據(jù)）。50三、靜脈內(nèi)與動脈內(nèi)聯(lián)合溶栓治療AIS51 卒中介入治療試驗（IMS）對80例基線NIHSS評分10發(fā)病3小時內(nèi)的AIS患者，首先給予靜脈內(nèi)rt-PA治療(0.6mg