急性腦梗死的 溶栓 治療

1、1急性腦梗死的溶栓治療急性腦梗死的溶栓治療及研究進(jìn)展及研究進(jìn)展南京醫(yī)科大學(xué)腦科醫(yī)院 李作漢 臧暑雨趙薛旭23 腦是人類高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)、意識(shí)、思維的器官，它調(diào)節(jié)和控制身體各器官活動(dòng)。 腦組織的代謝活動(dòng)特別旺盛。 腦組織本身幾乎沒(méi)有能量物質(zhì)的儲(chǔ)存。4 腦組織對(duì)缺血缺氧耐受性最差 腦耗氧量最大腦的重量占體重的2%3%，腦耗氧量占全身總耗氧量23%,腦血流量占全身血流量15%20%,腦消耗的葡萄糖占全身的20%。5 腦組織能量?jī)?chǔ)存匱乏如腦供血完全停止，腦組織中的氧在812秒耗盡，能量物質(zhì)ATP、磷酸肌酸在2分鐘內(nèi)耗盡。 6 缺血腦組織極易受損完全中斷腦供血10秒鐘出現(xiàn)意識(shí)喪失，20秒鐘自發(fā)和誘發(fā)腦電活動(dòng)

2、消失，5分鐘開(kāi)始產(chǎn)生永久腦細(xì)胞損害。7 腦血流量是指每100g腦組織在單位時(shí)間內(nèi)通過(guò)的血流量。在安靜狀態(tài)下，一個(gè)正常年輕人每分鐘全腦血流量為700770ml，約含每分鐘5055ml/100g。8 當(dāng)大腦半球平均血流量減少到每分鐘2530ml/100g時(shí)，可發(fā)生精神錯(cuò)亂，甚至意識(shí)喪失。 神經(jīng)功能衰退的臨界血流量大約是每分鐘18ml/100g，此時(shí)腦電活動(dòng)衰竭，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。9 當(dāng)腦血流量降至1012ml/(100g.min)時(shí)，腦細(xì)胞發(fā)生離子失衡,即產(chǎn)生能量衰竭. 當(dāng)缺血中心區(qū)局部腦血流量常低于10 ml/(100g.min),腦細(xì)胞電電活動(dòng)喪失,且發(fā)生離子失衡(能量衰竭)而發(fā)生不可逆性損壞.

3、10 圍繞缺血中心的腦組織其腦血流處于電衰竭1518ml/(100g.min) 與能量衰竭1012ml/(100g.min)閾值間,稱為缺血半暗帶,其腦功能失活,但結(jié)構(gòu)仍完整,恢復(fù)再灌注后有可能恢復(fù)正常。11 需要連續(xù)不斷地對(duì)腦供應(yīng)氧和葡萄糖，這就需要相對(duì)穩(wěn)定的腦血液循環(huán)。 正常腦血液供應(yīng)是維持機(jī)體生命活動(dòng)，特別是高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)必不可少的重要因素。 12 大腦血液通過(guò)兩側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈及椎基底動(dòng)脈供應(yīng),前者約占全腦血流量4/5,后者占1/5。 腦的血液循環(huán)不僅量上豐富，而且供應(yīng)速度也很快，血液從動(dòng)脈進(jìn)入顱腔達(dá)到靜脈竇所需時(shí)間僅為48秒。131h24h36h403020100腦缺血的程度腦缺血的時(shí)間正常

4、CBF的%“TIME BRIAN”!14 腦梗死指因腦部血液循環(huán)障礙、缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化。15 血管壁病變、血液成分和血流動(dòng)力學(xué)改變是引起腦梗死的主要原因。 腦梗死約占全部腦卒中的80%左右。16 腦梗死后及時(shí)恢復(fù)阻塞動(dòng)脈的腦血流，可挽救中心梗死區(qū)周圍處于臨界灌注水平缺血半暗帶的腦組織，終止腦梗死的演變過(guò)程，縮小梗死體積，減輕神經(jīng)功能缺損，改善患者預(yù)后。早期溶栓治療被認(rèn)為是有效的方法。17一.靜脈內(nèi)溶栓治療AIS 1995年美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病與卒中協(xié)會(huì)（NINDS）rt-PA研究組織公布的rt-PA治療急性缺血性卒中（AIS）（NINDS rt-PA卒中試驗(yàn)）：對(duì)62

5、4例AIS患者在發(fā)病3小時(shí)內(nèi)（近半數(shù)在30分鐘內(nèi)）隨機(jī)接受安慰劑或rt-PA(重組組織型纖溶酶原激活物)（阿替普酶0.9mg/kg，最大劑量90 mg ）先靜脈推注10%(1min)，其余劑量連續(xù)靜滴，60min滴完。 18 治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)：rt-PA治療組轉(zhuǎn)歸良好率（卒中后3個(gè)月神經(jīng)功能完全或接近完全恢復(fù)占31%50%）高于安慰劑組（20%38%）。兩組3個(gè)月和1年內(nèi)的病死率相似，（分別為17%比20%；24%比28%），但rt-PA治療組良好轉(zhuǎn)歸相對(duì)增加50%。 19 該項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)美國(guó)FDA批準(zhǔn)靜脈內(nèi)rt-PA用于AIS治療起到了推動(dòng)作用。20 歐洲-澳大利亞靜脈rt-PA治療AIS研究

6、（ECASS）將800例患者隨機(jī)分配到rt-PA（0.9mg/kg）治療組和安慰劑組。結(jié)果rt-PA治療組未顯示比安慰劑組更具優(yōu)勢(shì)，兩組均有超過(guò)1/3患者獲得良好恢復(fù)，但rt-PA治療組的病死率及生活依賴率低于安慰劑組。21 NINDSrt-PA卒中試驗(yàn)通過(guò)不同的治療時(shí)間窗接受治療的亞組分析，與安慰劑組相比，發(fā)病后90分鐘內(nèi)接受rt-PA治療者3個(gè)月時(shí)獲得良好轉(zhuǎn)歸的比值比（OR）為2.11（95% CI 1.333.55）；90-180分鐘內(nèi)接受治療者OR為1.69（95% CI 1.09-2.62）。得出靜脈內(nèi)rt-PA治療越早越好的結(jié)論。22 在一組大型、多中心、安慰劑對(duì)照的rt-PA治療

7、AIS試驗(yàn)，共有AIS患者2775例進(jìn)行匯總分析，在卒中發(fā)病后90分鐘內(nèi)接受rt-PA治療的患者更可能獲得3個(gè)月時(shí)的良好轉(zhuǎn)歸，為對(duì)照組的2.8倍。相反，如果在發(fā)病后大于4.5小時(shí)給予rt-PA治療，死亡率將顯著增加。這項(xiàng)匯總分析還發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)rt-PA治療時(shí)間窗的上限似可推遲至56小時(shí)。23 我國(guó)“九五”攻關(guān)研究，由全國(guó)17家醫(yī)院完成了465例AIS患者發(fā)病6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用尿激酶（UK）靜脈溶栓治療，采用安慰劑隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，尿激酶100150萬(wàn)IU溶于100200ml 生理鹽水中，持續(xù)靜滴30min。靜脈溶栓血管再通率為48%。24靜脈內(nèi)溶栓治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)25 1.腦出血是最主要和最擔(dān)心的溶栓并

8、發(fā)癥。在NINDSrt-PA卒中試驗(yàn)中，rt-PA治療組有癥狀腦出血率為6.4%。ECASSII中，rt-PA組有癥狀腦出血率為8.8%。在瑞士341例AIS患者rt-PA溶栓治療中，僅15例（4.4%）發(fā)生有癥狀性腦出血。研究發(fā)現(xiàn)，治療前血糖升高、神經(jīng)癥狀嚴(yán)重和CT顯示腦水腫或占位效應(yīng)，可預(yù)報(bào)靜脈內(nèi)溶栓治療后出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。26 2.新栓子形成導(dǎo)致新的腦梗死：溶栓誘導(dǎo)血栓破裂形成的碎片可隨血流向遠(yuǎn)端移動(dòng)，引起腦的穿支動(dòng)脈和重要的冠狀動(dòng)脈或其他動(dòng)脈閉塞，導(dǎo)致新的梗死和心肌損傷或臟器損傷。這種并發(fā)癥發(fā)生率很低，在瑞士341例AIS患者靜脈內(nèi)rt-PA治療僅2例（0.6%）發(fā)生新的梗死。27 3.

9、腦水腫：缺血腦組織在血管再通后可在動(dòng)脈壓的作用下發(fā)生血液溢出。通常發(fā)生在受損腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管和小血管，尤其是低灌注持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)或低灌注嚴(yán)重的情況下。這種再灌注可導(dǎo)致出血，引起局部血腫或紅細(xì)胞滲出進(jìn)入壞死的腦組織造成出血性梗死。某些再灌注導(dǎo)致顯著的腦水腫，可引起占位效應(yīng)，增加死亡率。28 此外，溶栓治療前存在心臟癥狀的患者，治療后偶可發(fā)生心包積血甚至心臟填塞。溶栓后發(fā)生口唇、舌和口咽水腫也有報(bào)道，溶栓劑過(guò)敏為罕見(jiàn)并發(fā)癥。29 美國(guó)指南對(duì)靜脈內(nèi)rt-PA溶栓治療推薦意見(jiàn)30 1.對(duì)經(jīng)過(guò)選擇的能夠在發(fā)病后3小時(shí)內(nèi)開(kāi)始治療的AIS患者，推薦進(jìn)行rt-PA治療（0.9mg/kg，最大劑量90mg；I級(jí)推

10、薦，A級(jí)證據(jù)）。31 2.除出血并發(fā)癥外，還應(yīng)警惕血管性水腫這一潛在副作用，其可導(dǎo)致部分性氣道梗阻（I級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。32 3.對(duì)使用降壓藥后血壓安全降低的患者可行rt-PA治療，但在開(kāi)始治療前，要評(píng)估血壓的穩(wěn)定程度（IIa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。那些血壓升高到必須持續(xù)靜脈硝普納治療患者的血壓可能不夠穩(wěn)定，不適合行rt-PA治療。而且，大部分血壓顯著升高者，難以達(dá)到既充分降壓治療又剛好滿足3小時(shí)時(shí)間窗的要求。33 4.卒中發(fā)病時(shí)有癲癇發(fā)作的患者，只要能肯定其神經(jīng)病缺陷是卒中所致而非癲癇發(fā)作后狀態(tài)，仍可進(jìn)行rt-PA治療（IIa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。34 5.不推薦靜脈使用鏈激酶治療（III級(jí)推薦

11、，A級(jí)證據(jù)）。而且，除臨床試驗(yàn)外，也不推薦靜脈使用安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶，尿激酶或其他溶栓藥物（III級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。35二.動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療AIS36 靜脈內(nèi)溶栓治療最大缺陷是治療時(shí)間窗過(guò)于狹小，由于靜脈內(nèi)rt-PA治療后血栓溶解的速度緩慢（1小時(shí)），對(duì)于大血栓阻塞近端腦動(dòng)脈所引起的AIS療效很差甚至無(wú)效。靜脈溶栓所帶來(lái)的腦出血和全身出血的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。37 動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療不僅對(duì)血栓進(jìn)行局部治療，可在病灶局部瞬間形成高的溶栓劑量，降低了全身出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。38 在一組69例接受足量rt-PA（0.9mg/kg）靜脈溶栓無(wú)效的AIS患者，給予動(dòng)脈內(nèi)溶栓，對(duì)治療的安全性和有效

12、性進(jìn)行研究?；颊咂骄挲g為6013歲，55%為男性，治療前基線NIHSS評(píng)分中位數(shù)18（639），靜脈內(nèi)rt-PA治療開(kāi)始時(shí)間為AIS后12432分鐘；動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療開(kāi)始時(shí)間為28857分鐘。 39 研究結(jié)果：50例（72.5%）血管再通，38例（55%）轉(zhuǎn)歸良好（回家或住院康復(fù)），4例(5.8%)發(fā)生有癥狀腦出血（3例為致死性）。該研究提示動(dòng)脈內(nèi)溶栓比靜脈內(nèi)rt-PA溶栓更安全，血管再通率高，臨床轉(zhuǎn)歸良好。40 我國(guó)“九五”攻關(guān),UK動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療AIS，劑量為50-75萬(wàn)IU，血管再通率達(dá)84%。41動(dòng)脈內(nèi)溶栓的時(shí)間窗和局限性42 AIS后3小時(shí)內(nèi)給予靜脈內(nèi)溶栓治療，可實(shí)現(xiàn)血管再通，改善患

13、者的轉(zhuǎn)歸，要在這個(gè)狹小的時(shí)間窗內(nèi)完成治療，通常十分困難。 43 動(dòng)脈內(nèi)溶栓可克服上述的局限性，可使時(shí)間窗擴(kuò)展至6小時(shí)，如果再輔以血管內(nèi)取栓裝置，激光或超聲血塊溶解術(shù)，則可將成功介入的時(shí)間窗進(jìn)一步擴(kuò)展至8小時(shí)。但是動(dòng)脈內(nèi)溶栓主要擔(dān)心是治療延遲（3小時(shí)）很可能導(dǎo)致梗死向出血轉(zhuǎn)化。 44 動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療涉及到多學(xué)科的專業(yè)治療小組，這需要對(duì)醫(yī)療資源進(jìn)行整合。同時(shí)操作前準(zhǔn)備和操作過(guò)程均可導(dǎo)致治療時(shí)間的延誤，抵消血管再通帶來(lái)的臨床效益。此外，介入導(dǎo)管并非總能達(dá)到需要治療的部位。45 動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療潛在風(fēng)險(xiǎn)包括血管內(nèi)裝置造成的機(jī)械性血管損傷；對(duì)比照影劑、放射線或溶栓劑的毒性；血管內(nèi)裝置與患者血管腔和血液之間

14、的相互作用。上述因素均可促進(jìn)血栓形成、栓子形成或出血。因此，在進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療前，需對(duì)上述因素加以權(quán)衡，并盡量減少這些因素，降低發(fā)生潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。46美國(guó)指南對(duì)動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療推薦意見(jiàn)47 1.對(duì)不適宜靜脈rt-PA治療和MCA閉塞的嚴(yán)重卒中患者，發(fā)病時(shí)間在6小時(shí)內(nèi)，可在慎重選擇后進(jìn)行動(dòng)脈溶栓治療（I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。48 2.動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療必須在能夠進(jìn)行腦血管造影和有資質(zhì)的卒中中心進(jìn)行，并要求這些醫(yī)療中心的治療醫(yī)師有豐富的介入治療經(jīng)驗(yàn)（I級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。49 3.對(duì)存在靜脈內(nèi)溶栓禁忌癥（如近期手術(shù)）的患者，選擇動(dòng)脈內(nèi)溶栓是合理的（II級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。50三、靜脈內(nèi)與動(dòng)脈內(nèi)聯(lián)合溶栓治療AIS51 卒中介入治療試驗(yàn)（IMS）對(duì)80例基線NIHSS評(píng)分10發(fā)病3小時(shí)內(nèi)的AIS患者，首先給予靜脈內(nèi)rt-PA治療(0.6mg