甾體5α-還原酶抑制劑

1、Steroidal 5-Reductase Inhibitors: A Comparative 3D-QSAR Study Review 甾體5-還原酶抑制劑：一項(xiàng)類比性的三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)研究報(bào)告Suresh Thareja* （作者姓名）School of Pharmaceutical Sciences, Guru Ghasidas Central University, Bilaspur, Chhattisgarh 495 009, India 醫(yī)藥科學(xué)院，古魯加思達(dá)斯中央大學(xué)，比拉斯普爾市， 恰蒂斯加爾邦495009，印度CONTENTS 目錄1. Intro

2、duction簡介 2883 2. Historical Aspect of Published 2D-QSAR Studies 已發(fā)布的二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）的歷史概況 2884 3. Current Aspect of 3D-QSAR Studies 三維定量構(gòu)效關(guān)系研究的目前情況 2885 4. 3D-QSAR Methodology Employed for Steroidal 5-Reductase Inhibitors 甾體5-還原酶抑制劑的三位定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法論 2885 4.1. Selection of Data Sets and Inhibitory Ac

3、tivities 數(shù)據(jù)集和抑制活性數(shù)據(jù)精選2885 4.2. Selection of Training and Test Sets 實(shí)驗(yàn)和練習(xí)冊精選 2885 4.3. Molecular Modeling and Alignment 分子建模和校正 2886 4.4. 3D-QSAR Models 三維定量構(gòu)效關(guān)系模型 2886 4.5. Statistical Analyses 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 2886 5. Results and Discussion of 3D-QSAR Studies on Steroidal 5-Reductase Inhibitors 甾體5-還原酶抑制劑的三維定

4、量構(gòu)效關(guān)系研究的結(jié)論和研討 2886 5.1. Finasteride Analogues (4-Azasteroids) As Inhibitors of Steroidal 5-Reductase-II 非那雄胺類似物（4-氮雜類甾醇）作為甾體5-還原酶-II的抑制劑 2886 5.2. Epristeride Analogues (3-Carboxysteroids) As Inhibitors of Steroidal 5-Reductase-II依立雄胺類似物（3-羧基甾體化合物）作為甾體5-還原酶-II的抑制劑 2888 5.3. Pregnane Derivatives As I

5、nhibitors of Human Steroidal 5-Reductase-II孕烷衍生物作為人類的甾體5-還原酶-II的抑制劑 2888 5.4. 6-Azasteroids As Dual Inhibitors of Both Isoforms of Steroidal 5-Reductase 6-氮雜類甾醇作為甾體5-還原酶-II的兩個(gè)亞型的雙重抑制劑 2888 6. Conclusions結(jié)論 2890 Author Information 作者信息 2892 Corresponding Author 聯(lián)系人 2892 Notes 注解 2892 Biography 檔案 289

6、2 Acknowledgments 特別感謝 2892 References 參考文獻(xiàn) 2892 1. INTRODUCTION 簡介 良性前列腺增生（BPH）是由于其機(jī)制增生和前列腺的腺體元素造成的非癌前列腺增長。其結(jié)果是近端尿道梗阻，從而導(dǎo)致了尿流紊亂。這是由雄激素雙氫睪酮（DHT）的增強(qiáng)水平導(dǎo)致的，這種激素在前列腺生長中起到了重要作用。甾體5-還原酶(EC 1.3.99.5)是一種細(xì)胞核核膜結(jié)合酶，它能在NADPH的輔助下將內(nèi)源性睪酮（T）轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮。DHT在這些組織中刺激細(xì)胞增長，因此造成了中老年人體中的前列腺迅速肥大。我們針對使用5-還原酶抑制從T到DHT的轉(zhuǎn)換過程所提出的化學(xué)機(jī)

7、理，涉及到了酶和NADPH之間的二元復(fù)合物的形成。緊接著的是以T為基層的三元復(fù)合物的形成。甾體5-還原酶在提升DHT含量的許多情境和惡疾中都扮演著重要角色，包括前列腺增生癥，前列腺癌，多毛癥，痤瘡和男性禿頂。甾體5-還原酶有兩種亞型，也就是I型和II型，存在于人類和老鼠的互補(bǔ)DNA（c-DNA）文庫中。I型普遍存在于毛囊以及皮膚的皮下腺體中，而II型普遍存在于前列腺、生殖器皮膚、精囊、附睪中。最近，在全基因組基因表達(dá)圖譜分析的進(jìn)展下，第三種5-還原酶（III型）在激素非依賴型前列腺癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)了。甾體5-還原酶的同功酶在氨基酸的組成和分子量方面與眾不同。被選出來的甾體5-還原酶-I抑制劑可以

8、在前列腺內(nèi)沒有睪酮代謝顯著影響的情況下治療暗瘡。甾體5-還原酶-II抑制劑通過阻礙酶來抑制DHT的濃度，由此縮小前列腺體積并最終緩解DHT造成的靜態(tài)機(jī)械系梗阻（圖1）。甾體5-還原酶的亞型的晶體結(jié)構(gòu)必須是新型、有效、有選擇性和特異性的合理設(shè)計(jì)。在純化過程中，純粹的分離酶由于其自然狀態(tài)下的不穩(wěn)定性是不可能的。因此，對于5-還原酶的甾體異構(gòu)體晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的估計(jì)仍不可得。 有關(guān)甾體5-還原酶的亞型唯一可得的資料是它們來自c-DNA的初級序列估計(jì)。在缺失晶體結(jié)構(gòu)及結(jié)合位點(diǎn)信息的情況下，用常規(guī)方法進(jìn)行新型抑制劑的設(shè)計(jì)是不可能的。因此，抑制劑被通過改進(jìn)天然底物的方法來設(shè)計(jì)，包括用一個(gè)甾體環(huán)中的C原子替代雜

9、原子，如N原子，從而構(gòu)造化合物。另外，5-還原酶的3D模型也可以用已有的氨基酸序列進(jìn)行逆推建模。圖1.甾體5-還原酶抑制劑作用良性前列腺增生（BPH）的機(jī)制。一些甾體和非甾體類化合物已經(jīng)在過去的二十年中被研究了，但是甾體衍生物更引人注目，因?yàn)樗鼈冇泻芨叩幕钚圆⑶溢摅w的核的一點(diǎn)點(diǎn)變化可能引起生物活性的顯著變化。(21)(22)甾體5-還原酶抑制劑在市場上已經(jīng)可以獲得。非那雄胺(1)，一種4-氮雜類甾醇(2),是臨床上第一種被使用的5-還原酶抑制劑，被Merck 和Co用于前列腺肥大的治療。 (23)(24)由于酶催化穩(wěn)定復(fù)合物的形成，這種抑制劑針對5-還原酶-I的能力強(qiáng)于5-還原酶-II十倍。度

10、他雄胺是另外一種與異形甾體聯(lián)系緊密的物質(zhì)，它在2002年被美國的FDA提出用于BPH癥狀的治療，對I和II都有效。(25)(26) 依立雄胺(SK&F 105657) (3) ，一種有趣的3-羧基甾體化合物(4)，已經(jīng)進(jìn)入BPH治療的臨床試驗(yàn)。(27)這是一種有效的5-還原酶-II抑制劑，但是對5-還原酶-II卻沒什么作用。它對于睪酮和NADPH都沒有表現(xiàn)出抑制能力。(28) 因?yàn)閄射線探測人體甾體5-還原酶亞型不可行，人們對于在的基礎(chǔ)上根據(jù)現(xiàn)有抑制劑的結(jié)合特性基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法設(shè)計(jì)新型抑制劑有著極大的興趣。(29)(30) 基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法利用活性配體相似的事實(shí)它更傾向于制

11、造比傳統(tǒng)配體更加具有活性的配體。(31)基于配體的方法都考慮了二維和三維化學(xué)，空間位阻，靜電，和相互作用點(diǎn)(例：藥效團(tuán)點(diǎn))來進(jìn)行相似評估。(32) 配體相似性法(2D或3D)只需要一個(gè)有活性的的分子，它可能來自于文學(xué)，專利，或內(nèi)部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。這樣的話，活動可能只需要一個(gè)不是很精確的高通量分析就可以決定。(33) 定量構(gòu)效關(guān)系分析(QSAR)是基于配體用計(jì)算機(jī)進(jìn)行研究而進(jìn)行一系列分子的生物活性和理化性質(zhì)的方法之一。(34)QSAR的只要目標(biāo)是建立最好的藥物模型以克服試驗(yàn)誤差帶來的困難。QSAR也用于降低用于推理藥品構(gòu)造所帶來的時(shí)間的消耗，因此能提高藥品分子的生物活性。QSAR為制造化合物的結(jié)構(gòu)變化

12、提供了指引，因此可以在減少副作用的情況下得到效用更好的藥物。(35) 我們研究小組已經(jīng)用自建分子場以基于3D-QSAR研究藥品的結(jié)構(gòu)框架，從而設(shè)計(jì)出新的、可選的甾體5-還原酶抑制劑以用于BPH的治療和其他相關(guān)疾病。(20),(36)-(41)考慮到從初步設(shè)計(jì)研究中得到的結(jié)果，我們在實(shí)驗(yàn)室中建立并整理了一個(gè)新型化合物庫。設(shè)計(jì)的化合物的抑制活性與我們建立的3D-QSAR所預(yù)測的一致。(42)在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，一個(gè)還可以的3D-QSAR關(guān)于不同種類的5-還原酶抑制劑的研究獲得了良好的成效。另外，我們研究的結(jié)果能被新型設(shè)計(jì)和化合物庫作為甾體5-還原酶所接受。2. HISTORICAL ASPECT

13、OF PUBLISHED 2D-QSAR STUDIES 已發(fā)布的二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）的歷史概況2D-QSAR技術(shù)是非常有趣的，因?yàn)樗軠p少對3D構(gòu)造的需求，假設(shè)結(jié)合物的構(gòu)造，和排列分子。在已有的文獻(xiàn)庫中，收錄了非常多有關(guān)甾體5還原酶抑制劑的2D-QSAR研究報(bào)告。他們的研究結(jié)果都描述的非常詳盡，而且他們在QSAR描述的基礎(chǔ)上提出了有力先進(jìn)甾體5還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)構(gòu)架。(43)并且，Hutter 和 Hartmann宣布他們有關(guān)人體甾體5還原酶抑制劑的QSAR研究還包括了甾體和非甾體化合物。(44)有關(guān)甾體5還原酶抑制劑的QSAR研究結(jié)論揭示了不同的理化參數(shù)造成的不同影響，主要是

14、對摩爾折射度、總偶極矩、氫鍵供體做出了積極的貢獻(xiàn)。同時(shí)對巴拉班指數(shù)，對數(shù)，和最低未占據(jù)分子軌道(LUMO)起到了消極作用。(40)于是3D-QSAR模型的建立就成為了必要的，最重要的部分就是分子識別和目標(biāo)結(jié)合。(45)3. CURRENT ASPECT OF 3D-QSAR STUDIES三維定量構(gòu)效關(guān)系研究的目前情況三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)技術(shù)是最合理的基于合理配體的藥物設(shè)計(jì)計(jì)算方式。對藥物化學(xué)家來說， 針對于根據(jù)分子描述符分析分子分析分子有多重可行的3D-QSAR算法。(46)-(50)一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的3D-QSAR模型不僅能在更好的理解任何一類分子的構(gòu)效關(guān)系方面起到作用，還能給研究

15、者提供更進(jìn)一步的分子水平的清晰的洞察力。(51)-(53) 比較分子力場分析法(CoMFA)已經(jīng)是一種新的基于配體設(shè)計(jì)藥物的立體信息化學(xué)規(guī)范的工具。(48)自組織分子場分析(SOMFA)也是一種新型的基于場的合理藥物設(shè)計(jì)工具，由Robinson 和他的同事所開發(fā)。(54) SOMFA 和CoMFA的相似性讓正在發(fā)展的3D-QSAR模型成為一種更有吸引力的技術(shù)。(55)-(57) SOMFA是圍繞一套配為體的分子的內(nèi)部屬性(靜電和空間位勢)取例，并通過將場與相應(yīng)的有共同靶受體的配位體相關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)活動。(58)-(59)這種技術(shù)為提供了配體和受體相互作用的精確的信息。通過這種方法，用3D圖譜預(yù)知分

16、子的生物學(xué)活性和推測分子性質(zhì)與生物活性之間的關(guān)系成為了可能。(60)-(63)在我們實(shí)驗(yàn)室中，SOMFA已經(jīng)成功地被運(yùn)用于甾體5-還原酶，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)，二肽基肽酶IV(DPP)、醛糖還原酶(AR)和環(huán)氧合酶II(COX-II)抑制劑的設(shè)計(jì)。(64)-(67)關(guān)于分子結(jié)構(gòu)，不同藥效的模型的3D-QSAR研究在數(shù)據(jù)上有很大的差別，包括4-氮砸類固醇（非那雄胺類似物），3-羧基類固醇（依立雄胺類似物）、孕烷衍生物，和6-氮砸類固醇。(20),(36)-(40)通過有藥效的分子的疊加，識別其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有助于減弱受體的結(jié)合率。(62) 而且，該研究產(chǎn)生的空間位阻和靜電圖形將用于區(qū)分

17、兩種酶的異構(gòu)體亞型和鍵結(jié)構(gòu)的特征。(68)總之，準(zhǔn)確預(yù)測基于結(jié)合自由能的未經(jīng)測試計(jì)算的化合物的活性是是復(fù)雜而漫長的。批判性的解讀SOMFA地圖可以導(dǎo)致關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征的識別，可以被利用來提高最有效的參考化合物的效用。 (69)4. 3D-QSAR METHODOLOGY EMPLOYED FOR STEROIDAL 5-REDUCTASE IN HIBITORS 甾體5-還原酶抑制劑的三位定量構(gòu)效關(guān)系的研究方法論4.1. Selection of Data Sets and Inhibitory Activities 數(shù)據(jù)集和抑制活性數(shù)據(jù)精選數(shù)據(jù)集的廣泛的差異構(gòu)成了4-氮砸類固醇（非那雄胺類似物）

18、(70)(71)，3-羧基類固醇（依立雄胺類似物）(72)、孕烷衍生物，(73)-(79)和6-氮砸類固醇(80)-(82)作為甾體5還原酶抑制劑，與3D-QSAR研究的現(xiàn)狀進(jìn)行對比。這些化合物的抑制能力的數(shù)據(jù)集已經(jīng)被來自同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室在每個(gè)研究中被選出的單一個(gè)體所測量。為了以線性上升的規(guī)律排列數(shù)據(jù)，我們采取了抑制活性的負(fù)對數(shù)來研究5還原酶的亞型。(83)(84)4.2. Selection of Training and Test Sets實(shí)驗(yàn)和練習(xí)冊精選為產(chǎn)生一個(gè)包括盡可能多的信息的實(shí)驗(yàn)冊，同時(shí)仍舊允許排除化合物，不同子集的化合物被分配到了實(shí)驗(yàn)冊中。訓(xùn)練集和測試集的化合物的比例為3:1。數(shù)據(jù)

19、集被假定分為測試集分子和訓(xùn)練集分子，在測試集的分子結(jié)構(gòu)與類似化合物的訓(xùn)練集類似，根據(jù)訓(xùn)練集化合物的測試集的研究，其結(jié)論的研究具有較高的代表性和預(yù)測能力。(85)圖2. 臨床用的非那雄胺(1) 支撐4 -氮雜甾族化合物(2)構(gòu)成3D-QSAR研究的支架。4.3. Molecular Modeling and Alignment分子建模和校正分子建模是建立一個(gè)可靠的3D-QSAR模型的第一步。所有分子數(shù)據(jù)集的三維架構(gòu)都是用Chemdraw Ultra 8.0構(gòu)造建模的。(86)-(89)在研究中，因?yàn)榧軜?gòu)有全球最小值，能量最小化被分子力學(xué)(MM2)和半經(jīng)驗(yàn)方法(AM1)所共同結(jié)合。漢密爾頓近似值奧

20、斯汀模型1(AM1)被用于縮小架構(gòu)，以大袋數(shù)據(jù)集所要求的最小能量值。 (90)-(91)在各種數(shù)據(jù)集中所有分子的對齊是另外一個(gè)最終3D-QSAR模型建設(shè)的關(guān)鍵步驟。在3D-QSAR研究中，有關(guān)最有效化合物的使用有一個(gè)公共的準(zhǔn)則被用于目的的一致化。(92) 在一些研究中，臨床用非那雄胺也使用這種數(shù)據(jù)集對齊。 (36)-(40) 所有的排列結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換都使用Vega ZZ軟件的其他文件格式(93) 4.4. 3D-QSAR Models 三維定量構(gòu)效關(guān)系模型最初，三維圖的40 x40 x40尺寸起源于(-20,-20,-20)，被所有訓(xùn)練集分子逐漸包圍。(94)這些圖的空間位阻和靜電性能都在被使用。所

21、有的數(shù)據(jù)集分子，包括測試集的空間位阻和靜電勢的產(chǎn)生，都使用這些圖。(95)紅點(diǎn)表示的立體體積大的取代基的存在，而藍(lán)點(diǎn)表示不大的取代基，使復(fù)合物與目標(biāo)更好的互相影響。(64)(66)4.5. Statistical Analyses統(tǒng)計(jì)學(xué)分析一個(gè)偏最小二乘（PLS）法，多元回歸分析的擴(kuò)展，用于三維定量構(gòu)效關(guān)系的描述，其中SOMFA描述符作為獨(dú)立變量和抑制活性值因變量。用留一交叉驗(yàn)證（LOO）選項(xiàng)進(jìn)行最優(yōu)數(shù)量的組件，以用于最終的分析。在對構(gòu)建的QSAR模型進(jìn)行性能評價(jià)時(shí)，在定量構(gòu)效關(guān)系研究領(lǐng)域有一個(gè)常用的方法：Tropsha如下。建議應(yīng)有預(yù)測的QSAR模型的交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Rcv2（Q2）1范圍內(nèi)

22、的值，表明一個(gè)完美的模型誤差的預(yù)測小于0，而且分配的模型中的每個(gè)化合物的活度大于誤差。(96)F值越大，表明QSAR模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)概率越大。 (97)-(100) 5. RESULTS AND DISCUSSION OF 3D-QSAR STUDIES ON STEROIDAL 5-REDUCTASE INHIBITORS 甾體5-還原酶抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究的結(jié)論和研討5.1. Finasteride Analogues (4-Azasteroids) As Inhibitors of Steroidal 5-Reductase-II非那雄胺類似物（4-氮雜類甾醇）作為甾體5-還原酶-I

23、I的抑制劑包含非那雄胺類似物（4-氮雜類甾醇）作為甾體5-還原酶-II抑制劑的數(shù)據(jù)集的3D-QSAR研究參考了Rasmusson et al.(70) 和 Liang et al.(71)被我們小組發(fā)表的文章(2010)。 (36)(37)圖3. 為構(gòu)建的甾體5 -還原酶-II抑制劑而對4-氮雜甾體衍生物中對靜電和空間位阻有要求。圖4.臨床用的依立雄胺(1)支撐3-羧基類固醇(2)構(gòu)成3D-QSAR研究的支架選擇出來的4-氮雜甾體與臨床用非那雄胺具有結(jié)構(gòu)相似性(圖2)。最好的模型的統(tǒng)計(jì)分析采用PLS分析，顯示出了良好的交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2（0.783），非驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)R2值（0.806），和高

24、F-test值（87.282），具有良好的相關(guān)性和預(yù)測能力。R2周圍高密度的藍(lán)點(diǎn)顯示負(fù)電基團(tuán)與甾體5-還原酶-II相互作用的需求。我們的研究顯示，復(fù)合物對甾體5-還原酶-II具有強(qiáng)有力的抑制活動時(shí)，一個(gè)不大的正電性取代基與R1相關(guān)性良好，同時(shí)一個(gè)大的負(fù)電型取代基與R2關(guān)系良好。圖5.為構(gòu)建有力的甾體5 -還原酶-II抑制劑而對3-羧基類固醇的靜電和空間位阻有要求。5.2. Epristeride Analogues (3-Carboxysteroids) As Inhibitors of Steroidal 5-Reductase-II依立雄胺類似物（3-羧基甾體化合物）作為甾體5-還原酶-I

25、I的抑制劑Holt et al.(72)聲稱一系列不飽和的3-羧基類固醇有良好的羧酸鹽和帶正電荷的氧化輔因子之間的靜電相互作用，產(chǎn)生了競爭性的甾體5-還原酶-II抑制劑。不飽和3-羧基類固醇與依立雄胺，一種臨床用藥，有物理結(jié)構(gòu)相似性(圖4)。我們小組研究了一個(gè)3D-QSAR不飽和的3-羧基類固醇數(shù)據(jù)集(2009)。(38)最好的模型統(tǒng)計(jì)分析是采用PLS分析，顯示了非常好的交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2 (0.693)，非驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)R2數(shù)值為(0.732)，以及高F-test數(shù)值(43.816)，伴隨著良好的相關(guān)性和預(yù)測能力。 3D-QSAR的立體圖顯示了高密度的紅點(diǎn)在取代R，表示有利空間的相互作用是由

26、于其側(cè)鏈分支造成的。高密度的藍(lán)點(diǎn)周圍的R表示電負(fù)性取代基的最佳抑制活性的需求。研究表明一個(gè)不大的電負(fù)性取代基與C-3和較大的電負(fù)性取代基以及(3-4,5-6,11-12)有著和甾體5-還原酶-II抑制劑活性復(fù)合物之間的良好關(guān)系。5.3. Pregnane Derivatives As Inhibitors of Human Steroidal 5-Reductase-II孕烷衍生物作為人類的甾體5-還原酶-II的抑制劑Cabeza et al. 報(bào)告稱合成和孕烷衍生物系列的人類甾體5還原酶-II抑制劑活性具有結(jié)構(gòu)多樣性和效能。(73)-(79)最好的模型統(tǒng)計(jì)分析是采用PLS分析，顯示了非常好的

27、交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)Q2 (0.881)，非驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)R2數(shù)值為(0.893)，以及高F-test數(shù)值(175.527)，伴隨著良好的相關(guān)性和預(yù)測能力。(39)三維定量構(gòu)效關(guān)系的空間圖顯示一坨紅點(diǎn)在C-3、C-6和C-17的甾體構(gòu)架處，說明優(yōu)良的相互作用的大型取代基存在。同時(shí)，在靜電勢圖中，類固醇構(gòu)架的C-3，C-6，C-16，C-17周圍的一坨藍(lán)點(diǎn)顯示了電負(fù)性取代基的存在，而在C-4和C-16附近的一些紅點(diǎn)顯示正電性基團(tuán)存在，這有利于和酶的相互作用。6-7的不飽和度并沒有什么深遠(yuǎn)的的影響，而在16-17結(jié)果化合物具有優(yōu)良的抑制性活性。圖7的分子結(jié)構(gòu)圖是通過可視化的空間位阻和靜電孕烷衍生物的圖設(shè)

28、計(jì)的。一個(gè)QSAR的研究表明，一個(gè)龐大的電負(fù)性取代基在C-6和C-17和C-4和C-16以及（16,17）與和甾體5-還原酶-II有良好相互作用關(guān)系。5.4. 6-Azasteroids As Dual Inhibitors of Both Isoforms of Steroidal 5-Reductase6-氮雜類甾醇作為甾體5-還原酶的兩個(gè)亞型的雙重抑制劑Frye et al.(80)-(82)發(fā)布了不同的6 -氮雜甾族(圖8)作為甾體5-還原酶-I和-II的雙重抑制劑的合成與生物評價(jià)一個(gè)3D-QSAR研究是在選出來的氮雜甾族數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上為兩個(gè)亞型的甾體5-還原酶比較6-氮雜甾族產(chǎn)生藥效的

29、模型來建立的。(20) 還原酶的結(jié)構(gòu)相似性與令人滿意的相關(guān)性和良好的預(yù)測和測試是能力選擇的標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)閷Ρ饶Ｐ偷陌l(fā)展，甾體5-還原酶-I的靜電主圖，同樣的分子被用于甾體5-還原酶-I和-II的實(shí)驗(yàn)集。較少的藍(lán)點(diǎn)在取代基R1和R2被發(fā)現(xiàn)。另外，在紅點(diǎn)附近，也發(fā)現(xiàn)了一些藍(lán)點(diǎn)，表示R3的分支有了選擇性和有效的甾體5-還原酶-I設(shè)計(jì)的電負(fù)性功能。甾體5-還原酶-II的靜電圖也顯示一些藍(lán)色的點(diǎn)在C-3的甾核存在，確定電負(fù)性取代基存在，而紅點(diǎn)圍繞R1和R2指定為與甾體5-還原酶-II的正電性取代基存在良性互動。R3附近的一群紅點(diǎn)顯示了有效可選的甾體5-還原酶-II抑制劑活動伴隨正電性分支的正電性取代基的存在

30、。甾體5-還原酶-II的空間主圖還顯示，存在一群藍(lán)點(diǎn)在“R1”和“R2”在甾體骨架處，說明空間的相互作用的不利于甾體5-還原酶-II抑制劑的活性。一簇紅點(diǎn)在取代基R3處，顯示由于膨脹/分支側(cè)鏈，有利的空間相互作用，而在附近幾個(gè)藍(lán)點(diǎn)表示不利的空間相互作用。伴隨-CH3和-CI的R1和R2區(qū)域致使復(fù)合物擁有增強(qiáng)的5-還原酶-I抑制劑活動，同時(shí)存在微弱的5-還原酶-II抑制劑活動的降低。因此，上述替換后顯示的完整的分析表明減少甾體5-還原酶-II同時(shí)，觀察甾體5-還原酶-I抑制性被顯著提高?？偠灾?，建議的組合體為設(shè)計(jì)新的具有強(qiáng)大的，選擇性的抑制活性甾體類分子是可以接受的?？梢姷姆肿咏Y(jié)構(gòu)的甾體5還原

31、酶-I和二異構(gòu)體的空間位阻和靜電的圖分別是圖9和10所示的設(shè)計(jì)。圖6.目前的3D-QSAR研究中采用不同的孕烷支架作為代表性結(jié)構(gòu)。圖7.為構(gòu)建有力的人類甾體5-還原酶-II抑制劑而對孕烷衍生物的靜電和空間位阻有要求圖8. 使用6 -氮雜甾族作為目前3D-QSAR研究的代表性構(gòu)造支架。6. CONCLUSIONS 結(jié)論選擇甾體5 -還原酶抑制劑是治療良性前列腺增生癥及其他皮膚病的主要干預(yù)方法。對于生產(chǎn)分子結(jié)構(gòu)框架，不同的藥效團(tuán)模型使用各種各樣的數(shù)據(jù)集進(jìn)行3D-QSAR研究開發(fā)，包括4-氮砸類固醇（非那雄胺類似物），3-羧基類固醇（依立雄胺類似物）、孕烷衍生物和6-氮砸類固醇。兩種甾體5還原酶亞型

32、之間的相似性已經(jīng)被通過對比藥效突出的3D-QSAR模型解決。設(shè)計(jì)新的、有效的甾體核結(jié)構(gòu)時(shí)得出的一個(gè)組合的結(jié)構(gòu)框架(圖11)，它與現(xiàn)已提出的需要空間位阻和靜電圖的3D-QSAR甾體5還原酶-II具有良好的互動性。我們研究的結(jié)果顯示，我們所構(gòu)建的模型是可靠的，可以應(yīng)用到合理的設(shè)計(jì)和庫篩選中。比較3D-QSAR在許多數(shù)據(jù)集中關(guān)于甾體支架探討甾體類化合物的結(jié)構(gòu)特征時(shí)的表現(xiàn)，它能用于修改分子結(jié)構(gòu)以開發(fā)選擇性抑制劑的兩種異構(gòu)體。因?yàn)檠芯恐饕阽摅w5-還原酶的領(lǐng)域，特別是人類甾體5-還原酶抑制劑的發(fā)展，所以它仍然是新興的，并導(dǎo)致了現(xiàn)在與2D-QSAR研究結(jié)果結(jié)合的3D-QSAR研究，提供了有意義的信息，設(shè)計(jì)

33、出了在分子識別和目標(biāo)結(jié)合方面更先進(jìn)的抑制劑，有利于前列腺增生癥的治療。圖9. 為構(gòu)建有力的人類甾體5-還原酶-I抑制劑而對6 -氮雜甾族的靜電和空間位阻有要求。圖10. 為構(gòu)建有力的人甾體5-還原酶-II抑制劑而對6 -氮雜甾族的靜電和空間位阻有要求。圖11. 為設(shè)計(jì)新的對甾體5-還原酶-II有良好效果的抑制劑的甾體的核的結(jié)構(gòu)框架。AUTHOR INFORMATION 作者信息Corresponding Author聯(lián)系人*E-mail: sureshthareja, sureshtharejahotmail. com. Phone: +91-9617605869 (M); +91-7752-

34、260027 (O). Notes 注解作者聲明：不可用于商業(yè)盈利。Biography 檔案Suresh Thareja博士(生于1983.11.11，印度哈里亞納邦)目前作為助理教授工作于印度比拉斯普爾市，古魯加思達(dá)斯中央大學(xué)，醫(yī)藥科學(xué)院。他在MDU大學(xué)被授予學(xué)士學(xué)位(2004)，在普納大學(xué)藥劑學(xué)的藥物化學(xué)專業(yè)獲得碩士學(xué)位(2007)，在昌迪加爾的旁遮普邦大學(xué)的藥劑化學(xué)專業(yè)獲得博士學(xué)位(2011)。在博士畢業(yè)后，他在印度諾華醫(yī)療作為科學(xué)寫手工作。在2012年，他加入了比拉斯普爾市古魯加思達(dá)斯中央大學(xué)，作為醫(yī)藥科學(xué)院的一員。他的研究領(lǐng)域包括基于計(jì)算機(jī)的藥物設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)，以及新型PTP-1B抑制劑

35、和甾體5還原酶抑制劑的評估。他在國內(nèi)和國外的許多同行評價(jià)雜志上發(fā)表過多篇論文。他也是他所研究的領(lǐng)域的許多國內(nèi)和國際的獎(jiǎng)項(xiàng)的獲得者。ACKNOWLEDGMENTS 感謝作者非常的感謝Daniel Robinson博士(計(jì)算機(jī)科學(xué)研究組，英國，牛津大學(xué))，為他的SOMFA軟件，和UIPS的所有分子模型研究小組的成員，旁遮普邦大學(xué)，為他們在建立甾類化合物模型時(shí)一直的支持，建議和鼓勵(lì)。REFERENCES 參考文獻(xiàn)(1) Aggarwal, S.; Thareja, S.; Verma, A.; Bhardwaj, T. R.; Kumar, M. Steroids 2010, 75, 109. (2

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