ICU抗凝藥物合理應(yīng)用

1、整理課件1抗凝藥物臨床應(yīng)用抗凝藥物臨床應(yīng)用整理課件2（動(dòng)脈動(dòng)脈 - 高流速、靜脈高流速、靜脈 - 低流速低流速）血小板動(dòng)動(dòng)脈脈血小板靜靜脈脈血栓形成機(jī)制血栓形成機(jī)制整理課件3靜脈靜脈肺動(dòng)脈栓塞肺動(dòng)脈栓塞 (PE) 血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓 大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓深靜脈血栓深靜脈血栓 (DVT) 是下肢深靜脈中形成的血栓是下肢深靜脈中形成的血栓 風(fēng)險(xiǎn)因素包括風(fēng)險(xiǎn)因素包括: 血管損傷血管損傷 血流淤滯血流淤滯 血液高凝狀態(tài)血液高凝狀態(tài)動(dòng)脈動(dòng)脈 房顫房顫(AF)可引起血栓形成，然可引起血栓形成，然后移行到腦部后移行到腦部 AF 使發(fā)生中卒中的風(fēng)險(xiǎn)

2、上升使發(fā)生中卒中的風(fēng)險(xiǎn)上升卒中卒中DVT + PE = 靜脈血栓栓塞性疾病( VTE)急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 (ACS) 包括不穩(wěn)定包括不穩(wěn)定性心絞痛以及心梗性心絞痛以及心梗MI 凝血系統(tǒng)激活參與此過(guò)程凝血系統(tǒng)激活參與此過(guò)程急性冠脈綜合癥急性冠脈綜合癥血栓形成是很多疾病的重要環(huán)節(jié)血栓形成是很多疾病的重要環(huán)節(jié)整理課件4傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237整理課件5ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈

3、間接靜脈間接X(jué)a抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接X(jué)a抑制劑抑制劑2008IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s1990s抗凝藥物抗凝藥物整理課件6直接直接間接間接口服口服非口服非口服VK拮抗劑重組水蛭素比伐盧定阿加曲班肝素類低分子肝素類磺達(dá)肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群酯多靶點(diǎn)單靶點(diǎn)常見(jiàn)抗凝藥物常見(jiàn)抗凝藥物整理課件7Douglas B.Cines.Chest

4、1986;89;420-426肝素肝素抗凝血酶抗凝血酶III肝素類抗凝機(jī)制肝素類抗凝機(jī)制整理課件8Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426戊糖戊糖抗凝血酶抗凝血酶III肝素類抗凝機(jī)制肝素類抗凝機(jī)制整理課件9肝素類抗凝藥物的作用機(jī)制示意圖肝素類抗凝藥物的作用機(jī)制示意圖ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;3

5、37: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175整理課件10肝素類的藥效學(xué)特征肝素類的藥效學(xué)特征特征特征普通肝素普通肝素LMWH磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉分子量分子量15kDa46.5kDa1.7kDa抗因子抗因子a/a 1:124:1只作用于只作用于a與血小板結(jié)合能力與血小板結(jié)合能力強(qiáng)強(qiáng)弱弱極弱極弱與血漿蛋白結(jié)合能力與血漿蛋白結(jié)合能力強(qiáng)強(qiáng)弱弱極弱極弱魚(yú)精蛋白解救作用魚(yú)精蛋白解救作用顯效顯效作用不明顯作用不明顯無(wú)無(wú)臨床監(jiān)測(cè)臨床監(jiān)測(cè)需要需要一般不需要一般不需要不需要不需要蘇定馮，陳豐原。心血管藥理學(xué)。北京：人民

6、衛(wèi)生出版社，蘇定馮，陳豐原。心血管藥理學(xué)。北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:522整理課件11 不同的商品制劑其生產(chǎn)工藝不同，抗a活性特點(diǎn)及其生物利用度、t1/2等藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)不同，因此使用時(shí)劑量及療程應(yīng)參見(jiàn)藥品說(shuō)明書，且不同類別的低分子肝素不等效，同一療程中不能互換！整理課件12Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426華法林華法林華法林作用機(jī)制華法林作用機(jī)制 整理課件13華法林作用機(jī)制華法林作用機(jī)制整理課件14達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（h）4872血漿蛋白結(jié)合率（血漿蛋白結(jié)合率（%）9899半衰期（半衰期（h）1060代謝代謝肝臟（肝臟（CYP2C9）排泄排泄腎臟腎臟

7、華法林藥學(xué)特征華法林藥學(xué)特征起效緩慢起效緩慢 治療窗窄治療窗窄 與眾多藥物存在與眾多藥物存在相互作用；受肝相互作用；受肝臟代謝酶的基因臟代謝酶的基因多態(tài)性影響多態(tài)性影響 整理課件15 預(yù)防及治療：口服第13天34mg（年老體弱及糖尿病患者半量即可），3天后可給維持量每天2.55mg（可參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使INR值達(dá)23） 華法林的用法用量華法林的用法用量對(duì)已合成的凝血因子無(wú)對(duì)抗作用，需待其耗竭后，才能發(fā)揮作用，故起效緩慢，用藥初期可與肝素類并用。整理課件16不足：不足：需頻繁監(jiān)測(cè)需頻繁監(jiān)測(cè)INR影響因素多影響因素多依從性差依從性差.華法林臨床應(yīng)用特點(diǎn)華法林臨床應(yīng)用特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：優(yōu)勢(shì)：服用方便服用

8、方便療效確定療效確定價(jià)格低廉價(jià)格低廉整理課件17新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥(NOACs)作用機(jī)制作用機(jī)制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接口服直接X(jué)a因子抑制劑因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服口服IIa因子抑制劑因子抑制劑達(dá)比加群（Dabigatran）17單靶點(diǎn)（單靶點(diǎn)（II a or Xa）整理課件18NOCAs的藥學(xué)特征的藥學(xué)特征達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯利伐沙班利伐沙班達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（h）0.5224血漿蛋白結(jié)合率（血漿蛋

9、白結(jié)合率（%）34359295半衰期（半衰期（h）121459代謝代謝P-pg，酯酶，酯酶，不經(jīng)不經(jīng)P450代謝代謝肝臟：肝臟：P450、P-pg排泄排泄腎臟腎臟85%腎臟腎臟1/3，肝臟，肝臟2/3整理課件19利伐沙班的用法用量利伐沙班的用法用量適應(yīng)證用法用量療程預(yù)防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成每次10mg，一日1次膝關(guān)節(jié)12天髖關(guān)節(jié)35天治療DVT或預(yù)防復(fù)發(fā)每次15mg，一日2次前21天每次20mg，一日1次22天和以后（3個(gè)月）預(yù)防AF腦卒中和全身性栓塞每次20mg，一日1次長(zhǎng)期用藥整理課件20相似的藥物，不同的適應(yīng)證和推薦級(jí)別相似的藥物，不同的適應(yīng)證和推薦級(jí)別整理課件21依諾肝素

10、依諾肝素（克賽）（克賽）那屈肝素那屈肝素（速碧林（速碧林）低分子肝素低分子肝素（齊征）（齊征）磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉（安卓）（安卓）預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病治療已形成的深靜脈栓塞治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗血液透析體外循環(huán)中STEMI肝素類藥物的適應(yīng)證肝素類藥物的適應(yīng)證整理課件22達(dá)比加群利伐沙班NOACs(New Oral anticoagulants ) 整理課件23ACCP9 指南：指南：1.VTE不同抗凝治療階段與藥物選擇不同抗凝治療階段與藥物選擇Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494Su對(duì)于急性對(duì)于急性DVT或或PE，推薦

11、初始注射抗凝治療，推薦初始注射抗凝治療(1B)或利伐沙班?；蚶ド嘲唷對(duì)于近端對(duì)于近端DVT或或PE，推薦抗凝治療，推薦抗凝治療3個(gè)月優(yōu)于短期抗凝個(gè)月優(yōu)于短期抗凝(1B)u對(duì)于首發(fā)無(wú)誘因的近端對(duì)于首發(fā)無(wú)誘因的近端DVT或或PE患者，如低至中出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦持患者，如低至中出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦持續(xù)抗凝續(xù)抗凝(2B)u對(duì)于活動(dòng)性癌癥患者，推薦持續(xù)抗凝對(duì)于活動(dòng)性癌癥患者，推薦持續(xù)抗凝(1B；如高出血風(fēng)險(xiǎn)；如高出血風(fēng)險(xiǎn)2B)u推薦低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于靜脈滴注普通肝素推薦低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于靜脈滴注普通肝素(2C)或皮下注射或皮下注射普通肝素普通肝素(2B)整理課件24中國(guó)血管外科雜志中國(guó)血管外科

12、雜志(電子版電子版)2013年年3月第月第5卷第卷第1期期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol 5，No12. DVT 治療領(lǐng)域治療領(lǐng)域 整理課件253. 房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域房顫卒中預(yù)防領(lǐng)域 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253 與華法林相比，與華法林相比，新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥物治療更為有效物治療更為有效、安全，方便、安全，方便 與華法林相比，與華法林相比，NOACs可減少顱可減少顱內(nèi)出血發(fā)生內(nèi)出血發(fā)生 NOACs無(wú)需監(jiān)測(cè)無(wú)需監(jiān)測(cè)INR 鑒于不

13、同研究的異質(zhì)性，在缺少鑒于不同研究的異質(zhì)性，在缺少直接對(duì)比試驗(yàn)的情況下確定哪一直接對(duì)比試驗(yàn)的情況下確定哪一種種NOACs為最佳選擇是不合適的為最佳選擇是不合適的整理課件26相似的藥物，特殊人群中應(yīng)用不同相似的藥物，特殊人群中應(yīng)用不同整理課件27特殊人群特殊人群-腎功能不全腎功能不全肌酐清除率（ml/min）1520 x1530 x2050 x3050達(dá)比加群酯不推薦使用無(wú)需劑量調(diào)整監(jiān)測(cè)腎功無(wú)需劑量調(diào)整利伐沙班禁用慎用無(wú)需劑量調(diào)整磺達(dá)肝癸鈉禁用預(yù)防靜脈栓塞：1.5mg qdUA/NSTEMI和STEMI：無(wú)需調(diào)整無(wú)需劑量調(diào)整低分子肝素鈣（速碧林）避免應(yīng)用，如用劑量減少25%-33%接受血栓栓塞疾

14、病、不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心肌梗塞治療禁用劑量減少25%-33%無(wú)需劑量調(diào)整依諾肝素（克賽）2000 AxaIU qd無(wú)需劑量調(diào)整華法林無(wú)需調(diào)整劑量整理課件28特殊人群中的使用特殊人群中的使用 肝功能不全 LMWH、磺達(dá)肝癸鈉無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整 利伐沙班 禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者 達(dá)比加群酯 房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推薦這部分人群應(yīng)用 華法林 禁用于嚴(yán)重肝功能不足及肝硬化整理課件29 既往有HIT病史患者 禁用肝素及LMWH 可以選用利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉 不能與血小板因子4結(jié)合 不與來(lái)自型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血清發(fā)生交

15、叉反應(yīng)特殊人群中的使用特殊人群中的使用整理課件30品名品名注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)依諾肝素依諾肝素75歲老年人需在用藥前評(píng)價(jià)腎功能低分子肝素鈣低分子肝素鈣磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉接受重大手術(shù)時(shí)，75歲老年人應(yīng)嚴(yán)格遵守首次給藥時(shí)間（術(shù)后624小時(shí)）華法林華法林80歲、體型較瘦、聯(lián)用多種藥物的老年患者應(yīng)根據(jù)INR值減量使用利伐沙班利伐沙班劑量根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)、腎功能及全身狀態(tài)決定，大多數(shù)情況下無(wú)需調(diào)整特殊人群中的使用特殊人群中的使用整理課件31相似的藥物，用藥過(guò)量時(shí)處理方式不同相似的藥物，用藥過(guò)量時(shí)處理方式不同整理課件32 肝素&LMWH魚(yú)精蛋白 肝素：1mg硫酸魚(yú)精蛋白可中和100U肝素 依諾肝素（克賽

16、） 8小時(shí)內(nèi)，魚(yú)精蛋白100抗肝素單位可中和低分子肝素100 AxaIU 8小時(shí)以上或需要再次注射魚(yú)精蛋白時(shí)，則每100 AxaIU的依諾肝素鈉需給予魚(yú)精蛋白50抗肝素單位 后12小時(shí)以上，則不需要注射魚(yú)精蛋白 低分子肝素（速碧林） 0.6ml硫酸魚(yú)精蛋白能中和大約950IU抗a活性的低分子肝素 低分子肝素（齊征）：1IU鹽酸魚(yú)精蛋白可中和1.6IU的本品藥物過(guò)量時(shí)的解救魚(yú)精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素單位整理課件33商品名商品名藥品名稱藥品名稱規(guī)格規(guī)格中和比例中和比例（魚(yú)精蛋白：肝素類藥物）（魚(yú)精蛋白：肝素類藥物）1支藥物所需中支藥物所需中和用魚(yú)精蛋白量和用魚(yú)精蛋白量肝素鈉注射液肝

17、素鈉注射液2ml:12500U 1mg：150U肝素肝素83.3mg（8.3ml）克賽克賽依諾肝素鈉依諾肝素鈉0.6ml:6000AxaIU 少于少于8h：100抗肝素單位抗肝素單位: 100AxaIU；8-12h:50抗肝素單位抗肝素單位: 100AxaIU12h以上無(wú)需中和以上無(wú)需中和少于少于8h：60mg（6ml）8-12h:30mg（3ml）速碧林速碧林那曲肝素鈣那曲肝素鈣0.4ml:4100AXaIU 0.6ml硫酸魚(yú)精蛋白能中和大約硫酸魚(yú)精蛋白能中和大約950IU抗抗a活性的低分子肝素活性的低分子肝素26mg（2.6ml）齊征齊征低分子量肝素低分子量肝素鈉鈉0.4ml:5000IU

18、 1IU鹽酸魚(yú)精蛋白可中和鹽酸魚(yú)精蛋白可中和1.6IU的的本品本品31mg（3.1ml）整理課件34 華法林 Vit k1 磺達(dá)肝癸鈉(安卓) 外科止血、血液置換，輸注新鮮血漿以及血漿置換 達(dá)比加群酯 用藥過(guò)量：活性炭； 出血：停藥，對(duì)癥處理，重組因子a 利伐沙班 停藥，對(duì)癥處理，重組因子a、凝血因子、藥物過(guò)量時(shí)的解救整理課件35可能的藥物相互作用可能的藥物相互作用整理課件36藥物相互作用藥物相互作用品名注意事項(xiàng)肝素類肝素類NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮質(zhì)激素利伐沙班利伐沙班CYP3A4和P-gp抑制劑：吡咯類抗真菌藥達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑，SSRIs、決奈達(dá)隆華法林華法林藥物、食物整理課件37整理課件38 從傳統(tǒng)抗凝藥華法林向NOACs過(guò)渡，需充分考慮不同種類NOACs的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 當(dāng)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值（INR）小于2.5時(shí)即可直接開(kāi)始應(yīng)用 NOACs；若 INR 大于 2.5，則需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考慮開(kāi)始使用NOACs。 使用普通肝素或低分子肝素抗凝患者可直接過(guò)渡到NOACs抗凝 NOACs向華法林過(guò)渡時(shí)，二者需重疊應(yīng)用直至INR達(dá)到目標(biāo)值才能停 NOACs，一般需 510 天。治療中的藥物轉(zhuǎn)換治療中的藥物轉(zhuǎn)換整理課件39經(jīng)濟(jì)性經(jīng)