惡唑類化合物的合成方法綜述

1、河西學院化學系2005屆本科畢業(yè)（學位）論文第一章：噁唑類化合物的合成方法綜述1.引言：含有兩個雜原子且其中一個雜原子為N的五元環(huán)體系叫唑,數目很多。根據雜原子在環(huán)中位置不同,有可分為1，2-唑和1，3-唑。五元環(huán)中雜原子為N、O的化合物是噁唑類化合物，其種類較多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑(4)等。噁唑類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，一些具有噁唑環(huán)的化合物具有生物活性1。例如2-氨基噁唑具有殺真菌、抗菌、抗病毒作用2。同時它們在中間體、藥物合成中也具有廣泛的用途3，4，5。分子結構中含有噁唑環(huán)的聚苯并噁唑（5）是耐高溫的高聚物6。噁唑（1）是1，3位含有O、N

2、原子的五元環(huán),為有像吡啶一樣氣味且易溶于水的液體，是非常穩(wěn)定的化合物，它在熱的強酸中很穩(wěn)定，不發(fā)生自身氧化反應，不參與任何的正常的生物化學過程。其二氫和四氫雜環(huán)化合物叫做噁唑啉或4,5二氫唑啉（2）和噁唑烷或四氫噁唑啉（3）。雖然噁唑環(huán)這個名稱還是Hantzsch在18871年確定的，但一向沒有人作過大量深入的研究，因為這個環(huán)系不常見于天然產物中，而且制備也相當困難。直到青霉素的出現，才推動了噁唑的研究。青霉素本身雖沒有噁唑環(huán)，但它最初是疑為是屬于這個環(huán)系的。青霉素實際含有一個噻唑環(huán)，而噁唑是噻唑的氧的類似物。因為青霉素是一個很重要的藥品，研究的范圍也由噻唑推廣到了噁唑。下面我們就將噁唑類化合

3、物的合成方法進行綜述。2.合成方法噁唑類化合物可由提供N，O原子的化合物來合成。2.1.Cornforth法合成噁唑環(huán)1947年由Cornforth等人首次合成第一個含有噁唑環(huán)的化合物7。其過程如下：據此設計合成噁唑-4-羧酸乙酯的路線如下7。2.2. 堿催化酰氨基磺酰烯關環(huán)合成法 用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在堿催化下關環(huán)可得到噁唑化合物8。2.3.由西佛堿氧化法合成在溫和的反應條件下，用二醋酸碘苯作氧化劑可以以良好產率將西佛堿氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物9。下表為相同合成反應所對應的反應物、生成物與產率：表12.4 用-酰胺基羰基化合物脫水環(huán)合合成-酰胺基羰基化合物脫水環(huán)化

4、是噁唑的重要合成方法。2.4.1. Robinson-Gabriel法合成Robinson-Gabriel10法是合成噁唑的一種典型方法，將-酰胺基取代的酮由H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等脫水劑處理，環(huán)合而成噁唑環(huán)（-酰胺基取代的酮經過酮肟還原、?；瘉碇苽洌ㄟ^示蹤原子18O表明噁唑中的氧來自酰胺基11。 12 采用此法環(huán)合收率高。作為原料的酰胺基酮除用肟來制備外，亦很易從氨基酸和酸酐作用取得：如果原料改用?；〈陌被狨ィ瑒t環(huán)合生成相應的烷氧基取代的噁唑。用達金韋斯特（Dakin-West）13- 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或堿存在下）反應，氨基被?；筮M一步反應得到環(huán)狀酸酐

5、- 氮雜內酯（6）,它的活潑CH原子團在堿的影響下失去質子，碳原子成為碳負離子，它再和酸酐作用形成新的C-C鍵，水解脫羧得到- 酰氨基酮（7）。- 酰氨基酮（7）進一步脫水得到噁唑14。二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反應成含羥基的酰胺，再經羥基氧化成醛，最后由POCl3脫水環(huán)合15而得。 后來人們對此進行了改進，在堿性條件下,不經過羥基氧化而直接由羰基和與羥基相鄰的碳原子結合而形成噁唑。若噁唑環(huán)處于兩個芳環(huán)之間時，可利用上述改進的方法通過芳基酰胺可以和醛基羧酸16、醛基羧酸甲酯17或乙酯先生成中間體，然后再進一步接環(huán)，環(huán)合衍生得到噁唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反應式如下： 當使用C

6、HOCOOH時，在經溴代噻吩接環(huán)后，需要將羧酸甲酯化（先經氯化亞砜酰化，再經甲醇酯化）。后續(xù)反應相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯為原料，經異氰酸酯作用后得到酮肟，再經還原成胺，?；?酰氨基醇后接環(huán)，同樣經過堿作用環(huán)合而成噁唑18。反應式如下：如果芳基酰胺和ClCH2CH（OCH3）2反應，可以同樣合成噁唑。生成的中間體需在三氧化鋁作用下接環(huán)，在NaOH作用下環(huán)合，得到噁唑17，18。鄰氨基酚與乙酸酐作用，首先N-乙?；?，而后在較高溫度下與相鄰的羥基脫水環(huán)合，生成2-甲基苯并噁唑19。有鄰氨基對甲苯酚與羥基丁二酸在酸性催化劑作用下脫水，環(huán)合得到雙5-甲基苯并噁唑乙烯2.4.2.Hof

7、fmann法合成 -酰氨基醛類化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脫水環(huán)合得到2，4-二取代噁唑類化合物。對于利用-酰氨丙酮脫水環(huán)化這種常用方法, Hoffmann等人將此進行改進,放棄了條件劇烈的H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等等,而使用比較溫和的三苯基磷和六氯乙烷作為環(huán)合試劑. Sibi,M.P和Mentzel，M.和Hoffmann20等人采用此法合成了2-4-二取代噁唑。):羰基二咪唑,N-甲基-O-羥甲基-氨基氫氧化物,CH2Cl2; ):HCl,乙醚; ):R2 的氯代酸,TEA, CH2Cl2 or R2酸, 羰基二咪唑,吡啶, CH2Cl2; ): LAH,THF.此類

8、反應的機理如下：21下表為此類反應對應產物的產率：表2產物產率 %產物產率 %7981767694912.4.3 符雷德（Wrede）法合成 符雷德（Wrede）22用氨基酸和乙酸酐及乙酸鈉共熱，然后在100用五氯化磷處理，則發(fā)生環(huán)化作用得到2，5-二甲基噁唑。這個方法實際上是由兩個反應組合成的：即由達金韋斯特（Dakin-West）酰氨基酮合成和羅賓森加布里埃爾（Robinson-Gabriel）噁唑合成兩個反應組合。這個方法由于產率低，所以沒有實用價值。2.4.4 周培根法合成 在2004年，周培根23等人利用色氨酸與取代的苯甲酸在DCC催化下脫水縮合得到酰胺,再通過DDQ芐位氧化和分子內

9、環(huán)合生成5-(3-吲哚基)-噁唑。 其中：R1= Me 或 Et，R2= H 或 OH ，R3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 。以丙酰乙酸乙酯(8)為原料,經溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯(9),3與苯甲酰胺在甲苯中回環(huán)合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙酸乙酯(10),用氫化鋁鋰還原（10）,即得2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙醇(11)24。2.5.用馬來二腈合成在典型的縮氨酸偶聯(lián)條件下，用氨基馬來二腈和羧酸制備酰胺，然后關環(huán)得到5-氨基噁唑25。2.6 用一個-鹵代羰基物組分（或等價物）和一個能提供C-2與氮原子的體系來合成2.6.1 用-鹵代羰基物組分與提供C-

10、2氮原子的三原子體系反應合成噁唑。-鹵代酮和酰胺進行縮合法是一種合成噁唑重要的方法。-鹵代酮是合成噁唑最重要的原料,例如氯丙酮與乙酰胺作用可得2，4-二甲基噁唑。此法產率低，不宜用與噁唑的合成，更好用于噻唑的制備。2.6.2.用羥基酮合成用2-羥基酮和甲酰胺反應得4，5-二酯噁唑，水解脫羧后得噁唑，環(huán)上的氧原子來源于2-羥基酮26。例如安息香與甲酰胺的反應可視為噁唑的一般合成方法27。與氰胺反應得2-氨基噁唑28。以L-天門冬氨酸單甲酯為原料,經過氨的芐基化，Dakin-West反應，三氯氧磷脫水環(huán)合，氫化鋰氯還原反應得到化合物2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑）-乙醇 29。2.7 用來源于

11、異氰陰離子的酰基化得到-異氰基羰基化合物自發(fā)的關環(huán)得到噁唑類化合物來源于部分異氰的陰離子的?；a物自發(fā)關環(huán)得到取代噁唑30。噁唑也可由異氰基乙酸乙酯的?；频?1的苷氨酸的氨基氯化衍生物在堿性催化下關環(huán)生成。賈譜(Japp) 32等人利用二苯乙醇酮(benzoin)和腈在濃硫酸存在的條件下作用，同樣得到4，5-二苯基噁唑。HCN得到4，5-二苯基噁唑。乙腈、丙腈和芐腈得到相似產率的噁唑衍生物。這個反應可能是以二苯乙醇酮的烯醇式進行反應，加于碳氮叁鍵，再脫水環(huán)化。2.8丙炔酰胺的環(huán)異構化合成噁唑適量羰基類化合物的SiO2催化將丙炔酰胺環(huán)異構化合成相應的2，5-二取代或2，4，5-三取代噁唑化

12、合物，獲得較好的產率33。反應如下： 例如：二氧化硅催化將丙炔酰胺酮類化合物轉化為2，5-二取代噁唑34。下表為此類反應R不同時對應產物的產率：表3RPh(a)Vinyl(b)t-Bu©Et(d)OEt(e)產物12產率%9847879091產物13產率%5271565283產物14產率%7184837093產物15產率%998799320二氧化硅催化將丙炔酰胺醛類化合物轉化為噁唑-5-乙酸基化合物35。 具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可區(qū)域選擇性得到噁唑類化合物。例如用此法可合成2，4，5-三取代多不飽和噁唑36。2.9 用重氮羰基化合物來合成卡賓或類卡賓與腈進行環(huán)加成可生成

13、噁唑環(huán)類化合物。卡賓（或類卡賓，可用金屬催化劑）與-重氮羰基化合物制得，與氰基環(huán)加成生成噁唑。-重氮酮和-重氮酯都可以使用。例如有重氮酯反應生成5-氧代噁唑37。2.10.由酮基疊氮化物與異硫腈芳基化合物合成該法主要用于合成2-N-芳基噁唑類化合物38。由酮基疊氮化物與異硫腈芳基化合物在三苯基磷催化加熱下脫去N2得到。合成途徑如下： 其反應機理為：下表為該類反應對應的產率：表42.11.用熱分解或光解三唑或異噁唑合成 熱分解或光解三唑或異噁唑失去一分子N2或CO2可得到噁唑39。例如光解或熱分解2-?；悋f唑失去一分子CO2可的到多噁唑。2.12 由醛類化合物合成2.12.1 用ROMPgel

14、和醛類化合物合成40用化合物ROMPgel可以非常有效的將醛類化合物轉化為噁唑，并且產率很高。典型反應是用芳香醛和ROMPgel在乙腈和叔丁基甲基?。╡quiv）在65時反應12h可得到噁唑。2.12.2 由碳化二亞胺類化合物和芳香醛類合成41 。碳化二亞胺類化合物16（其中R1為三苯甲基或叔丁基）和芳香醛類反應可以一步合成2-烷基噁唑17，將17酸化移去三苯甲基基團可得到2-氨基噁唑。2.12.3 Asinger型一步合成法合成42醛類化合物和氨及二羥基丙酮通過Asinger型反應一步得到2，5-二氫-4-羥甲基噁唑。2，5-二氫-4-羥甲基噁唑經過氧化可得到-4-羥甲基噁唑類化合物。 下表

15、為該類化合物反應所得產物的產率 表5 也可以用酮類化合物與二羥基丙酮、氨發(fā)生Asinger型反應得到2，5-二氫-4-羥甲基噁唑42，但產率很低。例如另外，1，3-二羥基丙酮在該反應條件下，可與氨反應得到類似得2，5-二氫-4-羥甲基噁唑2.13.戴維森（Davidson）酮醇（偶姻）合成噁唑43苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸銨的冰醋酸溶液處理得到2-甲基-4，5-二苯基噁唑或2，4，5-三苯基噁唑。2，4，5-三烷基噁唑可用類似的方法合成。例如由脂肪族酮的O?；苌镉芍咀逑┒嫉亩ヮ惡鸵宜嵋忆@作用。這個反應的范圍可擴展到乙?；阴Ｒ宜嵋阴ズ吐却阴Ｒ宜嵋阴?，它們和乙酸銨作用得到2，

16、4-二甲基噁唑-5-羧酸酯。如下所示：2.14.自身異構化合成噁唑-4-醛、酮44 和5-異氧基-4-?；鶉f唑45得熱平衡發(fā)生在較低的溫度（90-120），生成更穩(wěn)定的異構體羰基化合物，中間體可能是季氰-烯醇鹽。 綜上所述，合成噁唑類化合物得方法很多。可以由酰氨類、酮類、醇類、鹵代羰基類、腈類、異腈類、三唑、異噁唑類、丙炔酰氨羰基類化合物、疊氮化合物等試劑為原料來合成噁唑類化合物。也可以發(fā)生自身異構化得到噁唑。在眾多方法中，用-酰氨基羰基化合物經脫水劑處理環(huán)合成噁唑類化合物是一種普遍、且較常用得方法，其中最典型得方法是Robinson-Gabriel合成法。3. 參考文獻：1. 花文廷. 雜環(huán)

17、化學.北京. 北京大學出版社. 1991:2232. Pschakva, L, S.; Kalchev, V. B.; Simov, D. A. Chem .Heterocl .Compod. 1982, 741-7523. Jin. Z. Nat. Prod. Rep. 2003, 20, 5844. Palmer, D. C., Ed. J. Wiley & son: Hoboken, N. J, Oxazoles; Synthesis, reactions. and spectroscopy, Part B; 2004;. 60.5. Villanueva-Pareja, A.J

18、. Cput.Sci.2004, 44, 10316. 天津大學有機化學教研室,華東石油有機化學教研室.有機化學.人民教育出版社.M.1982.3:3507. Coroforth, J. W. and Cronforth,R., J. Chem. Soc., 1947. 968. Short, K. M. and Zieger, C. B., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 719. 夏敏. 株洲工學院學報. 2000.9.14（5）：11-1310. Robbison, R. J. Chem. Soc. 1909, 58, 306411. Wasserman, H.

19、 H. and Vinick, F. J. ,.Org.Chem., 1973, 38. 240712. 張招貴.精細有機合成與設計. 化學工業(yè)出版社. M.2004.3:156-16113. Dakin, H. D. West, R. J. Biol. Chem., 1928: 78, 91, 745, 757; 14. Allinger, N. L, Wang G. L. Dewhurst. B. B. J. Org. Chem., 1974: 39(12), 1730-173515. Hulin B, Clark D .A , Goldstein S W, et al. J Med Ch

20、em J,1992,35(10):185316. Du-Ponr.US 5550140.1996.8.2717. Du-Ponr.CN 119940:1998.11.1818. Bayer.Wo 98 122438:1998.2.1219. 段言信. 實用精細有機合成手冊(下) .化學工業(yè)出版社. M .2004.3:48520. Sibi, M. P. Org. Prep .Proced, int. 1993, 25, 15-4021. Tina M.,Matt H.,Milly D.,and Scot C. Org. Lett., 2002. 4(16):2665-266822. (a)

21、F . Wrede. G . Fuerrlegel, Z. Physiol .Chem.,1932,205,198,1933,146;(b) R .H .Wiley. Chem .Rew.,1945, 34:401-44223. 繆宇平, 聞韌, 青島均 ,周培根. 藥學學報. J.2004,39(1):37-4024. 蔡小華,胡薇.2004.8(4):245-24625. Freeman, F., T., van der Linden, J .B . ,Synthesis,1997:86126Brederick, H .and Bangert , R. ,Angew. Chem. ,Int

22、 .Ed .Engl.,1962,1,66227 (a) Brederick, H. and Gompper, R., Chem .Ber.1954,87,726:(b) Lombardino, J. G. , J. Heterocycl. Chem., 1973,10:697:(c) Wasserman, H. H. and Druckrey, E. ,J Am .Chem. Soc.,1968,90:244328. Cockerill, A. F., Deacon, A., Harrison,R.G.,Oaborne,D.J.,Prime,D.M.,Ross,W .J.,Todd,A.,

23、and Verge, J. P. Synthesis, 1976: 59129. 王亞樓,劉星,李江川. 應用化學. J .2004,21(1): 104-10630. (a) Schroder, R, Schollkopf, U., Blume., and Hoppe, I., Justus .Liebigs .Ann. Chem., 1975.553.(b) Ohba, M., Kubo, H., Fujii, T., Ishibashi, H., Sargent, M.V., and Arbain, D., Tetrahedron Lett., 1997, 38. 669731. Hua

24、ng, W. S., Zhang, Y. Z., and uan, C. Y., Synth .Commun.,1996. 26: 114932. (a) F .R. Japp, T. S. Murray, Chem .Soc., 1983, 63, 469;(b) R. C. Elderfield ,Heterocyclic .Compunds,1957, 5:31333. Peter Wipf, Yasunori Aoyama,and Tyler E, Beneedum. Org Lett 2004,6(21):3593-359534. Marshall,J.A,;Sehon,C.A.J.

25、Org.Chem.1995,60:596635. Corriu, R. J. P.; Moreau, J. J. E .;Pataud-Sat, M .J .Org.Chem. 1990.55:287836. Wipf . Pp., Stephenson. C. R. J. Walcazak ,M. A .A.Org.Lett ,2004, 6: 300937. Doyle, K .J.and Moody , C .J Tetrahedron, 1994, 50: 376138. T .G. Murali Dher,* Junqing Guo.Zhangqi Shen,Willian J .P

26、itts,Henry H. Gu, Bang-Chi.chem, Rulin. Zhao, Mark. S. Bednarz, and. Edwin. J . Iwanonwica .，Org Let ,2002, 4(12):2019-209339. Kian H .Ang. Rolf J. Prager*, Jason A .Smith, Ben Weber and Craig M, Williams, Tetrahedron Letter,1996, 37(5) :675-67840. Anthony G .M.Barrett,*Susan M. Cramp ,Alan J. Henne

27、ssy , Panayiotis A. Procopiou, and Richard S.Roberts. Org Let ,2001, 3(2) :271-27341. Albert .M. van Leusen,* Hans J .Jeuring, jurjen Wildenman, Simon P. J. M. van .J .Org. Chem .1981, 46, 2069-207242. Alexander Domling ,AngelaBayler ,Ivar Ugi . Condensation.Tetrahedron 1995, 51 (3) :755-76043 .(a)

28、D. Davidson, M. Weiss. and. M. Jelling ,J .Or g. Chen. , 1937, 2, 319, 328; (b) H.Bredreck,R.Gomppre,Ber.,1954,87:70044. Dewar, M. J. S.and Turchi, I., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 614845. Corroa, S., Macielag, M., andTurchi. I. J. Org. Chem., 1990, 55, 4484第二章: 2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑的合成1.引言：從1887年Hantzsch1

29、發(fā)現并命名噁唑環(huán)后，人們就對其進行了初步研究。由于噁唑環(huán)不常見于天然產物中，故人們對其研究也不深入。直到1947由年Cornforth2首次合成噁唑以來，對于噁唑類化合物的合成研究也有了新的進展。同時人們發(fā)現具有噁唑環(huán)的化合物有廣泛的用途，所以研究它的合成也成為當今社會的一大熱點3。在我們合成抗體蛋白熒光染料的時候，需要一個中間體2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑，現將其合成報道如下：2.反合成分析將目標產物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑拆分為兩部分（I）和（II）。第一部分（I）選用重氮基乙基丙酮酸酯，因為它被加熱易失去一分子N2轉化為為環(huán)提供一個氧原子，同時在環(huán)5位引入C（O）CH2CH3取代基；

30、第二部分（II）選用氯乙腈，它易轉化為為環(huán)提供一個氮原子和一個碳原子，同時在環(huán)2位引入取代基。故在文獻所述的十四種合成方法中參考第九種方法來合成目標產物2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。其反合成路線如下：重氮基乙基丙酮酸酯是一種重氮化合物,其制備通常由重氮甲烷和鹵代羰基化合物（我們選用草二酰單乙酯）來完成。重氮甲烷在國內一般由亞硝基甲基脲來制取，亞硝基甲基脲由乙酰基甲基脲和亞硝酸根反應得到。用甲氨、濃鹽酸和尿素可直接得到乙酰基甲基脲。草二酰單乙酯可由無水乙醇與草酰氯反應得到。其反合成路線如下：3.結果討論：3.1.制草二酰單乙酯實驗探討3.1.1.溶劑的選擇可溶解草酰氯的溶劑有氯仿、甲苯、四氫呋喃

31、、醚、苯4。由于草酰氯遇水劇烈分解，故所選溶劑應絕對無水。選用氯仿作溶劑，因其干燥方法簡便，沸點較底（61.2），與草酰氯的沸點（6364）4相接近，在反應結束后，過量的草酰氯和溶劑氯仿可一同蒸出，循環(huán)使用。3.1.2.原料用量配比的選擇根據反應式，草酰氯和乙醇以1：1的配比完全反應得制草二酰單乙酯，但實際上，由于反應體系不可避免的會有少量水分，一部分草酰氯會被分解，則乙醇必會過量。當乙醇與草酰氯完全反應得到草二酰單乙酯后，過量的乙醇又會與草二酰單乙酯再發(fā)生取代反應生成草二酰二乙酯，使產率降低，故草酰氯和乙醇配比應略大于1：1。3.1.3.加料順序的確定因乙醇的沸點高于草酰氯的，比草酰氯的性質

32、穩(wěn)定，且用量小于草酰氯的用量，同時為了避免生成草二酰二乙酯，故先將草酰氯和溶劑快速（防止進水）加入到反應器中，在攪拌、低溫下將乙醇緩慢滴入。3.1.4.溫度的控制草酰氯和乙醇在低溫下發(fā)生一取代生成草二酰單乙酯，高溫下發(fā)生二取代生成草二酰二乙酯。因此反應應在低溫下進行。在冰?。?左右）條件下反應，并時時更換冰，以保證溫度不高于0，發(fā)現反應時間很長，但制得的產物比較純凈，無草二酰二乙酯生成。3.1.5.反應時間的確定通過多次重復實驗發(fā)現，無論反應進行多長時間，仍有HCl氣體放出，即此反應緩慢且不完全。反應時間增加時，產率增加幅度并不明顯，故反應時間一般控制在30小時左右。3.1.6.滴加速度的控制

33、滴加速度應非常緩慢（一滴/5秒），滴加過快，反應物的濃度增加，反應速率加快，會迅速產生HCl氣體而發(fā)生危險。其次，滴加乙醇速度過快，乙醇濃度增加，都有可能在反應瞬間生成草二酰二乙酯。3.1.7.反應的后處理反應結束后，將反應液恢復至室溫，在普通蒸餾裝置上蒸餾，尾接管用燕尾管。由于草酰氯、氯仿、草二酰單乙酯都有毒4,5，所以蒸餾要在通風良好的通風櫥中進行操作。收集餾分時，只輕輕旋轉燕尾管，使不同餾分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸餾結束后一次拆去，不可在蒸餾過程中拆去，以免氣體放出而產生危險。由于草酰氯、草二酰單乙酯遇水易分解，污染環(huán)境危害人類健康，故蒸餾結束后，所用儀器全用稀氨水洗滌之后，再用水

34、沖洗。3.2.制亞硝基甲基脲實驗探討3.2.1.制取方法的選擇制備亞硝基甲基脲的方法已很成熟，就國內目前而言，常用的有兩種方法6：A法：用乙酰胺制備；B法：用甲胺水制備。A法：用乙酰胺制備此法是先用乙酰胺和溴、氫氧化鈉制取乙?；谆澹–H3NHCONHCOCH3），再由乙酰基甲基脲和水、亞硝酸鈉反應得亞硝基甲基脲。但經過多次重復次實驗，產率很低甚至無產物出現。在制取乙?；谆鍟r，根據文獻原料用量及實驗條件制取卻未得到產物。發(fā)現溴的用量對產率影響較大。由于溴易揮發(fā)，且反應是在加熱條件下進行的，所以應加入過量的溴（過量約24g），可提高產率。當按文獻鹽酸用量來制取亞硝基甲基脲時，也未得到產物。

35、發(fā)現溶液的酸性影響產率。當減少鹽酸用量時，產物出現。在蒸汽浴條件下，當將鹽酸滴加到乙?；谆迳?，剛使乙?；谆逋耆珴櫇瘢ㄓ昧亢苌伲?，冷卻后滴加入亞硝酸鈉，產物立刻出現，但產率仍然不高。于是放棄該方法，改用第二種方法制取亞硝基甲基脲，產率較高。3.2.2.溫度的控制 亞硝基甲基脲在高于30時會發(fā)生分解，產生白煙。故反應應在低溫下進行。所以要將冷的甲基脲-亞硝酸鹽溶液加入到冰濃硫酸中，且必須保證加入速度應使反應液溫度不超過0。3.2.3.產物的后處理反應結束后（即滴加完甲基脲-亞硝酸鹽溶液），立即抽濾，將產物壓干。由于亞硝基甲基脲可溶于水，固洗滌時將其與5ml冷水攪成糊狀后，吸濾抽干，放于真空

36、干燥器中干燥后后保存于冰箱中，以免其分解。其次，現已證明亞硝基甲基脲具有強烈的致癌性7，并且其致癌性具有特定選擇性8，故在處理時要極端小心，其粉塵切勿與皮膚接觸，不可吸入呼吸道。3.3制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯實驗探討由于重氮甲烷不穩(wěn)定，易爆炸，不可長期保存，制備后立即投入下一個反應。故將制備重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的實驗一起討論。制備重氮甲烷的文獻甚多9，一般方法是將具有結構的化合物在堿性條件下催化降解。國外一般用N-亞硝基-N-甲基-N1-硝基弧和N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺來制備，收率較高。國內一般用亞硝基甲基脲來制備。我們選用國內的方法。3.3.1.反應器的選擇重氮甲烷是一

37、種危險性極高、應用廣泛、極有價值的試劑9。有劇毒且易爆炸，遇光、遇酸、遇粗糙面、濃度過高都會引起爆炸10，故在制備它時所選儀器均為非磨口、無劃痕的新儀器。玻璃導管用火焰燒光滑，橡皮導管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口儀器。3.3.2.致冷劑的選擇由于重氮甲烷的沸點很低，為-234，且重氮基乙基丙酮酸酯為重氮鹽，在高溫下不穩(wěn)定，所以反應需在低溫下進行。考慮到物質在液相中反應較充分，于是用液氮浴將重氮甲烷轉化為液體，再滴入草二酰單乙酯，但產率并不高。當用冰鹽浴代替液氮浴（即重氮甲烷仍為氣體）重復上述實驗時，發(fā)現產率和用液氮浴冷卻時差不多，故用液氮浴或冰鹽浴冷卻對產率并無明顯影響。于是此兩步反

38、應用冰鹽浴即可。3.3.3.原料用量的選擇由于此兩步反應產率一直很低，因此多次改變原料用量來提高產率。在保持亞硝基甲基脲用量不變（9.0g）時，制得重氮甲烷后改變滴入重氮甲烷中的草二酰單乙酯用量（5.5ml、5.0ml、4.5ml、4.2ml、4.0ml），發(fā)現當用量大于5.0ml時，草二酰單乙酯過量（因為在洗滌儀器時有草二酰單乙酯的氣味），故可知重氮甲烷的產量很低（2.0g）。當用量為4.0ml、4.5ml時草二酰單乙酯完全反應，取用4.24.5ml草二酰單乙酯時，產率比其它用量時高，故選用草二酰單乙酯用量為4.24.5ml為宜。在保持草二酰單乙酯用量不變時（4.24.5ml），改變亞硝基甲

39、基脲用量（8.310g），當其用量小于9.0g時，草二酰單乙酯過量且產率很低，當用量大于9.0g時草二酰單乙酯雖不過量但產率仍然很低。通過用一系列不同原料配比實驗發(fā)現，亞硝基甲基脲用量為9.0g，草二酰單乙酯用量為4.24.5ml時，產率最高。所以選用亞硝基甲基脲用量為9.0g，草二酰單乙酯用量為4.24.5ml。此外，在蒸餾重氮甲烷時需防止倒吸。因為重氮甲烷常溫下為氣體，沸點-23，易溶于乙醚。在蒸餾時，隨著溫度的上升，重氮甲烷將會被迅速蒸出，至使蒸餾瓶中壓強減小，發(fā)生倒吸，此時應立即拔出蒸餾瓶上口塞，防止倒吸液進入燒瓶發(fā)生危險。3.3.4 譜圖數據分析從1HNMR圖上可知產物有三種氫，分別

40、在為6.17 ( 1H ),4.32 ( 2H ,1.34 ( 3H )處。從13CNMR可得產物有五個碳原子，分別在為8，63.23，57.29，1.34處。與我們要求制得的產物的1HNMR和13CNMR數據相符合。所以可以確定制得產品為重氮基乙基丙酮酸酯。3.4合成2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑實驗探討3.4.1.加熱溫度的控制有機反應對溫度的要求非常高，關系到產率及產物的純度。本實驗所需溫度是5560，在控制溫度時，開始由于反應液較少，用電接點式溫度計控溫，不能使水銀球完全浸入溶液中，故用普通溫度計控溫。當將溶液完全滴加完后，換用電接點式溫度計控溫。3.4.2.滴加

41、速度的控制當滴加速度非常緩慢時（1滴/5s），由于溶液中存在許多離子，使產物分解導致產率降低。當滴加速度改為（1滴/2s）時，發(fā)現產率明顯增加。由此可見，對于此反應，滴加速度加快會提高產率。所以該反應滴加速度保持在（1滴/2s）左右。3.4.3.反應時間的確定當用TLC確定反應終點的到達時，發(fā)現滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后約10h后反應已結束。若時間過長會使產物分解，降低產率。所以反應時間一般控制在滴加完重氮基乙基丙酮酸酯/苯溶液后約10h為宜。3.4.4譜圖數據分析從1HNMR圖上可知產物有四種氫，分別在為7.59 ( 1H ),4.55 ( 2H ),4.24 ( 2H) ，1.17

42、（ 3H ）處。從13CNMR可得產物有七個碳原子，分別在為161.95，157.34，134.23，61.84，35.58，14.27處。與我們要求制得的產物的1HNMR和13CNMR數據相符合。所以可以確定制得產品為2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑。 4.實驗4.1 實驗儀器和藥品：實驗儀器:AM-300超導核磁共振儀 （Bruker公司） HP-59988A型質譜儀 CL2型恒溫加熱磁力攪拌器 （鞏義市英峪予華儀器廠） TYHW型電熱套（鞏義市英峪予華儀器廠） ZF7三用紫外分析儀（鞏義市英峪予華儀器廠） 色譜柱（35×4cm） 旋轉蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠） TP520C電子天

43、平（湘儀天平儀器設備有限公司） FA2004N電子天平（上海精密科學儀器有限公司） 電接點式溫度計（鞏義市英峪予華儀器廠） 密封蒸餾裝置（一套）實驗藥品：無水乙醇 （99.7% 天津化學試劑有限公司） 鈉 氯仿（99.0% 天津化學試劑有限公司） 草酰氯（98.0% 國藥集團化學試劑有限公司） 甲氨水（25%30% 中國醫(yī)藥（集團）上海化學試劑公司） 濃鹽酸 尿素（99.0% 天津市化學試劑一廠） 亞硝酸鈉（99.0% 天津市化學試劑廠） 濃硫酸 無水乙醚（99.0 % 天津化學試劑有限公司） 乙醚（90.0% 天津化學試劑有限公司） 氫氧化鉀（82.0% 天津市化學試劑一廠） 氯乙腈（97%

44、 北京化工廠） opper()acetylacetonate NaHCO3（北京化工廠） 飽和食鹽水 無水硫酸鈉（天津市伯迪化工有限公司） 薄層層析硅膠（青島海浪硅膠有限公司） 普通硅膠 乙酸乙酯（99.5% 天津市北方化玻采購銷售中心） 石油醚（天津市白世有限公司）4.2.草二酰單乙酯(Ethyl chlorglyoxylate)的制備4.2.1.制無水乙醇取100ml無水乙醇，加入適量鈉，在冷水浴條件下使其反應。反應結束后（即鈉完全消失），在密封蒸餾裝置中回流一段時間，蒸出無水乙醇。4.2.2.制取純氯仿在氯仿中加入適量無水CaCl2，除去其中的水，在長頸漏斗口放少許棉花，取50ml氯仿過

45、濾入100ml圓底燒瓶中，加熱蒸餾，即得純氯仿。4.2.3.草二酰單乙酯的制備冰浴條件下，在100ml圓底燒瓶中加入30ml溶劑純氯仿，再快速加入17.2ml草酰氯(防止進水)。在不斷攪拌下，將11.6ml無水乙醇緩慢滴入圓底燒瓶中（約2h）。滴加完畢，繼續(xù)在攪拌條件下保持在冰水浴中，用PH試紙檢驗不在有HCl氣體放出（實際仍有HCl氣體放出，約30h），蒸餾，收集122-130的餾分，即是產物草二酰單乙酯。將產品用封口膜密封，放入冰箱中，富集產品量，待用。產率：69%。4.3 亞硝基甲基脲 (Methyl nitrosourea MUN) 的制備在一個已稱重的100ml三頸圓底燒瓶加入20g

46、 25%的甲氨水溶液,滴加濃鹽酸至溶液略顯酸性(pH=46)。加水至溶液總質量達50g，加入30g尿素使其完全溶解。接上冷凝管，加熱緩慢回流2小時45分，再劇烈回流15分，把溶液冷至室溫，將11gNaNO2完全溶于其中，將燒瓶放入冰鹽浴中使溶液溫度低于0，得甲基脲-亞硝酸鹽溶液。用冰鹽浴將250ml的燒杯四面圍著，燒杯中加入60g冰和10g濃硫酸。在不斷攪拌下，緩慢滴加入冷的甲基脲-亞硝酸鹽溶液，其加入速度應使反應液溫度不超過0滴加結束后，亞硝基甲基脲呈淡黃色結晶狀泡沫固體浮在上面，立即抽濾，壓干。再將晶體與5ml冷水攪成糊狀，吸濾抽干，放于真空干燥器干燥中至重量不變。產率為70%，mp：12

47、3124。4.4 重氮甲烷(Diazomethane)的制備4.4.1制無水乙醚在1000ml三頸燒瓶中加入約300ml甲苯，加入適量金屬鈉，等甲苯開始沸騰時，立即用聚四氟乙烯攪棒迅速旋轉攪動。使鈉在熔化時分裂成小珠，即鈉砂。自然冷卻后浸去甲苯，加入乙醚，在密封蒸餾裝置中回流一段時間后收集乙醚，即得無水乙醚。4.4.2重氮甲烷的制備在250ml蒸餾燒瓶中，加入用22.6g80%的氫氧化鉀配成的24ml氫氧化鉀溶液，80ml乙醚。將混合物冷至5以下，在不斷攪拌下加入9.0g亞硝基甲基脲。蒸餾燒瓶上連有冷凝管及接受管，后接兩個各盛20ml無水乙醚的圓底燒瓶,接受管浸入乙醚液面下，兩圓底燒瓶置于冰鹽

48、浴中冷卻。在不斷攪拌下將9.0g亞硝基甲基脲加入蒸餾燒瓶中，上層溶液立即變?yōu)辄S色。在繼續(xù)攪拌下開始緩慢加熱(<50),將有重氮甲烷蒸出。蒸餾乙醚直到餾出物變成無色為止。大約蒸出2/3的乙醚以后，餾出物就變成無色。合并兩圓底燒瓶中的重氮甲烷-乙醚溶液，立即投入下一步反應。4.5 重氮基乙基丙酮酸酯（thyl diazopyruvate）的制備將盛有重氮甲烷-乙醚溶液的圓底燒瓶在冰鹽浴中冷卻至-5，并在避光下攪拌，把用4.5ml草二酰單乙酯和13.5ml無水乙醚配成的溶液用1015min滴入其中。滴完后，恢復到室溫，在不斷攪拌下保持20小時，生成的黃色固體將逐漸消失。將反應混和物在常溫下減壓

49、蒸餾至30ml，黃色固體又出現。放入冰箱中過夜結晶，過濾，用3×1ml冷乙醚洗滌三次，抽干，在真空干燥器抽至恒重。產品保存到冰箱中。產率：72%。C5H6N2O3=142.11gmol，淡黃色晶體。1HNMR ( CDCl3, 300M ):圖（a）， .6.17 ( 1H, s , CHN2 ), 4.32 ( 2H, q, J=10.2, OCH3 ),1.34( 3H, t, CH3 ); 13CNMR ( CDCl3 , 300Hz )：圖（b）. 177.20 ( O-C=O ), 160.58 ( O=C-C ), 63.23 ( -O-C ), 57.29 ( -CH3

50、 ), 14.2 ( C-N )。4.6 合成2-氯甲基-5-已氧羰基噁唑(2-Chloromethyl-5-ethoxycarbonyloxazole)4.6.1制取無水苯 在300ml苯中加入適量金屬鈉,于密封蒸餾裝置中回流一段時間后,收集苯,得無水苯.4.6.2 制取無水氯乙腈 加1g P2O5于100ml氯乙腈中，放置，澄清，即可使用。4.6.3合成2-氯甲基-5-乙氧羰基噁唑 在500ml三頸圓底燒瓶中加入0.092g催化劑opper()acetylacetonate，三頸圓底燒瓶三口分別接滴液漏斗，回流裝置，溫度計，裝置必須密封。將整套裝置抽為真空，通入N2。 將13.3ml無水氯乙腈和20ml無水苯用注射器加入到反應器中，開始攪拌，繼續(xù)通N2 ，至少10min。將10g重氮基乙基丙酮酸酯加入到一500ml圓底燒瓶中，加入200ml無水苯使其完全溶解。將反應器加熱至5560，并保持恒