臨時配制的螺內(nèi)酯混懸劑穩(wěn)定性的考察

1、臨時配制的螺內(nèi) 酯混懸劑穩(wěn) 定性的考察 臨時配制的螺內(nèi) 酯混懸劑穩(wěn) 定性的考察 本文關(guān) 鍵詞 ： 內(nèi)酯 ，配制， 穩(wěn)定性，考察， 臨時 臨時配制的螺內(nèi) 酯混懸劑穩(wěn) 定性的考察 本文簡介：摘要：目的：探 討以單糖漿和純化水為稀釋劑分別臨時配制螺內(nèi) 酯混懸液的穩(wěn) 定性。方法：采用高效液相色 譜法測定螺內(nèi) 酯混懸液在室溫下分 別放置 0h,4h,8h,24h 的含 量。結(jié)果：在 穩(wěn)定性試驗中，以純化水為稀釋劑的混懸劑與以單糖漿為稀釋劑的混懸劑在 各個時間點測定的濃度無顯著變化。結(jié)論：在室溫(25 C)條件下，螺 臨時配制的螺內(nèi) 酯混懸劑穩(wěn) 定性的考察 本文內(nèi)容： 摘要：目的：探 討以單糖漿和純化水為

2、稀釋劑分別臨時 配制螺內(nèi) 酯混懸液的穩(wěn)定性。 方法：采用高效液相色 譜法測定螺內(nèi) 酯混懸液在室溫下分 別放置 0 h,4 h,8 h,24 h 的含量。 結(jié)果：在 穩(wěn)定性試驗中，以 純化水為稀釋劑的混懸劑與以單糖漿為稀釋劑的混懸劑在各個 時間點測定的濃度無顯著變化。結(jié)論：在室溫(25 C)條件下，螺內(nèi) 酯片劑磨粉后加入 到單糖漿和純化水中放置 24 h 內(nèi)穩(wěn)定性均較好，可以 為臨床臨時配制螺內(nèi) 酯液體制劑提 供依據(jù)。 關(guān)鍵詞：螺內(nèi) 酯；臨時配制； 穩(wěn)定性； 螺內(nèi) 酯( Spironolactone )又稱安體舒通( antisterone )，是一種人工合成的甾體 類 藥物 4,臨床上主要用來

3、治 療充血性心力衰竭和與 醛固 酮升高相關(guān)的 頑固性水 腫5. 螺內(nèi) 酯 排鈉保鉀的作用機制 導致其長期服用會 導致血液中鉀離子濃度上升，引 發(fā)高血鉀癥，因此 其服用周期和 給藥劑 量需要合理安排， 對于特殊患者如 腎臟 代謝功能下降的患者更要 嚴格 控制使用 劑量 2. 兒科患者和老年患者和普通人相比 腎臟代謝能力不同，其 給藥劑量往往需要 進行調(diào)整， 有時需要將市售 藥片進行分 劑量。目前醫(yī)院大多采用將 藥品分劈或磨粉分包的操作， 對臨 時調(diào)配液體制 劑的應用還不夠成熟5,但將藥片分劈或者磨粉很 難達到預期的目 標劑量， 而且容易 發(fā)生各種各 樣的問題，比如穩(wěn)定性和安全性 難以保障、 藥片

4、磨粉后體內(nèi)代 謝過程 會發(fā)生改變等，有時藥師甚至需要將 20 mg 一片的藥片平均分 為 10 份或更多 6,這也會 給藥師 的工作增加了很大的 難度。藥片分劑量的操作存在著種種 問題，鑒于國內(nèi) 還沒有可 供直接使用的制 劑溶媒7,將市售藥片粉碎溶解制成液體制 劑也不失 為一種可行的方法。 而且將 藥片磨粉后配制成液體制 劑不 僅能夠保證用藥的安全性和 劑量的準確性，在配制 過 程中不同 藥物發(fā)生交叉污染的風險也會大大降低 8,如將螺內(nèi) 酯片臨時配制成混 懸劑，還 可以保 證其藥物含量、微生物數(shù)量等各方面參數(shù)的相 對穩(wěn)定，那么就可以替代 傳統(tǒng) 的直接 磨粉后用水沖服的方法。 單糖漿可以掩蓋 藥

5、物的苦味和不良氣味 1, 尤其是螺內(nèi) 酯研磨后有 較大的氣味，加入 單糖漿可以加以掩蓋，使患者用 藥的依從性大大提高。而且 單糖漿的滲透 壓較高，可以很 好的抑制微生物的繁殖和生 長，具有防腐的作用，同 時，用單糖漿將螺內(nèi) 酯片制成液體制 劑后，不便吞咽的患者服 藥更加方便，且 藥師進 行分劑量時更加簡便和準確，效率也更高。 本實驗旨在研究室溫下螺內(nèi) 酯片劑研磨成粉末后在 純化水中和 單糖漿中 24 h 之內(nèi)的 穩(wěn)定性，為臨床臨時配制螺內(nèi) 酯混懸劑提供理論依據(jù)。 1.儀器與試藥 1.1 儀 器 Agilent1 260高效液相色 譜儀（G1311B四元泵，G1329B進樣器，G1316A柱溫箱

6、， G1314F 紫外檢測器）， Thermo 渦旋混合器，超聲波清洗器， QS-RO 型全自動超純水機， 電子天平。 1.2 試藥螺內(nèi)酯化學 對照品（中國食品 藥品檢定研究院，批號： 100193-201203, 含量： 99.9% ），螺內(nèi)酯片 （杭州民生藥業(yè)有限公司， 批號 T17B004規(guī)格為每片 20 mg,中國醫(yī) 科大學附屬盛京醫(yī)院提供） ， 單糖漿（廣東邦民制 藥廠有限公司 批號 16030401 ），甲醇 （色 譜純），乙 腈（色譜純 ），超純水，無水乙醇（分析 純）。 2.實驗方法 2.1 色譜條件 ZORBAX SB-C18（ 4.6 mmX 150 mm,5 呵），以乙

7、腈-水（50:50 ）為流動相；檢測波 長為 238 nm,柱溫 30 C，流速：1mL/min,進樣量：20山. 2.2 溶液配制 2.2.1 螺內(nèi)酯-糖漿混懸液的制 備 取螺內(nèi)酯（規(guī)格 20 mg）10 片，精密稱定，置于研 缽中，研磨成 細粉，再精密稱取 適量（約相當于螺內(nèi)酯 5 mg），加少許（約 10 mL ）純化水使?jié)櫇?，碾成細糊狀使分?均勻，充分 轉(zhuǎn)移，加入 單糖漿。 2.2.2 螺內(nèi)酯-純化水混懸液的制備 取螺內(nèi)酯（規(guī)格 20 mg）10 片，精密稱定，置于研 缽中，研磨成 細粉，再精密稱取 適量（約相當于螺內(nèi)酯 5 mg），加入適量純化水，搖勻，即得。 2.2.3 螺內(nèi)酯對

8、照品儲備液制備精密稱取螺內(nèi) 酯對照品 25 mg,置 50 mL量瓶中，用流 動相溶解并定容，搖勻，過濾， 即得螺內(nèi) 酯對照品儲備液。 2.2.4 螺內(nèi) 酯供試品溶液制 備 取本品 10片，精密稱定，研細，再精密稱取適量(約相當于螺內(nèi)酯 5mg)，置于 50mL量瓶中，加流 動相 20mL溶解，振搖 20min,必要時超聲 3min,再定容，搖勻，濾過， 取續(xù)濾 液作 為 供試品。 2.3 方法學 驗證 2.3.1.線 性范 圍考察 取螺內(nèi)酯對照品儲備液(500舊/mL )，精密量取，用流 動相分別稀釋成 100 pg/mL,50 /mL,25 pg/mL,12.5 pg/mL,6.25 /m

9、L,3.125 /mL 的溶液，置 10 mL 容量 瓶中，分別進樣 20丄，記錄色譜圖，以對照品溶液質(zhì)量濃度 C ( mL-1 )對峰面積 A進 行線性回歸，得回歸方程 A=56.691C-49.705,R=0.9997 (n=6 )。結(jié)果表明，螺內(nèi) 酯質(zhì)量 濃度在 3.125100 pg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。 精密度試驗 精密量取對照品溶液，按上述色 譜條件重復進樣 6次，每次 20丄，記錄色譜圖。按螺 內(nèi)酯峰面積計算得 RSD=0.21% ( n=6)，表明分析方法精密度良好。 重復性試驗 取同一批號螺內(nèi) 酯片 6 份，按上述方法制 備供試品溶液，按上述色 譜條件測定并計算

10、含量。 結(jié)果 RSD= 0.17%,表明分析方法重復性良好。 穩(wěn)定性 試驗 取供試品溶液，分別放置 0、1、2、4、18、24 h后，進樣 20山,按上述方法測定, 記錄色譜圖。結(jié)果 RSD=0.26% （n=6 ），表明供試品溶液在 24 h內(nèi)穩(wěn)定。 專屬性研究 在已建立的 HPLC 分析條件下，螺內(nèi) 酯的色譜峰峰形良好，分離度高，無 雜峰干擾測 定，基線平穩(wěn)。本方法選擇性好，能準確 測定螺內(nèi) 酯的濃度，且靈敏度 較高， 純化水和單 糖漿等物質(zhì)不干擾螺內(nèi)酯濃度的測定，保留 時間約為 8 min. 2.4 螺內(nèi)酯混懸液的含量 測定 取樣品三批，分 別精密量取 1 mL 螺內(nèi)酯-糖漿混懸液，置

11、50 mL 容量瓶中，加入流 動相溶解，定容，充分 搖勻，超聲，過濾，取續(xù)濾液，進樣 20山,記錄色譜圖。三次結(jié)果 取平均 值 。 另取樣品三批，分 別精密量取 1 mL 螺內(nèi)酯-純化水混懸液，置 50 mL 容量瓶中，加 入流動相溶解，定容，充分 搖勻，超聲，過濾，取續(xù)濾液，進樣 20山,記錄色譜圖。三次 結(jié)果取平均 值。在 0,4,8,24 h 分別進樣， 觀察色譜圖及峰面積變化情況。 3 結(jié)果 在穩(wěn)定性試驗考察過程中，螺內(nèi) 酯粉末在單糖漿和純化水中分別放置 0h,4h,8h,24h,觀 察其外觀都沒有明 顯的變化， 圖譜中也未發(fā)現(xiàn)有未知雜質(zhì)峰出現(xiàn)，螺內(nèi) 酯單糖漿混懸液在 室溫（25 C）

12、條件下放置 24h后，各個時間點的濃度至少占起始 質(zhì)量濃度的 99.3%以上, 螺內(nèi)酯的純化水混懸液在室溫（25 C）下放置 24h后，各個 時間點的濃度至少在起始 質(zhì)量 濃度的 98.8%以上，兩者都在 98%102% 范圍之內(nèi)。由此判定，螺內(nèi) 酯粉末在單糖漿和 純化水中放置 24h 內(nèi)均 較穩(wěn)定。 4 討論 穩(wěn)定性試驗結(jié) 果顯示，螺內(nèi) 酯片在兩種稀 釋劑中放置 24 h 內(nèi)藥物濃度仍較穩(wěn) 定，可 見螺內(nèi) 酯的藥物化學性 質(zhì)相對穩(wěn)定，因 為單糖漿的糖度 較高，微生物很 難生存，所以本 實 驗未進行微生物檢查，但不同的包裝材料會有不同的保 質(zhì)期，因此建 議不要超過 24 h,并 在冰箱里保存。

13、 此研究 僅作為我院臨床上對螺內(nèi)酯片劑進行 24 h 內(nèi)準確分 劑量的依據(jù)。本 實驗中， 純化水和 單糖漿分別制成的溶媒的性 質(zhì)經(jīng)過 考察是 穩(wěn)定的，在加 藥之后考察了 24h 內(nèi)的 穩(wěn) 定性，因 為臨時 配制液體制 劑在臨床用藥中是需要 現(xiàn)用現(xiàn)配的，所以無需考察 過久時間。 在兒科用 藥劑 型單一的情況下可以考 慮用單糖漿作為輔 助稀 釋劑，但前提是需要 證明其在 單糖漿中的 穩(wěn)定性和 藥品的適宜性。有文獻表明，在國外常采用將上市片 劑磨粉加入稀 釋 劑中11, 這種做法 雖然解決了分 劑量的 問題，但 藥物在稀 釋劑 中的 穩(wěn)定性需要考察后才能 放心使用。 這種根據(jù)螺內(nèi) 酯的性質(zhì)，將其 藥

14、片磨粉制成液體制 劑的分劑量方法具有合理性。 藥物研磨成粉后分包裝容易出 現(xiàn)交叉污染的 現(xiàn)象，而且 藥師長 期從事 這一操作容易將含有 藥物的粉 塵直接吸入體內(nèi)，引起 損傷，配制成液體 劑型則可以減少 該類損 害發(fā)生的幾率。 另外，配制的液體在放置期 間外觀、氣味等沒有明 顯的 變化，也沒有肉眼可 見的雜質(zhì) 14, 因此可以初步判斷溶液的物理 穩(wěn)定性很好。相比于水溶液，用糖 漿劑 配制的 處方在外 觀和氣味上均更容易被兒童接受，用 藥的依從性更好。在分 劑量方面，水溶液配制 簡便， 對于在水溶液中 穩(wěn)定性好且易溶于水的 藥物，首 選的分 劑量方式 應是配制成水溶液 15, 制 成水溶液能 夠保

15、障分 劑量的準確性， 進而保障用 藥的安全性和有效性。但是， 實際 在臨床 應用中， 許多藥品的有效成分都是不溶于水的化合物， 這時 可以考 慮加入一些助 懸劑，如 羥甲基 纖維素鈉等。本 實驗選 用單糖漿和水來作 為配制混 懸液的成分，有幾個原因：一是 參考了 馬來西 亞臨時 配制液體制 劑標準的手冊 10, 手冊中螺內(nèi) 酯片劑的 臨時配制是用 單糖 漿和水來配制的，二是二者相 對來說易獲得，而是二者基本沒有毒副作用，用于兒童用 藥 較安全，三是 這兩種成分的味道兒童也都可以接受，依從性很好。國外在分 劑量操作方面 已經(jīng)有專門用于制 備臨時 配制液體制 劑的產(chǎn)品上市 16, 但國內(nèi)相關(guān)的研究

16、 還很少，而且在 國內(nèi)市 場上并沒有 類似產(chǎn)品的供 應，因此有必要努力研制出 類似的 產(chǎn)品，同 時對常用藥物 配制成的 臨時 配制液體制 劑進行穩(wěn)定性考察和 藥代動力學參數(shù)等的 測定， 獲得科學數(shù)據(jù)， 為臨 床合理用 藥提供依據(jù)，促 進我國醫(yī)院分 劑量用藥和臨時調(diào) 配制劑應 用水平的提高，更 好的 為患者服 務。參考文獻 劉麗利，張建民，姬志強等。臨時配制的 對乙酰氨基酚混 懸液的穩(wěn)定性與分 劑量 研究J.中國醫(yī)院用 藥評價與分析，2016,16 (7) : 899-901. 李超，張勉。HPLC法測定螺內(nèi)酯片的含量J中國藥房，2010,21 (17 ) : 1610- 1611. 顏雨， 張勉， 李超。 高效液相色 譜法測定螺內(nèi)酯的含量J.中國藥業(yè)， 2010, 19 ( 17 )： 27-28. 尤啟冬， 孫鐵民，李青山。 藥物化學 M. 第七版。北京：人民 衛(wèi)生出版社， 孔愛英，鐘瓊。高效液相色 譜法測定螺內(nèi)酯片的含量J解放軍藥學學報，