廠房設(shè)施北京評審中心

1、bjccdbjccd藥品認證管理中心藥品認證管理中心張如坤張如坤廠房與設(shè)施、設(shè)備廠房與設(shè)施、設(shè)備主要的內(nèi)容主要的內(nèi)容l認證檢查指南的解讀認證檢查指南的解讀lgmpgmp實施中常見問題的討論實施中常見問題的討論l檢查中常見缺陷舉例檢查中常見缺陷舉例第一節(jié)第一節(jié) 原則原則第三十八條廠房的選址、設(shè)計、布局、建造第三十八條廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護于清潔、操作和維護 。 第三十九條應(yīng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護措施綜合第三十九條應(yīng)根據(jù)

2、廠房及生產(chǎn)防護措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能最大限度地降考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險 。第四十條第四十條 企業(yè)應(yīng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)企業(yè)應(yīng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)布局應(yīng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)合理的人、物流走向應(yīng)合理 。第四十一條第四十一條 應(yīng)對廠房進行適當應(yīng)對廠房進行適當維護維護，并確，并確保保維修維修活動不影響

3、藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細活動不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒毒 。 第四十二條第四十二條 廠房廠房應(yīng)有適當?shù)恼彰鳌囟?、濕?yīng)有適當?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及度和通風，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相相關(guān)關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響 。v 完善條款完善條款v 增加廠房設(shè)施需要有相應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境條件，以滿足藥品生產(chǎn)和貯存的廠房設(shè)施需要有相應(yīng)的生產(chǎn)環(huán)境條件，以滿足藥品生產(chǎn)和貯存的要求，并保證生產(chǎn)設(shè)備及輔助生產(chǎn)設(shè)備的性能始終得到保持。要求，并保證生產(chǎn)設(shè)備及輔助生產(chǎn)設(shè)備的

4、性能始終得到保持。 v 相關(guān)的設(shè)備是對照明、溫度、濕度和通風有要求的設(shè)備，包括相關(guān)的設(shè)備是對照明、溫度、濕度和通風有要求的設(shè)備，包括生產(chǎn)設(shè)設(shè)備與必要公用系統(tǒng)設(shè)備，如制水機備與必要公用系統(tǒng)設(shè)備，如制水機hvac機組等。機組等。1.查看企業(yè)是否結(jié)合生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品要求對照明、溫度、濕度和通風進行評估，可參考醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范gb504572008檢查廠房工程圖紙。查看溫度、濕度的驗證數(shù)據(jù)和結(jié)論；關(guān)注潔凈廠房換氣次數(shù)是否符合設(shè)計要求和技術(shù)標準；2.有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應(yīng)符合國家安全規(guī)定，注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護，防止對產(chǎn)品造成污染；3.查看企業(yè)是否制定潔凈室（區(qū)）溫、濕

5、度控制的管理文件；4.現(xiàn)場檢查溫、濕度監(jiān)控裝置（如溫濕度計或傳感器）的測試位置是否恰當，是否設(shè)置在影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵點、房間的最具代表性位置，如膠囊充填點（濕度）、回風口（溫度）等；5.查看溫、濕度記錄，檢查現(xiàn)場讀數(shù)與管理規(guī)定是否一致；6.從記錄中看出現(xiàn)偏差時的處理措施。檢查相關(guān)內(nèi)容檢查相關(guān)內(nèi)容藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標準與依據(jù)是什么？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標準，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應(yīng)采用何種標準？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十二條規(guī)定：“廠房應(yīng)當有適當?shù)恼彰?、溫?/p>

6、、濕度和通風，確保生產(chǎn)和儲存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響”。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。關(guān)于潔凈室技術(shù)標準，我國有多個國標均有所涉及，如：醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范（gb50457-2008）、潔凈室施工及驗收規(guī)范（gb 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考gb/t16292-2010、gb/t16293-2010、gb/t16294-2010等國標。iso14644對潔凈室的技術(shù)標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心組織編寫的藥品gmp指南中也列出了一些要求，如換氣次數(shù) d級動態(tài)標準：6-20次/

7、h；c級動態(tài)標準：20-40次/h；b級動態(tài)標準：40-60次/h等。第四十三條廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)能第四十三條廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)能有有效效防止昆蟲或其它動物進入。應(yīng)采取必要的措防止昆蟲或其它動物進入。應(yīng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染 。第四十四條應(yīng)采取適當措施，防止未經(jīng)批準第四十四條應(yīng)采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道作為非本區(qū)工作人員的直接通道 。v 新增條款新增條款v 配

8、合本規(guī)范第配合本規(guī)范第3333條的實施，條的實施，v 參考參考3333條條 參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需要進入的，應(yīng)當事先對個人衛(wèi)生，更衣等事項進行指，特殊情況確需要進入的，應(yīng)當事先對個人衛(wèi)生，更衣等事項進行指導。導。v 增加了在廠房設(shè)計和安裝時，需要增加防止未經(jīng)批準人員進入的控制增加了在廠房設(shè)計和安裝時，需要增加防止未經(jīng)批準人員進入的控制要求，適當?shù)拇胧┛梢圆扇∫?，適當?shù)拇胧┛梢圆扇￠T禁系統(tǒng)、人員值班等方式實現(xiàn)。等方式實現(xiàn)。v 另外也強調(diào)在廠房設(shè)計時，生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)另外也強調(diào)在廠房設(shè)

9、計時，生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道的要求，以防止污染、交叉污染和差錯的發(fā)生。工作人員的直接通道的要求，以防止污染、交叉污染和差錯的發(fā)生。 第四十五條應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管第四十五條應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙道建造或改造后的竣工圖紙 。v 新增條款新增條款v 增加按照相關(guān)法規(guī)要求，對藥品生產(chǎn)設(shè)施的竣工圖予以保持的要求，增加按照相關(guān)法規(guī)要求，對藥品生產(chǎn)設(shè)施的竣工圖予以保持的要求，確保竣工圖的信息與現(xiàn)場一致，以保證設(shè)施維護、設(shè)備驗證、變更控確?？⒐D的信息與現(xiàn)場一致，以保證設(shè)施維護、設(shè)備驗證、變更控制等工作有效實施。制等工作有效實施。 國家食

10、品藥品監(jiān)督管理局培訓中心國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓中心第二節(jié)第二節(jié) 生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)區(qū)v 生產(chǎn)廠房的設(shè)置應(yīng)能滿足產(chǎn)品工藝和生產(chǎn)管理需要生產(chǎn)廠房的設(shè)置應(yīng)能滿足產(chǎn)品工藝和生產(chǎn)管理需要v 生產(chǎn)廠房的設(shè)計包括廠房布局、生產(chǎn)廠房的設(shè)計包括廠房布局、hvacv 企業(yè)應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性和預定用途，確定廠房、生企業(yè)應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性和預定用途，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用、專用或獨立，操作間壓差、廢氣排產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用、專用或獨立，操作間壓差、廢氣排放、進排風口的設(shè)置應(yīng)考慮降低污染和交叉污染。放、進排風口的設(shè)置應(yīng)考慮降低污染和交叉污染。v 生產(chǎn)廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈度

11、級別要求合理布生產(chǎn)廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理布局，潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到局，潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)靜態(tài)”和和“動態(tài)動態(tài)”的標準。的標準。v 生產(chǎn)廠房應(yīng)具備一定的輔助設(shè)施，滿足正常生產(chǎn)的需要。生產(chǎn)廠房應(yīng)具備一定的輔助設(shè)施，滿足正常生產(chǎn)的需要。生產(chǎn)區(qū)主要關(guān)注的風險：生產(chǎn)區(qū)主要關(guān)注的風險：v 物料和產(chǎn)品特性對人體的傷害預防，包括物料和產(chǎn)品物料和產(chǎn)品特性對人體的傷害預防，包括物料和產(chǎn)品的暴露等級和對人體的傷害等級的暴露等級和對人體的傷害等級v 人流、物流、容器流及廢物流可能造成的交叉污染人流、物流、容器流及廢物流可能造成的交叉污染

12、v 產(chǎn)品的種類數(shù)量產(chǎn)品的種類數(shù)量v 生產(chǎn)設(shè)備的工藝水平生產(chǎn)設(shè)備的工藝水平第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生第四十六條為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：下列要求：應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，

13、如生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品高致敏性藥品（如青霉素類）或（如青霉素類）或生物制品生物制品（如卡介（如卡介苗或其它用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)苗或其它用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)保持相對負壓，排至室外的廢氣施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口應(yīng)遠離其它空氣凈化系統(tǒng)的進風口；應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口應(yīng)遠離其它空氣凈化系統(tǒng)的進風口； 生產(chǎn)生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕性激素類避孕藥品必須使用

14、專用設(shè)施（如獨立藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；生產(chǎn)生產(chǎn)某些激素類某些激素類、細胞毒性類細胞毒性類、高活性化學藥品高活性化學藥品應(yīng)使用專用設(shè)施（如獨立的應(yīng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；用于上述第用于上述第2 2、3 3、4 4項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應(yīng)

15、經(jīng)凈化處理；項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應(yīng)經(jīng)凈化處理；藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品不利影響的非藥用產(chǎn)品。v 對于生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用程度，根據(jù)藥品生產(chǎn)所的物料和產(chǎn)品特性對于生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用程度，根據(jù)藥品生產(chǎn)所的物料和產(chǎn)品特性，分為三個層次：，分為三個層次：專用和獨立的廠房、設(shè)施和設(shè)備專用和獨立的廠房、設(shè)施和設(shè)備專用的設(shè)施和設(shè)備，與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開專用的設(shè)施和設(shè)備，與其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開專用的設(shè)施和設(shè)備；特殊情況下，也可以采用階段性生產(chǎn)或保護措施專用的設(shè)施和設(shè)備；特殊情況下，也可以采用階段性生產(chǎn)或保護措施v 增加對廠房、

16、設(shè)施、設(shè)備數(shù)個產(chǎn)品公用的增加對廠房、設(shè)施、設(shè)備數(shù)個產(chǎn)品公用的評估要求評估要求。評估報告對公用。評估報告對公用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析、設(shè)藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項目進行風險評估，以此確定等項目進行風險評估，以此確定共用設(shè)施與設(shè)備的可行性。共用設(shè)施與設(shè)備的可行性。v 對于需獨立設(shè)施或獨立設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品類型重新進行了劃分，對于需獨立設(shè)施或獨立設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品類型重新進行了劃分，將激素類將激素類細分為性激素類避孕藥品、腫瘤藥物細分為細胞毒性類并增加高活性細分為性激素類避孕藥

17、品、腫瘤藥物細分為細胞毒性類并增加高活性化學藥品化學藥品的定義。的定義。1.1有多產(chǎn)品共線的，查看企業(yè)對廠房、設(shè)施、設(shè)備多產(chǎn)品共用的評估過程。查看評估報告，可檢查其是否對公用設(shè)施和設(shè)備、生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、用藥途徑、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項目進行風險評估，以此確定共用設(shè)施與設(shè)備的可行性；1.2 如有非藥品生產(chǎn)，應(yīng)查看企業(yè)評估同一廠房生產(chǎn)的非藥用產(chǎn)品，對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生不利影響的過程。2 對于生產(chǎn)如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）的企業(yè)2.1 企業(yè)是否采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；2.2青霉素類藥品

18、產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當保持相對負壓，應(yīng)注意檢查現(xiàn)場壓差監(jiān)測情況和監(jiān)測數(shù)據(jù)；2.3排至室外的廢氣應(yīng)當經(jīng)過凈化處理并符合要求，查看相關(guān)驗證；2.4觀察排風口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風口的距離、位置，看污染風險；檢查指南檢查指南3. 對于生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品的廠房3.1應(yīng)檢查現(xiàn)場是否使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；3.2如為多樓層的建筑，在同一生產(chǎn)層面與其他一般品種的生產(chǎn)線不得共用物料通道、人員通道、包裝線等，防止產(chǎn)生交叉污染；3.3 空調(diào)凈化系統(tǒng)送風、回風或排風段的過濾器，拆卸、清洗（如有）和存放均應(yīng)通過有效措施避免對環(huán)境、人員和其他產(chǎn)品使用

19、的空氣凈化過濾器造成污染；檢查指南檢查指南4.生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品4.1應(yīng)檢查是否使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；4.2 特殊情況下，如采取特別防護措施的，上述藥品制劑可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應(yīng)檢查其采取的防護措施是否合理，驗證過程是否能證明其安全防護有效，對階段性生產(chǎn)是否有管理文件規(guī)定。4.3 應(yīng)檢查上述gmp規(guī)定第（二）、（三）、（四）項所述的空氣凈化系統(tǒng)是否經(jīng)過凈化處理并確認符合要求，必要時查看相關(guān)文件和記錄；應(yīng)核對設(shè)備日志、批記錄等文件，印證其實際執(zhí)行情況是否與文件規(guī)定相一致。檢查指南檢查指南未對原料藥共線生產(chǎn)品種安全生產(chǎn)進行系統(tǒng)評

20、估。未對原料藥共線生產(chǎn)品種安全生產(chǎn)進行系統(tǒng)評估。-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品的空調(diào)排風口與普通藥品生產(chǎn)區(qū)進風口距離內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品的空調(diào)排風口與普通藥品生產(chǎn)區(qū)進風口距離過近。過近。檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷舉例檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷舉例某些激素類產(chǎn)品經(jīng)過驗證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn)，指的是哪些產(chǎn)品，有沒有明確的分類？普通藥品的生產(chǎn)線是否可以分階段生產(chǎn)激素類產(chǎn)品？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十六條規(guī)定：“生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應(yīng)當使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”。該

21、規(guī)定的出發(fā)點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊產(chǎn)品，如某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，從規(guī)范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，最終確?；颊哂盟幇踩?。某些藥品是不是激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，是否可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應(yīng)由企業(yè)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應(yīng)的嚴重程度，以及藥物理化性質(zhì)（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進行科學研究后，根據(jù)對患者可能產(chǎn)生的危害采取相應(yīng)的控制或防護措施決定。問：某公司現(xiàn)有“性激素類避孕藥品”專用生產(chǎn)廠房，該產(chǎn)品屬口

22、服產(chǎn)品。現(xiàn)準備在該廠房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品，請問是否可以將這兩種藥品在同一廠房內(nèi)通過階段性生產(chǎn)進行生產(chǎn)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第四十六條規(guī)定，生產(chǎn)性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。企業(yè)應(yīng)首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理，進而分析與原有性激素避孕藥共線生產(chǎn)的風險。除非與現(xiàn)生產(chǎn)的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房內(nèi)采用階段式生產(chǎn)方式進行生產(chǎn)，但仍需要進行具體風險評估，并根據(jù)評估結(jié)果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染。問：規(guī)范要求“生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)

23、）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開”。這里的“生產(chǎn)”是否包括外包裝過程（僅加包裝盒和說明書）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨立的空氣凈化系統(tǒng)，其外包裝生產(chǎn)車間是否必須與其它生產(chǎn)區(qū)嚴格分開？（注：以上外包裝僅指二級包裝，與藥品沒有直接接觸。）答：上述要求主要是從風險角度考慮。一旦高致敏性的-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染，將使患者產(chǎn)生嚴重后果。盡管通常認為外包裝前的產(chǎn)品已為密封狀態(tài)，但完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品往往外表面還殘留有藥品。因此，對于這類高致敏性、高活性的藥品，應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，即生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施

24、（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開，除非企業(yè)能夠證明完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品在進入外包過程區(qū)域前已經(jīng)將表面殘留的藥品徹底清潔。另外，還應(yīng)關(guān)注外包裝過程可能會出現(xiàn)的內(nèi)包裝破損的處理，如果沒有好的措施，同樣會造成污染和交叉污染。問：規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。那么，中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，即經(jīng)過食品藥品監(jiān)管機構(gòu)批準的中藥類保健食品是否能委托通過藥品gmp認證的中藥類固體制劑生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，企業(yè)應(yīng)進行詳細的風險分析（至

25、少應(yīng)包括產(chǎn)品的安全性、交叉污染等方面），確定生產(chǎn)保健食品是否對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，是否能夠生產(chǎn)保健食品。同時，鑒于保健食品的安全性一般會好于藥品，一旦與藥品共線生產(chǎn)，令人關(guān)注的往往是生產(chǎn)線上殘留的藥品對所生產(chǎn)保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產(chǎn)中藥類保健食品，還應(yīng)當符合中藥類保健食品的有關(guān)要求。問：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨立稱量區(qū)域、獨立灌裝區(qū)域，與其他非激素類產(chǎn)品共用配制區(qū)域（此三個操作間均為全排、不回風），也有共用品種受激素影響的驗證。請問：該品種的生產(chǎn)區(qū)域是不是一定要建獨立空調(diào)系統(tǒng)？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規(guī)范的要求？答：

26、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，企業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告。生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應(yīng)當使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性對是否需要使用專用設(shè)施進行風險分析。對某些安全性較差的激素類產(chǎn)品，其微量殘留即可導致患者產(chǎn)生嚴重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產(chǎn)帶來的交叉污染；通常情況下應(yīng)該采用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)；特殊情況下，或者對于那些對患者產(chǎn)生風險程度不高的激素類產(chǎn)品

27、，企業(yè)應(yīng)對生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染進行詳細深入的風險分析，采取特別防護措施，并驗證該防護措施確能將交叉污染的風險降低至可接受水平，最后再通過階段性生產(chǎn)方式與非激素類產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。問：規(guī)范要求，如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用，需進行評估。我公司口服固體制劑有多個品種共用設(shè)備，但無特殊品種，也需要評估嗎？答：需要評估。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，應(yīng)當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告。無論何種藥品，都會對人體機能產(chǎn)生影響。對于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計階段即對產(chǎn)品和工藝進行風險評估

28、，根據(jù)不同的風險采取不同措施（必要時還需要驗證所采取措施的有效性），并在投入生產(chǎn)后做好相應(yīng)的清潔驗證，將污染和交叉污染的風險降低至可接受水平，最大限度地保護患者的利益。無菌藥品需共線生產(chǎn)時，可行性評估應(yīng)考慮哪些方面？答：新修訂藥品gmp第四十六條（一）至（六）對生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進行評估：1、共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。2、四十六條明確規(guī)定：（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域

29、應(yīng)當保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)當經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口應(yīng)當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應(yīng)當使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應(yīng)當經(jīng)凈化處理。3、共線生產(chǎn)的風險評估，應(yīng)根據(jù)實際產(chǎn)品的具體問題，做具體分析；4、對于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品

30、，可參照以下幾個方面進行評估：1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如： 產(chǎn)品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料） 毒性（如：ld50、是否具有細胞毒性、治療窗窄） 活性 致敏性 溶解度 是否為活性微生物 性狀（如：顏色、氣味） 其他2）共線生產(chǎn)品種的工藝 最終滅菌或非最終滅菌 采用生物過程進行生產(chǎn)（生物安全性風險） 生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清） 其他3）共線生產(chǎn)品種的預定用途 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等） 臨床適應(yīng)癥 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童） 用藥劑量 慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）

31、其他5、經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗證、生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯漏或差錯 。v 同時強調(diào)生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)（強調(diào)生產(chǎn)

32、車間）的物料和產(chǎn)品應(yīng)做到同時強調(diào)生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)（強調(diào)生產(chǎn)車間）的物料和產(chǎn)品應(yīng)做到“有有序存放序存放”，其控制目的增加了，其控制目的增加了“發(fā)生遺漏發(fā)生遺漏”表述。表述。 v 生產(chǎn)區(qū)與貯存區(qū)的空間、放置地點需要根據(jù)生產(chǎn)實際需要進行計算和生產(chǎn)區(qū)與貯存區(qū)的空間、放置地點需要根據(jù)生產(chǎn)實際需要進行計算和預留，建議考慮以下幾點：預留，建議考慮以下幾點：原材料：應(yīng)考慮接收和暫存間以及物料運輸存放空間原材料：應(yīng)考慮接收和暫存間以及物料運輸存放空間生產(chǎn)：部件、物料、中間體、半成品、待包裝品和包裝；生產(chǎn)：部件、物料、中間體、半成品、待包裝品和包裝；成品：必需的暫存間和物料運輸、存放空間；成品：必需的暫存間和物料運

33、輸、存放空間；廢棄物料：原料和成品。廢棄物料：原料和成品。第四十八條應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀第四十八條應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于不低于1010帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐?/p>

34、度。（操作間）之間也應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐荻取？诜后w和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)應(yīng)參照參照“無菌藥品無菌藥品”附錄中附錄中d d級潔凈區(qū)的要求設(shè)置級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施 。 對潔凈區(qū)域的溫濕度環(huán)境，取消原規(guī)范規(guī)定對潔凈區(qū)域的溫濕度環(huán)境，取消原規(guī)范規(guī)定

35、“無特殊要求時，溫無特殊要求時，溫度應(yīng)控制在度應(yīng)控制在1826，相對濕度控制在，相對濕度控制在45%65%“的控制要求，的控制要求，強調(diào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)實際工藝控制需要設(shè)置溫濕度條件；強調(diào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)實際工藝控制需要設(shè)置溫濕度條件； 對不同潔凈級別之間的壓差，防止低級別向高級別的污染影響，對不同潔凈級別之間的壓差，防止低級別向高級別的污染影響，考慮壓差計的誤差范圍，按照考慮壓差計的誤差范圍，按照who/歐盟歐盟gmp相關(guān)要求，由原先相關(guān)要求，由原先規(guī)范規(guī)定的規(guī)范規(guī)定的“5pa”修訂為修訂為“10pa”，以保證合理、可靠的壓差，以保證合理、可靠的壓差，維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境。（改為：不同潔凈級別之間壓差

36、為維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境。（改為：不同潔凈級別之間壓差為10pa）潔凈生產(chǎn)區(qū)的環(huán)境空氣指標一般包括：潔凈生產(chǎn)區(qū)的環(huán)境空氣指標一般包括： 每立方米的塵埃微粒、微生物每立方米的塵埃微粒、微生物 風速風速 氣流組織氣流組織 壓差壓差 溫度和濕度溫度和濕度1.查看空調(diào)凈化系統(tǒng)平面布置圖、潔凈區(qū)平面布置圖、潔凈區(qū)換氣次數(shù)（或風速）、溫濕度監(jiān)控標準，依據(jù)無菌藥品附錄第九條的規(guī)定，確認是否與產(chǎn)品生產(chǎn)工序環(huán)境要求一致；2.查看企業(yè)制定的潔凈區(qū)壓差梯度分布標準是否滿足上述要求；3.查看空調(diào)凈化機組、壓差和溫濕度監(jiān)測點、監(jiān)測規(guī)程和數(shù)據(jù)；4.對于同級別區(qū)域，考慮不同操作間壓差的要求，為防止交叉污染，其他功能區(qū)與稱量

37、、粉碎、制粒、壓片等產(chǎn)塵量大的房間應(yīng)保持適當?shù)膲翰钐荻群蜌饬髁飨颍?.對照上述要求，查看口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域的潔凈級別；查看相應(yīng)的環(huán)境微生物監(jiān)控標準及依據(jù)。檢查指南檢查指南口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎？若需要，其標準是否與d級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當?shù)模看穑嚎诜腆w制劑的生產(chǎn)一般在d級下進行，通常不需要對產(chǎn)品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應(yīng)定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。d級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品gmp附錄1無菌藥品第十一條。微生物監(jiān)控所采取的措

38、施應(yīng)與風險相適應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實際、生產(chǎn)管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數(shù)據(jù)進行評估，建立能夠識別出污染的指標，最終達到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的。無菌附錄第十一條無菌附錄第十一條 應(yīng)當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生應(yīng)當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。成品批記

39、錄的審核應(yīng)當包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準(1)如下：如下：潔凈度級潔凈度級別別浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌（沉降菌（ 90mm）cfu /4小時小時(2)表面微生物表面微生物接觸（接觸（ 55mm）cfu /碟碟5指手套指手套cfu /手套手套a級級 1 1 1 1b級級10555c級級1005025

40、d級級20010050注：注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)?？诜腆w制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運，在生產(chǎn)前的一定時間前開啟，并經(jīng)過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品gmp的要求？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。企業(yè)在對系統(tǒng)進行設(shè)計、

41、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進行驗證時應(yīng)考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進行充分驗證。空氣凈化系統(tǒng)停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導致產(chǎn)品微生物污染的風險。口服固體制劑潔凈要求是否必須要達到d級區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測試應(yīng)依照何種標準？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當是怎樣的？ 答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過

42、篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)當參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對于中藥材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無特殊要求。附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)

43、還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合d級區(qū)的要求。問：藥品gmp規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當參照“無菌藥品”附錄中d級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?？诜腆w制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品gmp規(guī)定的暴露工序嗎？答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產(chǎn)過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中

44、d級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進行的操作，那么上述區(qū)域應(yīng)參照無菌藥品附錄中d級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無菌藥品附錄中d級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請問其工作服的清洗需要在d級潔凈區(qū)嗎？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）沒有強制在d級區(qū)進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計進行評價，自行決定是否將工作服放在d級潔凈區(qū)進行清洗。問：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)（尤其如凍干粉

45、針劑車間），請問可否在不生產(chǎn)過程中設(shè)置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到10pa）？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄1無菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當?shù)乃惋L應(yīng)當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當進行必要的測試，以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10pa以上，主要是指在生產(chǎn)過程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過程中由于空氣流動產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒有產(chǎn)品

46、生產(chǎn)的過程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數(shù)據(jù)證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級別的壓差不應(yīng)小于10pa。問：我廠凍干車間準備改造，目前正在設(shè)備調(diào)研，設(shè)備廠家建議在灌裝線上加裝動態(tài)監(jiān)測的風速測定儀，是否必須要有風速測定儀才能通過新修訂藥品gmp認證？答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十條和第十一條規(guī)定，應(yīng)對懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。沒有明確要求對風速進行動態(tài)監(jiān)測，企業(yè)可以根據(jù)自身的具體情況，經(jīng)綜合評估后決定是否進行風速的動態(tài)監(jiān)測。非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、

47、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是b級背景下的a級，它的輔助間是b級可以嗎？答：對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級別，藥品gmp附錄1第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在d級，灌封在b級背景下的a級，可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制在c級，無菌配料應(yīng)在b級背景下的a級。無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進行選擇。應(yīng)當注意的是，核心區(qū)域的布局應(yīng)合理，盡量減少輔助功能間的設(shè)置，如必須設(shè)置輔助間，應(yīng)盡量減少其對核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。我公司將小

48、容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在c級區(qū)，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？答：是否可行，需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮?，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產(chǎn)生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風險降低到可以接受的水平。2.問：最終滅菌的高污染風險產(chǎn)品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄1“無菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“c級背景下的局部a級”要求這一種做法外，“c級背景下的a級送風”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“c級背景下的a級送

49、風”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測？答：附錄1“無菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實際企業(yè)可按附錄1“無菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險?！币虼耍髽I(yè)可以根據(jù)第七條的原則對相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級別的環(huán)境。生產(chǎn)高污染風險的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用c級背景下的a級送風，也可以被接受。對a級送風區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測。3.問：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作

50、示例”注（2）中的a級送風環(huán)境應(yīng)如何理解？對該區(qū)域如何進行環(huán)境監(jiān)測？答：1、參照pi032-2-2010，“a級送風”有如下確認要求： 確認僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風打開，灌裝機運行，且無操作人員干預的狀態(tài)； 應(yīng)檢測非活性塵粒，并符合a級要求。探頭應(yīng)位于過濾空氣的供應(yīng)點上方； 應(yīng)進行煙霧試驗，不要求有單向流，但應(yīng)證明對瓶子的有效保護，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護的空間； 應(yīng)有氣流速度的限度標準并說明理由。請注意，由于軋蓋的風險與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強求“a級送風”的風速與a級區(qū)相同。2、“a級送風”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求 企業(yè)應(yīng)通過風險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污

51、染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）。 不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進行連續(xù)監(jiān)測。問：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計、限定操作人員的進入、對操作人員良好的培訓、手動干預及跟蹤措施的完整程序，以及適當?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統(tǒng)，我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求。在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱b+a），也

52、可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱c+a及d+a）。對于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機到凍干機之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當在b級背景的a級保護下（例如，層流車）完成，并在a級送風下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機。對于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機應(yīng)有a級送風。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當在a級送風下完成。當軋蓋在無菌區(qū)內(nèi)進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即c+a及d+a來實施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無菌加工區(qū)域和軋蓋機的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機至軋蓋機的運輸，以及軋蓋機本身，都需要a級送風。歐盟規(guī)定軋蓋機所處潔凈室的最低要求是d級。企業(yè)應(yīng)說明選擇適當潔凈間

53、的理由。我國目前也同意采用這一標準。問題3：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡，如果生產(chǎn)核心區(qū)域為a級，那么從核心生產(chǎn)區(qū)a級到非潔凈區(qū)是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？答：是的?？捎蓪I(yè)的設(shè)計院對空氣凈化系統(tǒng)進行設(shè)計，在此基礎(chǔ)上，通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數(shù)的差異來達到這一要求。相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當多少合適？無壓差可以嗎？答：藥品gmp第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻?。在相同級別的潔

54、凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風險時，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時，企業(yè)應(yīng)對整個區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應(yīng)對關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產(chǎn)生污染或交叉污染。藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風？答：藥品gmp對于該問題沒有明確的規(guī)定，但附錄1第五條對物料如何進入潔凈區(qū)進行了規(guī)定：“無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)

55、當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差?！彼幤奋埳w或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風的方式均可接受，但設(shè)計時必須要注意對核心區(qū)域環(huán)境的保護，可參照附錄1第五條的規(guī)定進行。無菌附錄第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。b級區(qū)域中送風口和回風口的位置如何設(shè)定？答：b級的氣流組織為湍流，在設(shè)定送風口和回風口的位置時，應(yīng)當避免b級區(qū)域存在氣流無法到達的死角。同時，還應(yīng)考慮b級區(qū)氣流組織方式對于a級區(qū)的影響。無論如何設(shè)置，企

56、業(yè)都必須進行廠房設(shè)施的確認，并在生產(chǎn)過程中進行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求。2.問：塵埃粒子在線監(jiān)測可以使用2.83升傳感器嗎，是不是應(yīng)該使用28.3升的傳感器？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄1無菌藥品第九條規(guī)定：為確認a級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。附錄1無菌藥品第十條規(guī)定：a級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。從實際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監(jiān)測時，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)各種人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。建議在塵埃粒子計數(shù)器確認的基礎(chǔ)上，綜合考慮其采樣量的科學性與對氣流組織形式的影響。小

57、容量注射劑生產(chǎn)廠房設(shè)計時，同一房間內(nèi)放置兩條洗灌封聯(lián)動線同時生產(chǎn)同一產(chǎn)品，且兩條聯(lián)動線生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄一無菌藥品第六十條規(guī)定了無菌藥品批次劃分的原則：“大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當可以追溯”，但對分裝步驟沒有明確的要求。企業(yè)應(yīng)當科學建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，使生產(chǎn)批次的劃分能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。企業(yè)應(yīng)充分考慮如此設(shè)計所帶來的可能風險，因為一旦出現(xiàn)產(chǎn)品問題，不僅整批產(chǎn)品可能會

58、被調(diào)查乃至銷毀，而且調(diào)查的難度非常大。同時，企業(yè)還應(yīng)考慮到如何在生產(chǎn)過程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯的問題，如：在生產(chǎn)操作過程中是否產(chǎn)生相互干擾，是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達到動態(tài)潔凈度標準等。6.問：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計？答：應(yīng)遵循質(zhì)量風險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮： 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批） 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺生產(chǎn)設(shè)備） 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障） 生產(chǎn)工藝驗證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗）的設(shè)計 無菌操作時各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干

59、擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據(jù)之一）凍干粉針、小容量注射劑生產(chǎn)線在設(shè)計時將洗瓶放在c級區(qū)，與配料在同一區(qū)域，是否可行？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄一無菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級別是d級。凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域。企業(yè)將洗瓶放在c級區(qū)，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來更大的微粒和微生物污染風險。并且，這種設(shè)計從實際的可操作性及運行管理的經(jīng)濟性考慮也都是不妥的。如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在c級區(qū)，與配料在同一區(qū)域，則必須要充分評估洗瓶對后續(xù)工藝

60、帶來的風險，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應(yīng)的預防或控制措施將風險降低至可接受水平。2.問：對于疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風排出室外時應(yīng)當怎樣處理？如果在末端裝有高效過濾器進行過濾，對于高效過濾器該如何檢測？有無標準，怎樣規(guī)定更換周期？答：企業(yè)應(yīng)當根據(jù)有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學處理、綜合方法等。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄三生物制品第二十二條規(guī)定，來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應(yīng)當定期檢查。企業(yè)應(yīng)當首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于第一類、第二類高致病性病原體，