變應(yīng)性鼻炎相關(guān)基因研究

1、變應(yīng)性鼻炎相關(guān)基因研究【摘要】變應(yīng)性鼻炎與遺傳因素有關(guān)，是一種遺傳性 疾病，是一種復(fù)雜的多基因遺傳病，但還無具體的遺傳模式 和特征。有報道證實，遺傳因素也可導(dǎo)致下呼吸道黏膜反應(yīng) 性增高或炎癥加劇而引發(fā)哮喘。近年來通過流行病學(xué)調(diào)查獲 取特應(yīng)癥家系，對陽性個體的dna進行微衛(wèi)星標(biāo)記物的連鎖 分析，已在此基礎(chǔ)上有不少的基因區(qū)，如并報道了一些候選 基因與ige水平相關(guān)llql3區(qū)及12q，以及發(fā)現(xiàn)有關(guān)的核因 子nf-b激活蛋白ap-1、組胺受體及相關(guān)基因、5-脂氧合酶、 抗血管緊張轉(zhuǎn)換酶、內(nèi)皮素基因等參與變態(tài)反應(yīng)，同時在一 些基因中發(fā)現(xiàn)與該病有關(guān)的突變。但目前為止尚未報道該病 的特異性致病基因，本文就

2、近年來研究及進展與哲理進行探 討?！娟P(guān)鍵詞】變應(yīng)性鼻炎基因遺傳性疾病【abstract 】 heredityfactorinre initis,itbeakindof ofcomplicated many ase,butstillhavenodeandcharacteri st iconfirm,inherit fawer breathtractmucbecomingtorelateto sponsetoallergicrh hereditarydisease genehereditarydise concretehereditymo c. therewerereportsctorcanals

3、ocauselo osarespondthatallergicincreasesaheightenorinflammationdiseasetoturnworsebutcausesasthma. obtaininginresponsetothediseasehouseespeciallythroughepidemiologyinquisitioninrecentyears,topositivegenderindividualofthednacarryontinysatellitemarkingthecatenaofth eanalysis, alreadya tthistherearentaf

4、ewgeneareasonthefoundation,suchas somecandidateforelectiongenesandlgelevelrelatedllql3areasandl2q,anddetectionrelevantofthepitfactornf-bactivatedprotein ap_1，histaminereceptorandrelatedgene,5-lipoxygenase(alox5),anti-angiotensin-convertingenzyme(ace), endothelingeneet-letc.,participateallergicreacti

5、on. inthemeantime,discoverthemutationforhavingsomethingtodowiththatdiseaseinsome genes. butcurrently didn tyetreportthe particularitythats houldgetsickwiththeresultthatthegeneofdisease,thisarticlemakesprogresstodiscussaevolvementwithphilosophyinre centyears.keywords allergicrhinit is； gene； heredita

6、rydisorders變應(yīng)性鼻炎又稱過敏性鼻炎，是特應(yīng)性個體接觸致敏原 后由ige介導(dǎo)的介質(zhì)（主要是組胺）釋放、并有多種免疫活性 細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥反應(yīng)性疾病，是世 界范圍內(nèi)常見病，且不易被治愈。我國的變應(yīng)性鼻炎患者由 于人口眾多，與其他國家相比，患者絕對數(shù)是驚人的，冷空氣 刺激、氣候變化等是變應(yīng)性鼻炎的危險因素，且大部分患者 有家族史，家系和一級親屬患病率明顯高于普通人群，說明 變應(yīng)性鼻炎有遺傳性。同時提出了包括哮喘、鼻炎、過敏性 皮疹在內(nèi)的特應(yīng)癥的概念。近年來分子遺傳學(xué)的研究表明， 由于哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過敏性皮疹相同的特點，可能受相 同的易感基因控制，同時，流行病學(xué)的資

7、料也表明哮喘和變 應(yīng)性鼻炎是相關(guān)的上呼吸道炎癥疾病，只是基因表現(xiàn)的不同 而出現(xiàn)嚴(yán)重程度不一的癥狀。熊伯華1等xx年在對一男 性變應(yīng)性鼻炎患者詢問家族史過程中，發(fā)現(xiàn)其家族連續(xù)5代 都有變應(yīng)性鼻炎患者，進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該家族共五代111人 ii、iii代皆為變應(yīng)性鼻炎患者?；疾÷示鶠?00%。iv代有19 人患病，患病率為。v代也有11人患病，患病率為，患病最 小年齡為1 3歲，iii、iv代患病率高達(dá)，先證者i級親屬患病 率為50%,比已經(jīng)報道的全球平均發(fā)病率在10%25%高出很 多?，F(xiàn)我們收集變應(yīng)性鼻炎的文獻(xiàn)和家系資料，分析遺傳特征及遺傳相關(guān)危險因素。1相關(guān)ige相關(guān)的候選基因在變應(yīng)性鼻炎的遺

8、傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，其血清ige水平增 高，所以認(rèn)為可能是鼻炎及特應(yīng)癥的一種基因表型，其中就 有一些學(xué)者認(rèn)為高ige表迗是常染色體顯性遺傳并有多種臨 床表現(xiàn)，但是meyer 2在42個核心家系中選了 278例陽 性個體作研究，雖認(rèn)為就ige遺傳模式存在一個主要的明顯 的ige調(diào)控基因，但卻主要是通過常染色體隱性遺傳，而其 他的學(xué)者3或是認(rèn)為有一個單基因，或是認(rèn)為是多個基 因相互影響，這些沖突的結(jié)論可能是由于所取樣本不一，也 可能受到種族或環(huán)境的影響。因此，臨床醫(yī)師或者研究員都 不能局限在熟悉的狹小圈子里，或局限在有限的種族和環(huán)境 中，應(yīng)該跳出思維慣性和思維狹窄范疇，顧及環(huán)境的變化， 對人體基因和環(huán)

9、境的相互作用、相互聯(lián)系等多方面因素考慮 在研究中選取精確的樣本，進行數(shù)學(xué)統(tǒng)計分析用軟件進行統(tǒng) 計學(xué)處理，患病率用x2檢驗，理論頻數(shù)2相關(guān)細(xì)胞因子基 因簇的研究變應(yīng)性鼻炎主要為i型變態(tài)反應(yīng)，臨床和實驗研究主要 著重于ige所導(dǎo)致的臨床相關(guān)癥狀，遺傳方面也主要研究與 ige有關(guān)的基因。隨研究深入，許多癥狀難以僅用ige所導(dǎo) 致i型變態(tài)反應(yīng)完全解釋，隨后發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)性炎癥中有很 多細(xì)胞因子的參與，且相應(yīng)有高水平的表達(dá)，所以在相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體的基因位點尋找特應(yīng)癥的候選基因也是 一個途徑，現(xiàn)在研究較多的是5號染色體和12號染色體， 二者都有一個聚集的細(xì)胞因子集落基因，前者含有一些內(nèi)皮 細(xì)胞表達(dá)的細(xì)

10、胞因子如il-1、il-4、il-5、il-6、il-8、il-11、il-15及csf、集落刺激因子，以及相應(yīng)的趨化因子、 單核細(xì)胞趨化吸附蛋白mcp-1、嗜酸細(xì)胞趨化因子panteso k dppelman 7在hoilan d對哮喘核心家系調(diào)查，表明高 ige與5q細(xì)胞因子基因簇的確存在著明顯的相關(guān)性。marsh 8通過血緣分析法選取11個amissh家族，170個體，在 選用5個微衛(wèi)星標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)該區(qū)與il-4有明顯相關(guān)。所報道 的il-4基因位于5q31近端部分25kb，i l-4 9是激活b 淋巴細(xì)胞使之表達(dá)ige的重要因子之一，它能導(dǎo)致大量ige 與肥大細(xì)胞表面的ige受體結(jié)合，激

11、發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋 放一系列與炎癥有關(guān)的介質(zhì)，引起黏膜水腫，黏液分泌增加， 氣道痙攣，還能通過上調(diào)血管內(nèi)皮vcam-1表迗和上調(diào)嗜酸 性細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生而促進嗜酸細(xì)胞局部的聚集，促進炎 癥發(fā)展，與ige存在一定相關(guān)性。有報道在il-4引導(dǎo)區(qū)發(fā)5 個變異，其中一個變異是il-4引導(dǎo)區(qū)，-590 c/t，已在美國 10和日本11證實與ige水平相關(guān)。但是其他的研究 卻不能相應(yīng)重復(fù)其相關(guān)性，所以對其與ie合成的相關(guān)尚還缺 乏信服的依據(jù)。從疾病的運動發(fā)展中去把握反映病變基因本質(zhì)的特征疾病是一個發(fā)展變化著的過程，每地區(qū)性很可能存在較大的差別，要正確掌握各個具體病變的矛盾特殊性， 就必須以運動發(fā)展的觀

12、點把握病程演變的規(guī)律。找到基因突 變的規(guī)律性或各地區(qū)存在的差異特點。同時還需要另一方面 與特應(yīng)癥相關(guān)的基因，如激素受體基因、m-cs f基因、3 2 腎上腺受體位點，并認(rèn)為該基因簇只與氣道高反應(yīng)有關(guān)。由 于各種人群采樣的不同，使研究結(jié)果存在明顯的出入，所以 對該區(qū)確切的相關(guān)基因位點的結(jié)論尚需進一步的研究。雖然 在細(xì)胞因子基因簇的研究中發(fā)現(xiàn)了很多可能的基因點，但仍 需廣泛的集思廣益。有研究者發(fā)現(xiàn)第12對染色體也是一個典 型的候選基因區(qū)，其中包括y干擾素、nos、干細(xì)胞因子、 類胰島素生長因子-1及核因子nfyb和信息因子stat-6。y 干擾素可以啟動激發(fā)t輔助1型細(xì)跑(thl)的分化，從而產(chǎn)

13、生抑制th2淋巴細(xì)胞分化及il-4產(chǎn)生的反應(yīng)力，從而迗到 減少變應(yīng)性疾病和哮喘的發(fā)病率。類胰島素生長因子-1參與 b、t淋巴細(xì)胞的分化，nfyb亞型參與麗cii類和il-4基因 的上調(diào)。kathleen 12 ,13使用17個微衛(wèi)星標(biāo)記對該區(qū)域 進行不平衡連鎖分析，發(fā)現(xiàn)12ql5區(qū)與ige相關(guān)，認(rèn)為它 可能是特應(yīng)癥的候選基因，推測可能該區(qū)域的多基因單獨或 相互作用而參與變態(tài)炎性反應(yīng)。還進一步發(fā)現(xiàn)還含btg1 14及相關(guān)的stat6信號肽，該信號肽參與il-4的很多生 物活性如誘導(dǎo)ige和th2淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，特別發(fā)現(xiàn)其中的 ifng ca和d12s313兩個微衛(wèi)星的連鎖位點與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)分析有

14、統(tǒng)計學(xué)意義。盡管原因尚未闡明。但是多年前做過 很多實驗，就證明了變應(yīng)性疾病是遺傳的，并且符合基因的 遺傳規(guī)律。然基因是有分離規(guī)律的，heinzmann 15,16在 特應(yīng)癥狀的核心家系中使用12ql324中的4個高度多態(tài)的 微衛(wèi)心標(biāo)記作血緣相關(guān)分析和連鎖不平衡試驗，同時使用 sscp-分析和直接測序相結(jié)合分析spf、lta4h、tr2和s tat6 基因的多態(tài)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)該區(qū)與血清ige水平、吸入物過敏 或特應(yīng)質(zhì)相關(guān)，并且雖證實在scf基因上有3個單核苷酸多 態(tài)并含一常見突變，但均與該病無關(guān)。筆者也獨立做過幾個 同類的實驗，實驗方法、實驗材料相同，結(jié)果完全相同。這 里我們必須分析一下，人對問題

15、認(rèn)識、對地區(qū)性的認(rèn)識、對 環(huán)境污染和過敏物質(zhì)的認(rèn)識，在前文講到變應(yīng)性鼻炎問題時 曾提到認(rèn)識問題，現(xiàn)在需要著重探討一下。3相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的研究研習(xí)2001年人類基因組計劃、美國塞萊拉遺傳信息公司 在美國科學(xué)雜志和英國自然雜志聯(lián)合宣布，他們繪 制出了準(zhǔn)確、清晰、完整的人類基因組圖譜?；蚪M計劃完 成后新的難題擺在了科學(xué)家的面前，就是基因功能的研究， 以及怎樣提高基因功能研究的效率。轉(zhuǎn)基因技術(shù)較好地繼承 了生理學(xué)原有的研究思路，可能成為基因與整體功能聯(lián)系起 來的重要研究方法之一，成為今后大規(guī)模進行基因功能研究 的有效手段?，F(xiàn)代轉(zhuǎn)基因技術(shù)是研究上述問題的很好工具, 通過它可以對一個結(jié)構(gòu)已知但功能未知的

16、基因，利用分子生 物學(xué)技術(shù)增強或減弱其表達(dá)水平，然后觀察實驗動物整體功 能狀態(tài)的變化，推測相應(yīng)基因的功能。轉(zhuǎn)基因技術(shù)很好地繼 承了生理學(xué)的研究思路，是研究基因功能的有力手段，是將 基因與其整體功能聯(lián)系起來的重要研究方法。轉(zhuǎn)錄因子是能 影響基因轉(zhuǎn)錄的一類蛋白，它的重要性在于參與多種生理反 應(yīng)，許多疾病的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子水平上的變異導(dǎo)致基因 產(chǎn)物的變化而引起疾病的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)有一些轉(zhuǎn)錄因子參 與變態(tài)反應(yīng)過程，如核因子nf-kb在免疫刺激物因素作用 下可激活而調(diào)節(jié)許多與免疫功能和炎癥有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn) 錄因子nf-kb本身序列是ggactt tcc，能與某些基因啟動 子區(qū)的固定核苷酸序列位點結(jié)合

17、而啟動基因的轉(zhuǎn)錄，而許多 參與變態(tài)炎癥反應(yīng)的物質(zhì)如il-2、il-6、gm-csf、icam-1、 麗c-1等均含該固定核苷酸序列，在免疫原的刺激下，nf- kb的活化引起這基因轉(zhuǎn)錄增加、并能進一步反饋，擴大炎 癥信息。在對變態(tài)反應(yīng)性的研究中可發(fā)現(xiàn)nf-kb的轉(zhuǎn)錄活 性上調(diào)，同時，糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽及其他免疫抑制劑卻 可通過阻止核轉(zhuǎn)錄因子與相應(yīng)的麗a結(jié)合，而抑制炎癥過程， 對此類抗炎藥物的作用提出新的解釋。因此我們在研究變應(yīng) 性鼻炎與基因相關(guān)因素時，還發(fā)現(xiàn)一氧化氮的產(chǎn)物也可抑制內(nèi)皮細(xì)胞nf-kb的活性17,18，抑制血小板粘附和平滑 肌增殖，并降低內(nèi)皮白細(xì)胞的粘附，這對于新的抗過敏藥物 的研

18、究有所啟示。另一個轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白ap-1也是參與 體內(nèi)免疫系統(tǒng)調(diào)控的重要的轉(zhuǎn)錄因子，ap-1屬堿性亮氨酸長 鏈，ap-1參與t細(xì)胞的活化和多種細(xì)胞因子基因表迗的調(diào)控， 和參與b細(xì)胞的活化及免疫球蛋白產(chǎn)生的調(diào)控。在過敏原刺 激時能迅速誘導(dǎo)ap-1的產(chǎn)生并相應(yīng)與t細(xì)胞、b細(xì)胞及細(xì)胞 因子的啟動子調(diào)控區(qū)的at-1位點結(jié)合，而調(diào)控相應(yīng)基因的 轉(zhuǎn)錄，該調(diào)控過程在變態(tài)反應(yīng)中存在異常19 。由于轉(zhuǎn)錄 因子在炎癥過程中的作用，所以變態(tài)反應(yīng)性疾病很可能存在 轉(zhuǎn)錄基因上的變異，通過復(fù)雜的作用機制誘導(dǎo)疾病的發(fā)生， 所以現(xiàn)在各國都在尋找控制轉(zhuǎn)錄因子基因上的突變，該方面 研究的突破必將對疾病病因及治療帶來新的局面。4

19、 其他相關(guān)候選基因的研究在研究其他的候選基因時，應(yīng)該有更廣闊的思維，現(xiàn)代 醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，使臨床醫(yī)生研究員確實有了更多的手 段來進行疾病病因的準(zhǔn)確定位和定性，這無疑使研究及診治 水平大為提高，但值得注意的是，對于變應(yīng)性鼻炎既要局部 的縱深發(fā)展研究，也要更廣的研究和聯(lián)系。對于其他的候選 基因的研究包括對變應(yīng)性炎癥中出現(xiàn)的高組胺的研究，炎癥 狀態(tài)時，肥大細(xì)胞釋放大量的組胺，血液中組胺含量明顯增 高，并出現(xiàn)相應(yīng)的血管擴張，平滑肌收縮，mari anne 20通過對組胺受體基因進行引物pcr擴增，northernb lot原 位雜交定位分析，研究了組胺受體及相關(guān)基因，并通過基因 組的比較和cdna

20、的克隆而將相關(guān)的編碼區(qū)的啟動子區(qū)定位 于3p25,進一步的研究還發(fā)現(xiàn)該區(qū)含一些潛在的轉(zhuǎn)錄因子位 點，包括api、ap2和nf-kb的dna位點，所以可能受這些 與炎癥調(diào)節(jié)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，并推測在炎性條件下， 因api和nf-kb表迗增加而使hl受體轉(zhuǎn)錄增多，出現(xiàn)相應(yīng) 的組胺表迖增多，影響變態(tài)反應(yīng)的炎性過程。hirata 21 在11例鼻炎患者的下甲黏膜中使用h2randbetaactinmr na 進行rt-pcr和h2rcrna探針雜交，結(jié)果證實在上皮及黏膜 二腺體中存在h2r的mrna，并認(rèn)為它的增長在鼻炎中起促進 作用。筆者重復(fù)同樣試驗，得出相同的結(jié)論。白三烯是重要 的炎癥介質(zhì)，能

21、引起局部血管擴張，通透性增加，炎性介質(zhì) 滲出等一系列炎性反應(yīng)，對白三烯相關(guān)基因的研究也是特應(yīng) 癥研究中的一個熱點。其中5-脂氧合酶不合成白三烯代謝途 徑的關(guān)鍵，有學(xué)者認(rèn)為，可能在鼻炎及特應(yīng)癥的患者中，相 關(guān)的基因區(qū)和蛋白編碼區(qū)存在著突變，并有相應(yīng)的候選基因。 jeffrey 22使用a bt-761，對926例過敏體質(zhì)和2 35例 正常對照作雙盲試驗，分析al0x5等位基因的頻率，結(jié)果表 明在位點的al0x5相關(guān)基因，在特應(yīng)癥患者中該區(qū)變異時能 導(dǎo)致al0x5產(chǎn)物的減少及對抑制al0x5的藥物治療不敏感， 說明al0x5等位基因在該類病人存在差異，具體突變和致病 基因當(dāng)然還需要進一步的研究。在

22、17q23上的人體抗血管緊 張轉(zhuǎn)換酶ace基因也是一個研究熱點，ace可抑制炎性神經(jīng)肽如速激肽，p物質(zhì)等而阻止第二步的炎癥反應(yīng)。199 7年 benessino 23 ace基因i/d多態(tài)與特應(yīng)癥存在相關(guān)，其d d基因型影響特應(yīng)癥的病理生理，不僅能活化血管緊張素ii， 引起氣道平滑肌的變化，而且能作用于炎性細(xì)胞導(dǎo)致炎性介 質(zhì)的釋放。研究中發(fā)現(xiàn)特應(yīng)癥患者中i/dace等位基因與正 常對照比有統(tǒng)計學(xué)意義。其他的候選基因如6p2324上的 內(nèi)皮素基因；免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)基因如mhc i和ii等位基因及t 細(xì)胞及抗原受體基因24。t細(xì)胞及抗原受體tcr基因位于 14qll13。tcr可誘導(dǎo)t細(xì)胞活化和發(fā)揮免

23、疫效應(yīng)，與特異 性ie反應(yīng)有關(guān)，也與t細(xì)胞的發(fā)育成熟以及t細(xì)胞在胸腺中的克隆排除有關(guān)，并與某些自身免疫病和腫瘤有關(guān)25。 還有學(xué)者認(rèn)為beta-2腎上腺素受體基因多態(tài)與特應(yīng)病相關(guān)， 推測和的兩個點可能與哮喘和鼻炎相關(guān)的等位基因26。5結(jié)語和展望總之，變應(yīng)性鼻炎及特應(yīng)癥是一種復(fù)雜的多基因遺傳病， 其受遺傳和環(huán)境的雙重影響，對其遺傳方式及相關(guān)基因的研 究是目前的一個熱點。變應(yīng)性疾病是一個復(fù)雜的免疫和炎癥 性疾病，它的病理生理學(xué)過程比較復(fù)雜，包括多種基因的相 互作用，遺傳因素與環(huán)境因素的互動以及不同族群的反應(yīng)性 差異等。近年來，全球變應(yīng)性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其 是在生活水平較高的工業(yè)化或發(fā)達(dá)國

24、家，患病率大約為10%25%，呈現(xiàn)高流行率。目前我國缺乏全國范圍內(nèi)的變應(yīng)性鼻炎流行病學(xué)數(shù)據(jù)，這提示流行病學(xué)調(diào)查是今后我國該領(lǐng) 域研究的一個重要課題。然變應(yīng)性疾病可應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)可 精確地操作單個基因，也可以研究經(jīng)典遺傳學(xué)無法了解的基 因的表型效應(yīng)。雖然目前可以做到某些組織中的特異性表達(dá)， 但并非所有組織都能做到這一點。這樣就出現(xiàn)了在多個組織 中的表迗或者敲除基因，空間特異性就差一些，這給基因的 功能研究帶來了許多不確定性。因此，在今后的研究中應(yīng)該 注意組織和時間特異性的控制。另外，基因表型之間的關(guān)系 的研究模式過于簡單化，應(yīng)結(jié)合蛋白質(zhì)組研究技術(shù)，在不同 基因、蛋白質(zhì)之間建立聯(lián)系，研究其相互調(diào)控

25、關(guān)系。隨著分 子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，將出現(xiàn)可調(diào)控多個基因的動物模型， 這必將推動基因之間關(guān)系的研究。目前的基本思路是推測某 些基因的功能，然后將其敲除進行驗證。現(xiàn)在還未形成大規(guī) 模的研究，這其中存在的問題就是有可能漏掉了發(fā)現(xiàn)這個基 因其他功能機會。而且基因敲除可能帶來復(fù)雜的長時程變化， 因此僅僅觀察最后的表型或功能還不能從根本上揭示其作 用機制。若能建立各種功能的檢測系統(tǒng)，針對某一個基因敲 除的動物和人體進行全面的功能研究，利用現(xiàn)代化檢測技術(shù) 基因芯片、蛋白質(zhì)芯片等可以深入研究基因之間的相互影響。 所以建立全面檢測系統(tǒng)將是進行大規(guī)模基因功能研究的基 礎(chǔ)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1熊伯華，何哲玲，覃平，等.一

26、個變應(yīng)性鼻炎家系的遺 傳特征及調(diào)查分析.實用預(yù)防醫(yī)藥，xx，： 120-121.2meyersda,oberc,biumentha1mn,etal. genomewidescreenandidentificationofgene-geneinteractionsforasthma-susceptibilityloci inthreepopulations：collaborativestudyonthegeneticsofasthma. amjhumgene t, 2001,68 (6): 1437-1446.3deichmannka，starkeb，schlenthers,etal. link

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31、ed, 1997,156：152-1 55.12kathleenc,ba rneskc,freidhofflr someandlinkagetoas rgyclinlmmunol,199 9,4(1,13kathleenc,bar linkageofasthmaand ntrationtomarkersodencefromafro-cari,etmappingofchromo thmaandatopy. jallept. 2)： 485-49 1.neskc,neelyjd,etal totalserumlgeconce nchromosomel2q：evibbeanandcaucas ian

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34、m. jchem，1 997,272 (12): 8013-8 018.18mckeecm,yey ulargermcelisensit edapoptosisisdepen ionandissynergisti agonisticantibodyt 11 (12):2237-22 50.19hakodam,kamaetal. differentialb,richburgjh. testic ivitytotrail-induc dentuponp53express callyenhancedbydr5reatment. apoptosis ， xx ，trin,hayashimotoj, indingaviditiesofhumanlgmforstaphy