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2、手網(wǎng)1;腫瘤放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學模型腫瘤放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學模型 楊偉志楊偉志中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放療科2;概述概述n為保護病人利益,理論上,開展新的治療模式應進行生物劑量等效換算。為保護病人利益,理論上,開展新的治療模式應進行生物劑量等效換算。n正確理解和運用正確理解和運用“生物劑量生物劑量”的概念和相關數(shù)學模型是非常必要的。的概念和相關數(shù)學模型是非常必要的。3;一一.“生物劑量生物劑量”的概念的概念. 20 20世紀世紀3030年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標準和劑量的單位制,使臨床放療、年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標準和劑量的單位制,使臨床放療
3、、放射物理和放射生物的研究工作有了統(tǒng)一的標準和依據(jù)。放射物理和放射生物的研究工作有了統(tǒng)一的標準和依據(jù)。n臨床意義上的放射劑量學中的物理學涵義和生物學涵義不同,是兩個不臨床意義上的放射劑量學中的物理學涵義和生物學涵義不同,是兩個不同概念(這種差別在物理劑量圖上是看不出來的。同概念(這種差別在物理劑量圖上是看不出來的。n根據(jù)國際原子能委員會第根據(jù)國際原子能委員會第3030號報告定義:號報告定義:“生物劑量生物劑量”是指對生物體輻是指對生物體輻射反應程度的測量。射反應程度的測量。4;放射治療中的生物劑量換算模型:放射治療中的生物劑量換算模型: 設計放射治療方案應注意三個因素:設計放射治療方案應注意三
4、個因素:n改變常規(guī)治療方案時應計算保持相等生物效應的總劑量。改變常規(guī)治療方案時應計算保持相等生物效應的總劑量。n爭取一個合理的分次方案。爭取一個合理的分次方案。n比較不同分次劑量、分次數(shù)、和總治療時間的技術。比較不同分次劑量、分次數(shù)、和總治療時間的技術。5;放射治療中的生物劑量換算模型:放射治療中的生物劑量換算模型: 通觀分次放療歷史,曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學模型,只有極少通觀分次放療歷史,曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學模型,只有極少數(shù)有實用價值,主要是:數(shù)有實用價值,主要是:n立方根規(guī)則(立方根規(guī)則(cube root rulecube root rule)。)。n名義標準劑量(名義標準劑
5、量(Nominal standard dose NSDNominal standard dose NSD)nLQLQ模式模式(linear quadratic modle LQ)(linear quadratic modle LQ)n前兩個是經(jīng)驗性公式,后者是理論性公式前兩個是經(jīng)驗性公式,后者是理論性公式6;. 1944 1944年由年由StrandqvistStrandqvist提出,是第一個對現(xiàn)代分次放療提出,是第一個對現(xiàn)代分次放療 發(fā)展具有指導意義的時間劑量模型發(fā)展具有指導意義的時間劑量模型。. 用皮膚和唇基底細胞癌及鱗癌的復發(fā)與皮膚損傷的用皮膚和唇基底細胞癌及鱗癌的復發(fā)與皮膚損傷的 劑
6、量與總治療時間作圖得到一條直線,斜率為劑量與總治療時間作圖得到一條直線,斜率為0.220.22。. Cohen(1949)在在StrandqvistStrandqvist的工作基礎上,分析了的工作基礎上,分析了3 3 種皮膚損傷(輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性)種皮膚損傷(輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性) 的資料,皮膚耐受總劑量與總治療時間作圖所得到的資料,皮膚耐受總劑量與總治療時間作圖所得到 的直線的率是的直線的率是0.330.33。因此,等效劑量與總治療時間。因此,等效劑量與總治療時間 的立方根成正比。的立方根成正比。1.立方根規(guī)則:立方根規(guī)則:7;名義標準劑量名義標準劑量 (NSD)n1
7、9691969由英國放射腫瘤學家由英國放射腫瘤學家Franc EllisFranc Ellis提出以三個假設為基礎的數(shù)學關提出以三個假設為基礎的數(shù)學關系式,系式,n1 1)皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結締組織間質的狀況)皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結締組織間質的狀況n2 2)除了骨和腦,全身其他部位的結締組織是相似的)除了骨和腦,全身其他部位的結締組織是相似的n3 3)在腫瘤內(nèi)及周圍,正常結締組織成分構成間質。)在腫瘤內(nèi)及周圍,正常結締組織成分構成間質。8;名義標準劑量名義標準劑量 (NSD)n D=NSDN 0.22 T 0.11n式中式中NSD為名義標準劑量,單位是名義標準劑量,單位是
8、ret。n根據(jù)臨床經(jīng)驗總結出;分次數(shù)和時間一樣重要,大約是發(fā)生某種皮膚反應根據(jù)臨床經(jīng)驗總結出;分次數(shù)和時間一樣重要,大約是發(fā)生某種皮膚反應劑量的劑量的2倍。根據(jù)這個關系式提出等效總劑量與分次數(shù)和總治療時間的關倍。根據(jù)這個關系式提出等效總劑量與分次數(shù)和總治療時間的關系。系。n NSD = D T - 0.11 N -0.24n式中式中NSD是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數(shù),隨皮膚反應的增加是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數(shù),隨皮膚反應的增加NSD增加。代表生物效應的水平。增加。代表生物效應的水平。n指數(shù)指數(shù)0.24對首周內(nèi)任意天數(shù)開始治療的病人的對首周內(nèi)任意天數(shù)開始治療的病人的Stra
9、ndqvistStrandqvist曲線提供了最曲線提供了最好的擬合值。好的擬合值。n對兩個不同方案的比較所要做的就是比較對兩個不同方案的比較所要做的就是比較NSD值。值。 NSD可被認作是一個可被認作是一個生物效應劑量。生物效應劑量。9;名義標準劑量名義標準劑量 (NSD)n由于每分次固定劑量的分次數(shù)與分次頻率相乘并不是由于每分次固定劑量的分次數(shù)與分次頻率相乘并不是NSD的乘積,于是的乘積,于是它作為一個劑量單位不如物理劑量方便,但可通過等號兩側同乘它作為一個劑量單位不如物理劑量方便,但可通過等號兩側同乘1.54來來補救,從而使補救,從而使NSD 1.54成為生物效應劑量單位,這就是成為生物
10、效應劑量單位,這就是TDF的基礎的基礎。n n TDF=10-3 NSD 1.54n =Nd1.54(T/N) -0.17n在在SI單位,單位,d用用Gy表示,表示,T用用“天天”表示。表示。10;nNSDNSD的主要缺欠的主要缺欠nNSDNSD低估了大分次劑量照射后晚期損傷的發(fā)生率。低估了大分次劑量照射后晚期損傷的發(fā)生率。n不存在鑒別晚期損傷的時間因子不存在鑒別晚期損傷的時間因子n延長總治療時間使腫瘤控制率下降,延長總治療時間使腫瘤控制率下降,BentzenBentzen和和OvergardOvergard歸納了在統(tǒng)一歸納了在統(tǒng)一規(guī)劃情況下頭頸鱗癌的三個治療結果,腫瘤局控率損失了規(guī)劃情況下頭
11、頸鱗癌的三個治療結果,腫瘤局控率損失了7-10%7-10%。n分次數(shù)的指數(shù)不是常數(shù),即便對特定的指標也是如此。支持這個結論的分次數(shù)的指數(shù)不是常數(shù),即便對特定的指標也是如此。支持這個結論的工作主要來自放射生物的動物實驗資料。工作主要來自放射生物的動物實驗資料。名義標準劑量名義標準劑量 (NSD)11;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)nLQ模式比模式比NSD或或TDF獲得更多認可的原因是它可從細胞存活曲線直接推獲得更多認可的原因是它可從細胞存活曲線直接推導得出(不像導得出(不像NSD是一個純粹的經(jīng)驗公式)。是一個純粹的經(jīng)驗公式)。n當從當從LQ的初始
12、公式推到劑量和分次方案時會相差較多而容易發(fā)生錯誤。的初始公式推到劑量和分次方案時會相差較多而容易發(fā)生錯誤。nLQ是一個數(shù)學模式,根據(jù)照射與生物系統(tǒng)關系的基本機制,是一個數(shù)學模式,根據(jù)照射與生物系統(tǒng)關系的基本機制, LQ可以擬可以擬和較大的分次范圍。和較大的分次范圍。12;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)nLQLQ公式是公式是ChadwickChadwick和和Leenhouts1973Leenhouts1973年提出的,是將年提出的,是將DNADNA雙鏈斷裂與細胞存活聯(lián)雙鏈斷裂與細胞存活聯(lián)系起來的數(shù)學模型。系起來的數(shù)學模型。n模型的理論前提:模型
13、的理論前提:n假定攜帶遺傳信息的核假定攜帶遺傳信息的核DNADNA分子的完整性為細胞正常增殖所必須。分子的完整性為細胞正常增殖所必須。nDNADNA雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性,因此是輻射所致的最關鍵損傷。雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性,因此是輻射所致的最關鍵損傷。n各種生物學損傷指標與各種生物學損傷指標與DNADNA雙鏈斷裂直接關聯(lián)。雙鏈斷裂直接關聯(lián)。13;n效應的嚴重程度與每個細胞發(fā)生并存留的效應的嚴重程度與每個細胞發(fā)生并存留的DNADNA雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。n誘發(fā)的誘發(fā)的DNADNA雙鏈斷裂數(shù)依賴于能量沉積與轉移的物理、物化、及化學過程,雙鏈斷裂數(shù)依賴于能量沉積
14、與轉移的物理、物化、及化學過程,也依賴于在照射當時與也依賴于在照射當時與DNADNA結構及環(huán)境有關的自由基競爭。結構及環(huán)境有關的自由基競爭。n保持有效的保持有效的DNADNA雙鏈斷裂數(shù)取決于雙鏈斷裂數(shù)取決于DNADNA損傷的生化修復,而這種修復的效損傷的生化修復,而這種修復的效率是受照射當時及照射以后的代謝狀態(tài)控制的。率是受照射當時及照射以后的代謝狀態(tài)控制的。線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)14;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)n在上述前提下:在上述前提下:n單次劑量單次劑量D D 的效應(如細胞殺
15、滅)可寫做:的效應(如細胞殺滅)可寫做: n n SF=expSF=exp(- (- D-D- D2 )D2 )n 或或n E= E= D+ D+ D D2 215;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)n臨床上應用臨床上應用 LQ等效公式的基本條件等效公式的基本條件n組織的等效曲線是相應靶細胞等效存活率的表達組織的等效曲線是相應靶細胞等效存活率的表達n放射損傷可分成兩個主要類型(能修復及不能修復),而分割照射的保放射損傷可分成兩個主要類型(能修復及不能修復),而分割照射的保護作用主要來自于可修復的損傷護作用主要來自于可修復的損傷n分次照射的間隔時間必
16、須保證可修復損傷的完全修復。分次照射的間隔時間必須保證可修復損傷的完全修復。n每次照射所產(chǎn)生的生物效應必須相等。每次照射所產(chǎn)生的生物效應必須相等。n全部照射期間不存在細胞的增殖。全部照射期間不存在細胞的增殖。16;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)nLQLQ等效換算的基本公式:等效換算的基本公式:n主要的原則公式是主要的原則公式是n19821982年年BarendsenBarendsen推薦的外推耐受劑量推薦的外推耐受劑量(extrapolated tolerance dose (extrapolated tolerance dose ETDETD
17、)。)。n19871987年年ThamesThames和和 HendryHendry的總效應的總效應(totaL effect TE)(totaL effect TE)n19891989年年Fowler Fowler 進一步完善提出了生物效應劑量進一步完善提出了生物效應劑量(biological effective (biological effective dose BEDdose BED)nBEDBED具有的優(yōu)點是可以計算低于正常組織耐受性的效應水平,而具有的優(yōu)點是可以計算低于正常組織耐受性的效應水平,而ETDETD的涵的涵義是總耐受效應。義是總耐受效應。17;線性二次模式線性二次模式 (
18、Linear Quadratic model LQ)n一般來說與等效有關的細胞存活分數(shù)是不清楚的,習慣上以效應一般來說與等效有關的細胞存活分數(shù)是不清楚的,習慣上以效應E E表示表示。n E= E= D+ D+ D D2 2 (同除以同除以 )n E/E/ = = D + (D + ( / / ) ) D D2 2nE/E/ 被稱做生物等效劑量被稱做生物等效劑量, ,即即BEDBED。它具有劑量的大小和量綱,對衡量生。它具有劑量的大小和量綱,對衡量生物效應很有用。物效應很有用。n指分次數(shù)無窮多,分次劑量無限小時產(chǎn)生相等生物效應的理論總劑量指分次數(shù)無窮多,分次劑量無限小時產(chǎn)生相等生物效應的理論總劑
19、量(也是低劑量率連續(xù)照射所需的總劑量)。(也是低劑量率連續(xù)照射所需的總劑量)。nBEDBED的單位是的單位是GyGy。18;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)nBEDBED代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過程中的生物效應。代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過程中的生物效應。n當分次劑量趨向于當分次劑量趨向于0 0時,時, BEDBED就相當于就相當于D D。n在整個照射過程中,每一部分的在整個照射過程中,每一部分的BEDBED可以相加,這樣可以得到總的生物效可以相加,這樣可以得到總的生物效應劑量。應劑量。nBED = ndBED = nd 1+ d/
20、( 1+ d/( / / )n式中式中n n為分次數(shù),為分次數(shù),d d為分次劑量,為分次劑量,ndnd為總劑量為總劑量D D, / / 比值可查表比值可查表 19;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)n / / 比值是臨床應用公式、細胞存活曲線或等效分割公式中比值是臨床應用公式、細胞存活曲線或等效分割公式中 參數(shù)和參數(shù)和 參數(shù)之比,參數(shù)之比,n一個特定組織或細胞群體的一個特定組織或細胞群體的 / / 比值,意味著在這個劑量值單擊和雙擊比值,意味著在這個劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應相等。所產(chǎn)生的生物效應相等。n它在數(shù)值上相當于一個特征性劑量,在該劑量照射下它在數(shù)值上相當于一個特征性劑量,在該劑量照射下DNADNA雙鏈斷裂和兩個雙鏈斷裂和兩個單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。n等效換算基本公式:等效換算基本公式:nN N2 2d d2 21+d1+d2 2/(/( / / ) = n) = n1 1d d1 11+d1+d1 1/(/( / / ) ) 20;線性二次模式線性二次模式 (Linear Quadratic model LQ)n帶有時間因子的帶有
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