呼出氣一氧化氮臨床指南及應(yīng)用

1、韓 杰 博士美國衛(wèi)生部納米醫(yī)學(xué)傳感器項(xiàng)目經(jīng)理美國宇航部艾莫斯納米技術(shù)中心主任美國加州大學(xué)圣克魯斯分校研究教授 尚沃醫(yī)療電子舊金山 上海 無錫1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2005年國際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)2009年歐美聯(lián)合推薦 2010年國際共識(shí)聲明2011年世界醫(yī)療創(chuàng)新2007年中國診療服務(wù)項(xiàng)目2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南項(xiàng)目2011年衛(wèi)生部重點(diǎn)科室項(xiàng)目1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)2005年國際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)歐美日韓醫(yī)保項(xiàng)目部分省市醫(yī)保及新農(nóng)合項(xiàng)目血管或氣道炎癥或藥物一氧化氮?dú)獾阑蜓芷べ|(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮炎癥與藥物可促進(jìn)或抑制一氧化氮產(chǎn)生精胺酸氧化脫氨基生成一氧化氮 上呼吸道 鼻竇 1000 ppb(最高)鼻腔 15 50 p

2、pbATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 171: 912-930下呼吸道支氣管 5-50 ppb肺泡 5cmH2O（分離上下呼吸道） 流速恒定 時(shí)間 410秒呼氣方式口呼下呼吸道 在線：同時(shí)采樣分析 離線：先采樣后分析鼻呼上呼吸道潮氣上/下呼吸道分段支氣管

3、與肺泡鼻腔與鼻竇流速增加eNO降低 口呼標(biāo)準(zhǔn)50ml/s注意事項(xiàng) 測試前1小時(shí)不得飲食、煙酒、肺功能測試 避免悶熱悶濕擁擠污染環(huán)境 避免漏氣憋氣換氣用力過度An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels for Clinical Applications，Am J Respir Crit Care Med 2011 184. pp 602615 / An official ATS / ERS statement: Asthma Control and Exace

4、rbation, Am J Respir Crit Care Med 2009 180. pp 59-99 / Consensus statement on the use of fractional exhaled nitric oxide in the clinical management of asthma, National Jewish Health , Dec. 2009嗜中性粒細(xì)胞增多嗜中性炎癥eNO輕度變化抗生素治療嗜酸性粒細(xì)胞增多嗜酸性炎癥eNO顯著升高激素治療慢性炎癥感染過敏反復(fù)感染/急性加重eNO顯著升高發(fā)病機(jī)制 檢測方法咳嗽、氣喘、胸悶、呼吸困難等癥狀 / 支氣管炎/

5、肺炎、哮喘、慢阻肺等疾病污染低中高12歲： eNO50 ppb12歲： eNO35 ppb比上次測定值增加 10 ppb比上次測定值增加20%比上次測定值增加40%，提示氣道/肺部炎癥或急性加重*鑒別診斷：近期未使用激素藥物的呼吸病患非嗜酸性炎癥非激素治療結(jié)合臨床表現(xiàn)判斷（見疾病分類）嗜酸性炎癥激素治療 非嗜酸性哮喘/喘息 非嗜酸性支氣管炎/肺炎 非嗜酸性慢阻肺 其它疾病或并發(fā)癥*如反復(fù)發(fā)作、癥狀持續(xù)6-8周，考慮嗜酸性炎癥合并，加入或采取激素治療 過敏性哮喘/喘息 嗜酸性支氣管炎/肺炎 混合炎癥慢阻肺 其它疾病或并發(fā)癥*監(jiān)控管理：接受激素治療的哮喘或其它疾病1. 非嗜酸性炎癥2. 其它疾病或

6、并發(fā)癥3. 調(diào)節(jié)治療方案1. 檢查藥物依從性2. 檢查過敏或感染3. 考慮增加劑量或其它藥物4. 如eNO仍高，考慮并發(fā)癥1. 提示治療有效2. 考慮減藥停藥3. 4周后復(fù)查eNO1. 繼續(xù)治療消炎，監(jiān)測eNO2. eNO降低并穩(wěn)定后可考慮減藥3. 如果停藥，必須監(jiān)測eNO,防止復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)嬰幼兒童，eNO切點(diǎn)降低，年齡降低1歲，切點(diǎn)降低1ppb 對(duì)抽煙或其它病患，eNO切點(diǎn)降低，采用基于監(jiān)測值40%的變化率 其它疾病或并發(fā)癥，包括氣道與非氣道疾病，詳見下頁說明基于切點(diǎn)(50ml/s口呼)基于監(jiān)測變化率病因按炎癥分型疾病按炎癥分類有癥狀無癥狀備 注 對(duì)咳嗽、氣喘、胸悶與呼吸困難等癥狀及相關(guān)的呼

7、吸系統(tǒng)疾病eNO高或升高eNO低或降低eNO變化不確定儀器發(fā)現(xiàn)測定值與臨床判斷有出入，首先檢查儀器是否準(zhǔn)確尚沃自標(biāo)定功能可供客戶隨時(shí)檢驗(yàn)校準(zhǔn)，保證儀器準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性 呼氣測試其次考慮臨床呼氣測試因素（是否嚴(yán)格遵循測試指南或考慮如下因素） 隨年齡或身高增加而略有升高 測試三小時(shí)前飲食高防腐劑或高精氨酸含量食品（如燒烤與姜蔥蒜韭菜等），建議測試前詢問或三小時(shí)不要食用這些食品 測試前接觸污染環(huán)境 測試時(shí)憋氣或鼻腔氣進(jìn)入 測試前運(yùn)動(dòng)、肺功能測試、誘導(dǎo)痰檢查、IgE檢查等。建議測試前半小時(shí)不做或免做這些項(xiàng)目 長期抽煙或飲酒過度 強(qiáng)力呼吸/換氣過度 缺氧（例如高海拔） 測試時(shí)呼氣流量變化或擾動(dòng) 測試時(shí)斷氣

8、、喚氣、口水進(jìn)入 儀器或受試者悶熱悶濕環(huán)境測試 性別差異略有變化尚沃電子采樣技術(shù)可幫助患者呼氣控制，保證測試準(zhǔn)確性、重復(fù)性與成功率 其它疾病或并發(fā)癥結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮其它疾病或并發(fā)癥（上下呼吸道及與心血管疾病常合并發(fā)生）重度PM2.5等環(huán)境污染病毒或細(xì)菌反復(fù)感染過敏及過敏性鼻炎慢阻肺等呼吸病急性加重肝硬化、肝炎、肝肺綜合癥肺癌放射性肺炎肺結(jié)核感染手術(shù)肺感染 /肺移植急性排斥睡眠暫停癥（OSA，口鼻NO升高)纖毛運(yùn)動(dòng)障礙（eNO極低）肺纖維化（通常5ppb）心肺動(dòng)脈高壓 /心臟病肺動(dòng)脈栓塞 / 支氣管擴(kuò)張鼻竇炎/鼻息肉胃食道反流聲帶功能障礙 /焦慮、抑郁HIV感染手術(shù)肺損傷急性呼吸窘迫綜合癥（AR

9、DS）纖維性肺泡炎系統(tǒng)性硬化病間質(zhì)性肺病塵肺等職業(yè)病(以上疾病eNO的升高或降低取決于具體的病因病理及疾病類型,需要分段eNO測定鑒別診斷) 尚沃鼻/分段eNO測試技術(shù)用于上述部分疾病監(jiān)測，是國際臨床熱點(diǎn)前沿eNO常檢價(jià)值Primary Care Resp. J 2008 17 97-101.按炎癥看病治病，安全有效、便捷易行；2.準(zhǔn)確性94%，而肺功能僅為53%；3.操作、測試均輕松，不到2分鐘；而肺功能操作測試均吃力，至少需要10分鐘。常檢方法比較1.eNO與氣道誘導(dǎo)痰及粘膜活檢的細(xì)胞數(shù)關(guān)聯(lián)，因此作為氣道炎癥指標(biāo)；2.血檢分析的不是氣道細(xì)胞或氣道炎癥，不能直接用于呼吸病診斷；3.肺功能檢測

10、不能直接區(qū)分過敏(嗜酸性粒細(xì)胞)或感染(嗜中性粒細(xì)胞)炎癥病因。u 對(duì)100ppb），考慮急性加重或并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如果eNO過低（例如50(35) ppb 或者eNO25(20) ppb且癥狀持續(xù)4-8周多為嗜中性炎癥/疾病，抗生素治療嗜酸性炎癥/疾病SABA/激素治療否是eNO監(jiān)測療效與炎癥發(fā)展，指導(dǎo)增藥、減藥、防止發(fā)展為慢性病及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)咳嗽持續(xù)4（兒童）-8周（成人）eNO50(35) ppb 或者eNO25(20) ppb且癥狀持續(xù)6周u 反酸噯氣：GERC胃食道反流制酸藥治療u 白天為主：UACS上氣道咳嗽綜合征抗組胺藥/激素治療u 夜間為主：CVA咳嗽變異性哮喘SABA/激素治療u

11、日夜均咳：EB嗜酸性粒支氣管炎激素治療否是eNO監(jiān)測療效與炎癥發(fā)展，指導(dǎo)增藥減藥等、防止發(fā)展為哮喘、慢阻肺與并發(fā)癥u 一些研究報(bào)道推薦上下切點(diǎn)的中間值作為CVA切點(diǎn)（例如對(duì)成人CVA37ppb)u 對(duì)12歲或抽煙者，降低切點(diǎn)或監(jiān)測變化u 鼻呼氣nNO可協(xié)助鑒別診斷UACS（熱點(diǎn)前沿）方法比較與價(jià)值uCVA、EB、GERC與UACS是慢性咳嗽4大病因，目前必須結(jié)合x片/肺功能試驗(yàn)、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析，食道pH監(jiān)測與鼻竇片/鼻咽鏡等逐一檢查診斷，繁瑣復(fù)雜。由于難以開展全套服務(wù)，慢性咳嗽誤診誤治率超過70%，是藥物濫用的主要原因ueNO無創(chuàng)安全、便捷易行，可結(jié)合病史癥狀快速篩查慢性咳嗽主要病因。CVA確

12、診率90%，與肺功能激發(fā)試驗(yàn)相當(dāng)，優(yōu)于肺功能舒張?jiān)囼?yàn)（僅53%）；EB確診率與誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析相當(dāng)。通過排除CVA與EB，也可以結(jié)合癥狀快速篩查GERC與UACS。結(jié)合癥狀鑒別社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益Allergy 2009: 64: 431438相比于肺功能方法1.降低診療費(fèi) 42%2.降低發(fā)作率 29%3.降低住院率 83%4. 降低誤學(xué)誤工等等 臨床價(jià)值u 喘息（哮喘）本質(zhì)是（慢性）氣道炎癥，表現(xiàn)為氣道高反應(yīng)與可逆受阻； u 哮喘過去按過敏、感染、職業(yè)、妊辰、運(yùn)動(dòng)等分型；按病情與肺功能分級(jí)（GINA)；u eNO基于標(biāo)志的炎癥本質(zhì)對(duì)哮喘分型分級(jí)，按切點(diǎn)與變化率規(guī)范化個(gè)體化診療，是國際公認(rèn)的當(dāng)今十大醫(yī)療

13、創(chuàng)新之一。位于切點(diǎn)哮喘或氣喘為特征的呼吸病切點(diǎn)低值 感染性哮喘 非炎癥病因非激素治療切點(diǎn)高值 如癥狀消失，不可停藥，防治復(fù)發(fā) 如癥狀還在， - 檢查藥物依從性- 檢查環(huán)境過敏原- 增藥或口服激素- 考慮抗 IgE 治療切點(diǎn)高值 過敏性哮喘 激素藥治療 ( ICS+SABA )eNO測定鑒別病因eNO測定監(jiān)測預(yù)后* 如果eNO升高顯著、癥狀持續(xù)或急性加重，考慮并發(fā)癥與聯(lián)合診療根據(jù)eNO個(gè)體化變化進(jìn)行規(guī)范化階梯治療監(jiān)測藥物依從藥量未減eNO回升依從性問題 正確用藥 eNO回落年805020高eNO發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)提示用藥（無癥狀已停藥） 2周后發(fā)作急珍恢復(fù)并堅(jiān)持用藥 預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)劑量增加eNO降低 QVA

14、R 加倍eNO回升環(huán)境問題避免過敏原eNO降低監(jiān)測環(huán)境影響哮喘監(jiān)管舉例哮喘監(jiān)管舉例正常鼻炎哮喘哮喘合并鼻炎哮喘合并鼻竇炎Diagnostic Classification of Persistent Rhinitis and Its Relationship to Exhaled Nitric Oxide and Asthma, CHEST / 131 / 5 / MAY, 2007哮喘合并鼻炎（國內(nèi)外病例） ICS治療6周后，eNO從500降低并穩(wěn)定在70 ppb； 哮喘合并過敏性鼻炎聯(lián)合診療后，eNO持續(xù)降低到30 ppb，病情顯著改善。治療CRS及/或nP，eNO降低，哮喘改善Treat

15、ment of chronic rhinosinusitis and its effects on asthma, Eur Respir J 2006; 28: 6874哮喘合并鼻竇炎/鼻息肉（1）治療鼻竇炎/鼻息肉，eNO降低、哮喘改善（2）藥物優(yōu)于手術(shù)，eNO降低與哮喘改善更為顯著（3）對(duì)上下呼吸道炎癥合并的疾病/并發(fā)癥，eNO診療作用更顯著優(yōu)于肺功能方法 eNO降低率 %哮喘常與鼻炎、鼻竇炎或鼻息肉合并。此時(shí)，eNO可能顯著升高，下呼吸道激素治療后仍可能較高且癥狀存在。此時(shí)應(yīng)考慮上下氣道炎癥（eNO與nNO測定）聯(lián)合診療u 指導(dǎo)激素用藥：eNO25 ppb（非抽煙）或升高超過40%，提示

16、慢阻肺合并哮喘或嗜中性合并嗜酸性炎癥，應(yīng)加入激素治療，否則停止激素治療與哮喘不同的是，慢阻肺以嗜中性及肺部炎癥為主要特征，而且大都與抽煙有關(guān)，eNO基準(zhǔn)值較低，更多基于變化率。指南肯定的eNO兩大作用與，全球慢阻肺創(chuàng)議（GOLD）的兩大目標(biāo)相關(guān)。u 預(yù)測急性加重：穩(wěn)定期慢阻肺雖然以嗜中性與肺部炎癥為主，但如果eNO升高超過40%，提示急性加重風(fēng)險(xiǎn)（例如反復(fù)感染或重度污染），應(yīng)及時(shí)干預(yù)，包括加入激素聯(lián)合治療預(yù)測放射性肺炎u(yù) 胸部腫瘤如肺癌、食管癌、淋巴瘤、胸腺瘤以及乳腺癌等放療后可能出現(xiàn)放射性肺炎，輕者影響康復(fù)、重者導(dǎo)致死亡。療后eNO升高40%提示放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測肺部受損或感染 u 心肺復(fù)

17、蘇及全麻手術(shù)可能引起肺部受損或感染。治療前后eNO降低與升高40%則分別提示受損與感染的風(fēng)險(xiǎn)。化療前后eNO變化40%，提示放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)eNO變化大，放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)大、發(fā)作早Exhaled nitric oxide predicts radiation pneumonitis in esophageal and lung cancer patients receiving thoracic radiation, Radiotherapy and Oncology, 2011, 101, 443Decreased exhaled nitric oxide may be a marker of

18、cardiopulmonary bypassinduced injury The Annals of Thoracic Surgery, 1998, 66, 532Can exhaled NO fraction predict radiotherapy-induced lung toxicity in lung cancer patients? Radiation Oncology 2012, 7:117 手術(shù)后肺部受損，eNO降低重癥監(jiān)護(hù)（ICU） u eNO監(jiān)測在歐美也用于ICU/RICU，作為一項(xiàng)反映氣道、肺部及心肺功能及感染/受損的參數(shù)指標(biāo)。u 歐美30年研究報(bào)道，環(huán)境污染(尤其是PM

19、2.5)及抽煙是胎兒缺陷、流產(chǎn)早產(chǎn)、新生兒患病的元兇，而且影響后期的德智體發(fā)展，因此推薦孕婦eCO與eNO呼氣監(jiān)測，作為一種早期干預(yù)的重要手段eNO組對(duì)比組哮喘發(fā)作率激素用藥量eNO組對(duì)比組,Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 17571759, 2000eNO升高與室內(nèi)污染及發(fā)病率高度關(guān)聯(lián)不抽煙不過敏抽煙不過敏過敏不抽煙抽煙過敏eNO升高與污染過敏、吸煙、孕婦及新生兒發(fā)病率高度關(guān)聯(lián)u 孕婦呼氣監(jiān)測篩查效益顯著。例如，柳葉刀一項(xiàng)歐美雙盲臨床試驗(yàn)表明，孕婦eNO監(jiān)測： 不僅降低孕婦患病率與診療費(fèi)50% 而且降低新生兒患病與住院率80%Lancet，2011

20、，378，983, Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 12921298, 2006秋季：過敏性哮喘病高發(fā)，10月門診激增直到春冬春季：呼吸病流行，感染與過敏（花粉、塵螨等）原多、早晚溫差大夏季：腸胃病流行呼吸病冬發(fā)夏治冬季：呼吸病高發(fā)復(fù)發(fā)與死亡率最高，霧霾塵霾重、室內(nèi)外溫差大裝機(jī)播種上量創(chuàng)收呼吸病發(fā)病率與季節(jié)關(guān)系u呼吸道與心血管病與環(huán)境污染密切相關(guān)；u eNO是呼吸病炎癥指標(biāo)、更是環(huán)境與職業(yè)健康的金標(biāo)；u 歐美推薦eNO /eCO作為呼吸系統(tǒng)流行病基層篩查、環(huán)境與職業(yè)健康體檢的項(xiàng)目指標(biāo)，推行5年，效果顯著；u 秋、冬、春季是eNO 醫(yī)院常檢、基層篩查與社會(huì)體檢的旺季由于環(huán)境污染、氣候變化、老齡化社會(huì)及缺乏有效的診療技術(shù)等問題，呼吸道疾病目前是的發(fā)病率與死亡率居高不下且逐年上升的流行