正確認識乳腺癌綜合治療的理念與地位

1、正確認識乳腺癌綜合治療的理念與地位中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院徐兵河 孫燕長期以來，早期乳腺癌的主要治療方法是手術治療。雖然手術技術的進步人人提高了腫瘤 局部控制率，但許多患者最終死于遠處轉移。隨著對乳腺癌研究的進i步深入，發(fā)現(xiàn)乳腺癌 早期即有隱性轉移，乳腺癌可能是一種金身性疾病，這一發(fā)現(xiàn)推動了現(xiàn)代全身輔助化療的興 起和進步。意人利醫(yī)生bonadonna率先于20世紀70年代開展乳腺癌的輔助化療，所選擇的方案是cmf1。2005年,英國醫(yī)學雜志(bmj)發(fā)表了 bonadonna等2隨訪30年的結果,說 明輔助化療對淋巴結陽性患者遠期生存率提高30%以上。柳葉刀(lancet)發(fā)表的早期乳 腺癌臨床

2、試驗協(xié)作組(early breast cancer trialistsz collaborative group, ebctcg)的薈萃分 析結果表明，化療和內(nèi)分泌治療均能使死于乳腺癌的兒率在15年時降低一半34。這些 臨床研究結合乳腺癌的分子生物學研究成果，極人地改變了乳腺癌的治療理念，使乳腺癌從 過去的單一治療模式發(fā)展到現(xiàn)在的綜合治療模式。一、乳腺癌的分型與輔助治療部分乳腺癌的生長與發(fā)展受到體內(nèi)激素環(huán)境的彫響，稱為激素依賴性腫瘤。因為雌激素和可 能的其他激索能刺激乳腺腫瘤生氏，所以據(jù)此發(fā)展一些治療方法，用以清除腫瘤中的雌激索 或抑制它的作用，來達到治療乳腺癌的冃的，如阻斷雌激素的合成、降低

3、雌激素水平以及部 分或全部阻斷雌激素受體的活性等。1966年，jensen發(fā)現(xiàn)了雌激素受體(er)； 1977年， 美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準第一個er拮抗劑他莫昔芬(tamoxifen, tam)上 市，從而開創(chuàng)了乳腺癌內(nèi)分泌治療的新時代。tam曾是乳腺癌輔助治療應用最為廣泛的內(nèi)分泌藥物。研究表明，tam能降低er陽性的 早期乳腺癌的復發(fā)率和病死率，口服tam能提高er陽性乳腺癌患者的療效4-520世 紀90年代以后，隨著新一代芳香化酶抑制劑(ai)如阿那|11|哇、來|11|哇、依酋美坦進入臨 床試驗，tam的地位受到了挑戰(zhàn)。有關ai與tam對比的臨床試驗很多，2008年在美國圣

4、 安東尼奧召開的乳腺癌年會(sabcs)上，芳香化酶評價組(aigo)報告了對第三代芳香 化酶抑制劑阿那曲眼來曲腋依西美坦與tam比較的多項隨機臨床試驗進行的薈萃分析6。分析分為單藥組和序貫組，兩組獨立評估。結果顯示，在單藥組，a1組5年、8年 時乳腺癌復發(fā)率絕對值較tam紐分別降低2.9%和3.9% (p<0.01),但兩藥在乳腺癌患者 死亡、無復發(fā)死亡以及任何原因的死亡方而無明顯差異。在序貫組，序貫ai治療的患者在 3年、6年時復發(fā)率絕對值較tam分別降低3.1%和3.5% (p<0.01)；同時，序貫ai組還 降低了乳腺癌患者的病死率及任何原因的死亡。除了受體狀況以外，近年來

5、發(fā)現(xiàn)人表皮生長因子受體調(diào)控的信號傳導途徑與乳腺癌患者的療 效和預后密切和關。人類表皮生長因了受體家族有4個成員，常被稱作egfr (her-1, erbbl), her-2 (erbb2, her-2/neu), her-3 (erbb3)和 her/ (erbb4)。大量證據(jù)顯示, her-2的活性升高少乳腺癌的發(fā)展有密切關系，her2的過度表達導致細胞產(chǎn)生大量含有 her-2的界二聚體進而通過相應的信號傳導通路驅使腫瘤進展。因此靶向性抑制her2 有可能達到治療乳腺癌的目的。20世紀80年代至90年代共出現(xiàn)了 100多種抗her2單克隆抗體，而其+ genentech公司 篩選出的4d5克

6、隆發(fā)展成了現(xiàn)在的曲妥珠單抗。大量的臨床研究表明，曲妥珠單抗貝-有較 強的臨床抗腫瘤活性：曲妥珠單抗作為初始治療時，能夠使大約30%35%的her2陽性 的轉移性乳腺腫瘤消退；與各種細胞毒化療聯(lián)合應用能獲得更佳的臨床效果，在多種化療方 案中加入曲妥珠單抗能顯著增加抗癌效果；另外，對于her2過表達的早期乳腺癌患者， 在化療方案中加入曲妥珠單抗可以顯著延長無病生存期并降低疾病復發(fā)幾率,這使得曲妥珠 單抗很快成為了早期乳腺癌患者的標準輔助治療方案7。三陰性乳腺癌（tnbc）是近年來從乳腺癌屮分出來的一種特殊類型腫瘤，tnbc定義為腫 瘤細胞不表達er、pr及her289。此類型腫瘤在全部乳腺癌患者中

7、的發(fā)住率約為20% 25%,并且往往預后不良1011。分子靶向治療比如內(nèi)分泌治療或者曲妥珠單抗對于tnbc 患者并不獲益，因為他們?nèi)狈@些笏物合適的作用靶點。calgb 8541. calgb 9344和calgb 9741是以一些新的方案為輔助化療的臨床試驗，三 個試驗聯(lián)合分析的結果顯示，受體陰性患者可以從較高的劑量強度化療、加入紫杉酸的化療 或劑雖密度化療中明顯獲益，其無瘤生存率和總生存率nj以得到改善。與其他類型乳腺癌相 比，三陰性乳腺癌對化療也有較好的反應率，但如果只是常規(guī)的標準治療，其預后依然很差12。liedtke等13對tnbc患者和非tnbc患者應用新輔助化療的療效和生存期進行

8、比較研 究的結果顯示，tnbc患者的pcr率顯著高于非tnbc患者，但是tnbc患者的3年無進 展生存率和3年總生存率（os）則顯著低于非tnbc患者（均為pv0.01）； tnbc患者內(nèi) 臟轉移風險錢高（pv0.01）,骨轉移風險較低（p<0.05）,而幾復發(fā)后生存期較短（pv0.01）； 僅在最初3年內(nèi)，tnbc患者的復發(fā)率和病死率較高；在達到pcr的患者屮，tnbc與非 tnbc患者的生存期近似（p>0o 05）,但是在有殘留病灶（rd）的患者中,tnbc患者的 總生存率低于非tnbc患者（pv0.01）。.上述結果表明，tnbc患者pcr率高于非tnbc 患者，并且獲得pc

9、r者生存期較長。但是，新輔助化療后有rd的患者英牛存期顯著縮短, 尤具在最初3年內(nèi)。因此，tnbc患者最好選川三代輔助或者新輔助化療方案以期達到最高 可能的pcr率。有研究表明，egfr過度表達是tnbc特征可以達到54% 14,針對此靶點的治療 （抗egfr抗體西妥西單抗）在大腸癌、肺癌等腫瘤中已經(jīng)冇所突破。人類乳腺癌動物模 型研究小發(fā)現(xiàn)西妥西單抗與紫杉醇有-淀的協(xié)同作用，gholam等將二者口合，用于曾接 受過多療程治療的tnbc皮膚轉移患者取得了明顯的療效，治療也可良好耐受15。由于 鉗類藥物在三陰性乳腺癌中特殊的作用，冃前使用egfr抗體西妥西單抗單藥與聯(lián)合卡鈉 或順鉗治療晚期三陰性乳

10、腺癌的臨床試驗正在進行之屮，而評價厄羅替尼、達沙替尼 （dasatinib）s parp1抑制劑與化療聯(lián)合治療tnbc療效的臨床試驗也已開始。二、乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)與綜合治療20世紀90年代以來，北美和歐洲一些國家的乳腺癌病死率呈逐年下降的趨勢。冃前認為， 病死率下降的主要原因是開展鉗靶篩查，發(fā)現(xiàn)了越來越多的早期患者；同時，綜合治療的進 步，也使乳腺癌的治愈率提高16。乳腺癌的分期與預麻明顯相關，不同分期的患者5年生存率相弟很大。分期越早，預麻越好, 反之則越差15, 17。淋巴結陽性的患者，即使是內(nèi)分泌有反應的腫瘤，其復發(fā)風險仍很高，而且在腫瘤內(nèi)存在內(nèi) 分泌耐藥性克隆，因此一般應考慮術后化療。

11、對那些內(nèi)分泌治療冇反應和內(nèi)分泌治療反應不 確定的患者，則應在化療結束后給予內(nèi)分泌治療。無論絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后，化療均能降低復發(fā)率和病死率，但以絕經(jīng)前患者更為顯著。 bonadonna等1-2的分纟r及隨訪研究顯示，化療纟r無復發(fā)生存率(rfs)和總生存率均優(yōu) 于對照組，其屮絕經(jīng)前患者的rfs顯著提高。ebctcg的研究結果也表明，化療不但能延 長絕經(jīng)前患者的生存期，而11對絕經(jīng)后患者亦有效。fi前的共識是：對于腋淋巴結陽性的絕 經(jīng)前患者，輔助化療是首選治療手段；而對于淋巴結陰性的乳腺癌患者，術后輔助化療只適 用于那些具有高危復發(fā)風險因索者。三、分了靶向治療藥物的作用與地位her-2是貝有酪氨酸激

12、酶活性的跨膜蛋白。在約20%30%的晚期乳腺癌的癌組織中有 her-2受體基因的過度表達。her-2陽性乳腺癌患者無病牛存率和總牛存率下降，同時預 示對某些化療和內(nèi)分泌治療藥物耐藥。|11妥株單抗(trastuzumab)即赫賽汀(herceptin)是將人iggl的穩(wěn)定區(qū)和針對her2受體 胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體。該抗體是笫一個用 于臨床的肥向治療藥物，主要用于治療her2陽性的乳腺癌，其作用機制是該藥與her-2 受體結合后干擾示者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，從而 抑制腫瘤細胞的增殖；在人體內(nèi)誘導針對腫瘤細胞的抗體介導的

13、細胞毒效應。illi妥株單抗單 用有效率為11%36%,該藥與鈉類、多西他賽、長春瑞濱有協(xié)同作用，與阿霉素、紫杉醇、 環(huán)磷酰胺有和加作用，而與5氟尿ii密呢有描抗作用。依據(jù)入選患者總數(shù)超過13 000例患者 的4大臨床研究結果，它可使早期乳腺癌患者復發(fā)風險降低36%52%,死亡風險降低33%, 不同亞型的her2陽性患者均能獲益18-20o正在評價的分了靶向治療藥物有拉帕替尼、 阿瓦斯汀等。分了靶向治療藥物的開發(fā)和臨床應丿ij,顯著提高了乳腺癌的治療效果。分了靶向治療業(yè)已成 為乳腺癌的有效治療手段之一，極人地改變了乳腺癌的傳統(tǒng)治療模式，其屮illi妥株單抗已進 入各國乳腺癌輔助治療指南。四、術

14、后輔助治療原則與策略乳腺癌術后是否需耍輔助治療，耍根據(jù)患者身體、腫瘤及擬用藥物等情況綜合考慮。首先, 要考慮患者年齡、月經(jīng)狀況、血常規(guī)、重要器官功能、有無其他疾病等；其次，要考慮到腫 瘤病理類型、分化程度、淋巴結狀態(tài)、her2及激索受體狀況、冇無脈管瘤栓等；根據(jù)以 上情況進行判斷，初步選擇治療手段(如化療、內(nèi)分泌治療、靶向藥物治療)；并要考慮到 這些藥物或治療手段給患者帶來的受益及風險，盡量使受益大于風險。我們組織國內(nèi)乳腺癌研究領域的專家，與美國綜合癌癥網(wǎng)（nccn）介作，制訂了早期乳腺 癌治療指南。這一指南關于早期乳腺癌輔助治療的原則和策略如下。1激素受體陽性、her2陽性乳腺癌的輔助治療：

15、her 2陽性指fish或cish檢測陽性 或ihc檢測her2 （+）；免疫組化her2 （+）的患者應由fish或cish證實。ptl pt2 pt3和pno或pnlmi （腋窩淋巴結轉移w2 mm）： （1）對于腫瘤w0.5 cm或微 浸潤，或腫瘤0.61.0 cm但分化程度較高者，如果沒有淋巴結轉移，一般不考慮輔助治療; 但如果病理報告為pnlmi者，則可考慮內(nèi)分泌治療；（2）對于腫瘤0.61.0 cm,屮/低分化 浸潤性癌或有血管淋巴侵犯、高核分級、高纟fl織學分級等不良預示因素的患者，應予輔助內(nèi) 分泌治療土輔助化療（一類證據(jù)）；（3）如果腫1 cm,輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療+曲妥

16、珠單抗（一類證據(jù)）。淋巴結陽性（指1個或多個同側腋窩淋巴結有1個或多個2 mm的轉移灶）：輔助內(nèi)分泌 治療+輔助化療+曲妥珠單抗（一類證據(jù)）。有證據(jù)支持在絕經(jīng)前的激素受體陽性乳腺癌患者屮，利用手術或放療進行卵巢切除的獲益與 單用cmf方案相同，早期證據(jù)顯示，卵巢抑制（如lhrh激動劑或描抗劑）的益處與卵巢 切除相同。卵巢切除/抑制聯(lián)合內(nèi)分泌治療可能優(yōu)于單丿ij卵巢切除/抑制。在己接受過輔助化 療的絕經(jīng)前患者屮，卵巢切除/抑制的益處尚不確定。以化療和內(nèi)分泌治療進行輔助治療吋應按照先化療后內(nèi)分泌治療的順序進行?；熀蛢?nèi)分泌 治療帶來的獲益可相互疊加，但單純山化療帶來的獲益可能很小。是否在內(nèi)分泌基礎

17、上加用 化療應個體化考慮，尤其是對預后較好以及年齡260歲的患者，因為她們加用化療的益處 更小?，F(xiàn)有資料表明，序貫或同時應用內(nèi)分泌治療和放療都是可行的。沒有足夠的資料支持70歲以上的患者接受化療，應根據(jù)患者的情況個體化治療。2. 激索受體陽性、her2陰性乳腺癌的輔助治療：her2陰性指fish或cish檢測陰性, 或 ihc 檢測 her-2 （-）（+ ）。ptl pt2、pt3和pno或pnlmi （腋窩淋巴結轉移2 min）： （1）對腫瘤w0.5cm,或微浸 潤或腫瘤0.61.0 cm但分化好者，沒有不良預后因素，如果沒有淋巴結轉移，-般不考慮輔 助治療,但如果病理結果顯示是pnlm

18、i者，則可考慮內(nèi)分泌治療;（2）對腫瘤0.61.0cm、 中/低分化浸潤性癌或有血管淋巴侵犯、高核分級、髙組織學分級等不良預后因索的患者， 或腫瘤lcm,貝i考慮用rt-pcr方法檢測21個基因（2b類檢測）：如果未做21個基因 檢測，則選擇輔助內(nèi)分泌治療土輔助化療（一類證據(jù)）：低復發(fā)分數(shù)（18）,給予輔助內(nèi) 分泌治療（2b類證據(jù)）；中復發(fā)分數(shù)（1830）,給子輔助內(nèi)分泌治療土輔助化療（2b類 證據(jù)）；高復發(fā)分數(shù)（231）,給予輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療（2b類證據(jù)）。淋巴結陽性（指1個或多個同側腋窩淋巴結冇1個或多個2 mm的轉移灶）：輔助內(nèi)分泌 治療+輔助化療（一類證據(jù)）。3. 激素受體陰性

19、、her-2陽性乳腺癌的輔助治療：ptk pt2、pt3和pno或pnlmi （腋窩 淋巴結轉移w2 mm）： （1）刖摘w0.5 cm或微浸潤，其中對pno者不考慮內(nèi)分泌治療，對 pnlmi者考慮化療；（2）對腫瘤0.61.0 cm的患者，應考慮輔助化療（一類證據(jù)）；（3）腫 瘤lcm,輔助化療+曲妥株單抗（一類證據(jù)）。淋巴結陽性（指1個或多個同側腋窩淋巴結有1個或多個2 mm的轉移灶），輔助化療+曲 妥株單抗（一類證據(jù)）。4. 激素受體陰性、her 2陰性乳腺癌的輔助治療：ptl、pt2、pt3和pno或pnlmi （腋 窩淋巴結轉移2 mm）： （1）腫瘤0.5 cm或微浸潤，其中對pn

20、o者不考慮化療,對pnlmi 者考慮化療；（2）對腫瘤0.61.0cm的患者，應考慮輔助化療（一類證據(jù)）；（3）腫瘤1 cm, 輔助化療（一類證據(jù)）。淋巴結陽性（指1個或多個同側腋窩淋巴結冇1個或多個2 mm的轉移灶），輔助化療（一 類證據(jù)）。5. 組織學類型良好（管狀癌、黏液癌）乳腺癌的全身輔助治療：er和（或）pr陽性：對ptl、 pt2或pt3； pno或pnlmi （腋窩淋巴結轉移灶2 mm）的患者,如果腫瘤v1 cm,不進行 輔助治療;如果腫瘤12.9cm,考慮輔助內(nèi)分泌治療；如果腫瘤3 cm,輔助內(nèi)分泌治療。 對淋巴結陽性（1個或多個同側腋窩淋巴結有1個或多個2 mm的轉移灶）的患

21、者，應v 輔助內(nèi)分泌治療土輔助化療。er和pr陰性:對ptl、pt2或pt3； pno或pnlmi （腋窩淋巴結轉移灶2 mm）的患者, 如果腫瘤1 cm,不進行輔助治療；如果腫瘤12.9 cm,考慮輔助化療;如果腫瘤腫瘤n3 cm或淋巴結陽性（1個或多個同側腋窩淋巴結有1個或多個2 mm的轉移灶），應予輔助 化療。除了淋巴結狀態(tài)以外，尚有其他一些因素可影響乳腺癌患者的預后。因此，正確評估復 發(fā)風險冇助于制定合理的治療方案。在2005年st gallen國際乳腺癌會議上，專家組對乳腺 癌危險度進行評估并達成了以卜共識：（1）低危險度：淋巴結陰性并且具備所有以下特征： ptw2cm；病理分級為1

22、級；未侵犯腫瘤周邊血管；無her-2/neu基因過表達或 擴增；年齡$35歲。（2）中危險度：淋巴結陰性并至少具備以下特征中的一項；pt 2 cm；病理分級為23級；有腫瘤周邊血管侵犯；her-2/neu 因過表達或擴增； 年齡35歲；淋巴結陽性（13個淋巴結受累）和無her-2/neu基因過表達或擴增。（3）高危險度：淋巴結陽性（13個淋巴結受累）和her-2/neu基因過表達或擴増； 淋巴結陽性（$4個淋巴結受累）。參考文獻1 bonadonna g, moliterni a, zambetti m, et al. 30 years' follow up of randomized

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