膽堿能抗炎通路的調(diào)節(jié)作用與應用價值

1、文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .膽堿能抗炎通路的調(diào)節(jié)作用與應用價值【關鍵詞】炎癥反應；膽堿能抗炎通路；神經(jīng)源性乙酰膽堿受體嚴重創(chuàng)傷、休克及感染打擊可迅速引起機體的應激反應，激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，接著動員全身的免疫系統(tǒng)參與應激。它們之間以網(wǎng)絡機制相互影響，促進自身的反應機制和網(wǎng)絡系統(tǒng)恢復平衡，以確保機體成功承受打擊。如果忽視了神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫之間的整體特性，不分時機地單一針對機體的某一方面進行調(diào)控，有可能出現(xiàn)新的人為的紊亂，結(jié)果適得其反。以往許多膿毒癥干預治療期臨床試驗失敗也證明了這一點。因此，充分認識機體反應的神經(jīng)- 內(nèi)分泌 - 免疫網(wǎng)絡機制，對于深入闡明膿

2、毒癥的發(fā)生與發(fā)展機制，尋求新的治療措施具有十分重要的意義 1。機體在受到感染和損傷打擊時， 通過高度保守的內(nèi)源性機制調(diào)節(jié)天然免疫反應程度，使致炎和抗炎反應趨于平衡，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。炎癥反應不足或過度均可引起病理性并發(fā)癥。免疫缺陷時，缺乏適當?shù)难装Y反應會導致感染率增加或繼發(fā)感染；而過度反應又會引起促炎介質(zhì)大量釋放，形成全身性炎癥反應，導致嚴重的病理性并發(fā)癥如膿毒癥和自身免疫性疾病，從而對機體造成比原發(fā)打擊本身更重的損傷。因此機體炎癥反應的強度必須受到精細的調(diào)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)通過迷走神經(jīng)能夠顯著、快速地抑制巨噬細胞腫瘤壞死因子（TNF）的釋放，減輕全身性炎癥反應。該生理機制被稱為膽堿能

3、抗炎通路（ cholinergic anti inflammatory pathway），通過抑制促炎細胞因子的合成反饋地監(jiān)控和調(diào)節(jié)炎癥反應 2, 3。這一新確定的維護免1文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .疫穩(wěn)態(tài)的生理機制提示，通過激活膽堿能抗炎通路有效地調(diào)節(jié)炎癥反應，在免疫學和治療學中有重要意義。1 膽堿能抗炎通路的提出及受體效應在過去的 30 年中，人們已認識到糖皮質(zhì)激素和細胞因子作為內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌因子發(fā)揮的作用，即協(xié)調(diào)局部和全身炎癥反應，保護宿主免于過度的免疫反應性損傷。關于神經(jīng)系統(tǒng)對免疫調(diào)節(jié)的理解仍局限于下丘腦 垂體 腎上腺皮質(zhì)軸，并且一直關

4、注于糖皮質(zhì)激素的體液調(diào)節(jié)途徑，而對于神經(jīng)系統(tǒng)直接調(diào)節(jié)免疫細胞功能一直缺乏證據(jù)。近年來， Tracey 等 2 發(fā)現(xiàn)副 交感 神經(jīng)的主 要遞質(zhì) 乙酰膽 堿（ acetylcholine ，Ach）在體外能有效地抑制內(nèi)毒素 （LPS）刺激巨噬細胞釋放 TNF 的效應；刺激迷走神經(jīng)傳出支則可抑制大鼠內(nèi)毒素血癥時出現(xiàn)的全身炎癥反應；在施行了頸迷走神經(jīng)切斷或假手術的大鼠，電刺激迷走神經(jīng)傳出支可顯著降低血清和肝臟 TNF 水平，并幾乎可完全防止致死劑量 LPS攻擊所致的低血壓。這些結(jié)果首次證明了一個以往尚未被認識到的副交感神經(jīng)抗炎途徑，中樞神經(jīng)能通過該途徑調(diào)節(jié)全身性炎癥反應 3；于是膽堿能抗炎通路的概念首

5、次被提出，為治療過度炎癥反應所引起的感染性疾病帶來了曙光 4。在膽堿能抗炎通路中，自主神經(jīng)系統(tǒng)是一條監(jiān)測炎癥刺激及細胞因子存在并調(diào)節(jié)其產(chǎn)生的生理途徑。炎癥刺激信號通過傳入迷走神經(jīng)傳輸?shù)侥X，激活反射反應。迷走神經(jīng)分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的巨噬細胞周圍，由迷走神經(jīng)末梢釋放的 Ach 可與巨噬細胞上的神經(jīng)源性乙酰膽堿受體（ neuronal acetylcholine receptors，nAChRs）相互作用，抑2文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .制細胞因子合成與釋放，使巨噬細胞失活。這種細胞因子產(chǎn)生的神經(jīng)控制是除體液調(diào)節(jié)以外的另一條途徑1, 5。與體液調(diào)節(jié)相比，神

6、經(jīng)調(diào)節(jié)具有快速、局部化和綜合性的特點，而且不特異地依賴于變化相對緩慢的介質(zhì)濃度梯度。nAChRs 屬于神經(jīng)遞質(zhì)受體大家族，在人類已經(jīng)確認了組成nAChR的16 種不同亞單位， 它們形成多種同源或異源性五聚體受體， 具有不同的結(jié)構(gòu)和藥理學特性。該受體家族的主要功能是在神經(jīng)肌肉接頭處及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)為神經(jīng)遞質(zhì) Ach 傳遞信號。膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的受體主要分成兩大類：毒蕈堿樣受體（ M）和煙堿樣（ N）受體。用不同的膽堿能遞質(zhì)激動劑和拮抗劑體外作用于原代培養(yǎng)的巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)膽堿能遞質(zhì)的抗炎效應主要通過 N樣受體介導。在外周循環(huán)及組織中巨噬細胞、白細胞、內(nèi)皮細胞及上皮細胞中可檢測到能與金環(huán)蛇毒素特

7、異結(jié)合的 N受體中 7 亞單位（ 7 nAChR）的表達；在神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元及不同的神經(jīng)膠質(zhì)細胞中均有 7 nAChR 表達，從而認為這些細胞是膽堿能抗炎作用的靶標。體內(nèi)外實驗證實， 7 nAChR 是膽堿能遞質(zhì)抑制巨噬細胞釋放 TNF 所必需的受體，系膽堿能抗炎通路下調(diào)細胞因子合成的關鍵受體亞單位 6。因此，開發(fā)靶向 7 nAChR的激動劑，用于抑制炎癥性疾病中 TNF 和其他致炎細胞因子釋放具有重要意義。2 膽堿能抗炎通路的作用機制目前認為，膽堿能抗炎通路主要通過以下幾個方面發(fā)揮作用： 抑制細胞因子、趨化因子的產(chǎn)生與釋放；阻斷核因子（NF）B 活化；3文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word

8、 版本可編輯 .歡迎下載支持 .阻止 T 細胞的分化和成熟；抑制中性粒細胞和單核細胞的殺傷功能。2.1對炎癥介質(zhì)合成與釋放的影響刺激迷走神經(jīng)和使用煙堿激動劑作用于7 nAChR，能阻止膿毒癥和內(nèi)毒素血癥早期介質(zhì)TNF的合成、釋放。Ach 是主要的副交感神經(jīng)遞質(zhì)，作用于 LPS處理的巨噬細胞后抑制 TNF 、白細胞介素（ IL ）1、IL 6 和 IL 18 的釋放，但未發(fā)現(xiàn)其影響抗炎細胞因子 IL 10的產(chǎn)生。膽堿能遞質(zhì)還參與其他細胞因子及趨化因子合成與釋放的調(diào)控 2。例如，致死性內(nèi)毒素血癥時，電刺激迷走神經(jīng)遠端，在減輕休克發(fā)生的同時，能有效降低血清和肝組織TNF 水平；當切斷迷走神經(jīng)而不進行

9、電刺激時，內(nèi)毒素血癥大鼠血清TNF水平升高并迅速發(fā)展為休克，表明完整的迷走神經(jīng)對TNF釋放起張力性抑制作用。煙堿激動劑還可抑制膿毒癥晚期介質(zhì)高遷移率族蛋白B1（ highmobilitygroup box1 protein,HMGB1 ）的釋放。我們新近的研究顯示， HMGB1不僅是體內(nèi)重要的晚期促炎因子，而且與機體細胞免疫功能紊亂有關， HMGB1很可能是介導創(chuàng)傷膿毒癥病理過程中失控性炎癥反應和免疫功能障礙的重要調(diào)節(jié)因子7。通過對 HMGB1進行干預的研究，將為尋求調(diào)節(jié)嚴重創(chuàng)傷后炎癥反應與免疫應答過程的可能提供新思路。有資料證實，煙堿能抑制HMGB1從核內(nèi)向胞質(zhì)的轉(zhuǎn)移及向胞外的釋放，并與 N

10、FB 的活化相關。在小鼠內(nèi)毒素血癥模型中， LPS處理前 30 分鐘和處理后 20 小時給予煙堿可以明顯提高小鼠存活率。4文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .進一步實驗發(fā)現(xiàn)， 煙堿延遲給藥 （嚴重腹腔感染 24 小時）可明顯減輕膿毒癥的癥狀和體征，血清 HMGB1水平降低 60%，并顯著改善動物預后 8。煙堿不僅減少 LPS介導 HMGB1的釋放，還以濃度依賴方式抑制 TNF 激活巨噬細胞釋放 HMGB1。這些結(jié)果給我們兩方面的啟示： NF B途徑活化介導 TNF 合成和 HMGB1的釋放是炎癥反應的關鍵環(huán)節(jié)，因此膽堿能激動劑煙堿不僅對內(nèi)毒素血癥及多種細菌感染

11、所致膿毒癥有效，也可阻斷其他相關的炎癥反應失控，如風濕性關節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎中 TNF 生成和 HMGB1釋放。實際上煙堿已用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，隨機、對照臨床試驗顯示療效明顯。煙堿可以在 TNF 產(chǎn)生后給予，應用其救治已經(jīng)發(fā)生的膿毒癥具有較適宜的時間窗。 2.2 膽堿能抗炎的信號通路在已經(jīng)確定的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路中，NFB、絲裂原活化蛋白激酶（ Mitogen activatedproteinkinase,MAPK）及 JAK激酶 / 信號轉(zhuǎn)導 和 轉(zhuǎn) 錄 激 活 子 (signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)通路與膿毒癥發(fā)生、發(fā)展

12、中促炎介質(zhì)的表達密切相關，其中 MAPK和 NFB 是巨噬細胞活化的重要途徑9。許多炎癥反應的效應分子及細胞因子的作用都集中在NFB 的活化，同時 NFB 也是調(diào)控眾多細胞因子及其他炎癥介質(zhì)表達的轉(zhuǎn)錄因子，在膿毒癥及自身免疫性疾病中起核心作用。有資料證實，LPS刺激后巨噬細胞 NF B 與 DNA的結(jié)合活性增加， 但該效應明顯受到膽堿能 N 受體激動劑煙堿的抑制。由于 7 nAChR的特異性抑制劑可恢復 NF B 的活性，因此認為這一作用是通過 7 nAChR介導的。5文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .另據(jù)報道，煙堿減少人臍靜脈內(nèi)皮細胞在TNF 作用 15

13、分鐘后 NFB 的核轉(zhuǎn)移，進一步觀察證實煙堿可增加胞質(zhì)中I B和 I B水平。目前已有的證據(jù)表明，膽堿能激動劑煙堿依賴7 nAChR，抑制LPS所致 NFB 信號轉(zhuǎn)導途徑活化， 但不影響 MAPKs系統(tǒng)，因為 LPS激活 MAPKs是通過與 Toll樣受體相互作用而實現(xiàn)的， 而刺激迷走神經(jīng)傳出纖維并不能阻斷由Toll樣受體識別的病原體相關分子模式 （微生物的產(chǎn)物）引起的炎癥反應6。由于調(diào)節(jié) NFB 通路是干預免疫反應的關鍵環(huán)節(jié)，因此也是調(diào)控幾種炎癥反應性疾病的藥理學靶標。3 膽堿能抗炎通路對失控炎癥反應的調(diào)控作用及應用前景生理性抗炎機制是通過進化選擇的有效控制炎癥的反應體系， 能調(diào)控與防止機體

14、炎癥反應異常。在動物實驗中，已有較多的證據(jù)說明刺激迷走神經(jīng)能通過膽堿能抗炎通路有效干預失控的炎癥反應性疾?。辉谂R床患者中，刺激迷走神經(jīng)也已經(jīng)被安全用于控制癲癇發(fā)作。由于TNF 已經(jīng)被確認為風濕性關節(jié)炎和Crohn s 病的藥物靶點，有理由認為，不論是采取直接的藥理學策略， 還是通過增加迷走神經(jīng)活性，靶向煙堿樣 7 AChR可通過下調(diào) TNF 的合成與釋放從而發(fā)揮治療炎癥性疾病的作用。3.1電刺激迷走神經(jīng)動物實驗顯示，雙側(cè)頸迷走神經(jīng)切斷的大鼠對隨后注射LPS的反應比假手術組動物更敏感：迷走神經(jīng)切斷動物更快地發(fā)展成為內(nèi)毒素休克，并表現(xiàn)出更強烈的全身性炎癥反應。電刺激迷走神經(jīng)則可減少內(nèi)毒素血癥和膿毒

15、癥時TNF及 HMGB1的產(chǎn)生，并防止膿毒性休克的病理6文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .過程，顯著改善動物預后 3, 10 。我們的實驗觀察到，迷走神經(jīng)刺激組血漿和肝臟 TNF 含量明顯低于單純注射 LPS組及迷走神經(jīng)切斷后注射 LPS組；同時血中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平及肝組織脂質(zhì)過氧化物含量也顯著低于單純 LPS組和迷走神經(jīng)切斷后 LPS組。該結(jié)果表明，迷走神經(jīng)興奮能顯著抑制內(nèi)毒素血癥大鼠體內(nèi)促炎細胞因子的釋放，減少肝組織氧自由基生成， 對肝臟具有潛在保護作用 11。有趣的是，電刺激迷走神經(jīng)也能減輕局部炎癥反應模型中動物炎癥程度。這些結(jié)果為我們認識迷走神經(jīng)在調(diào)

16、節(jié)膿毒癥時天然免疫反應中的意義提供了依據(jù)。電刺激迷走神經(jīng)時，用以激活膽堿能抗炎通路的電壓和頻率參數(shù)低于激活心迷走神經(jīng)的域值，表明在人類疾病中刺激迷走神經(jīng)可能作為調(diào)節(jié)炎癥反應的一種實用而有效的方式。由于迷走神經(jīng)刺激器是臨床上允許用于治療耐受其他治療方法的癲癇和抑郁癥的設施，因此這項調(diào)節(jié)全身或局部炎癥反應的策略在臨床治療上有實用價值。3.27 nAChR激動劑的應用在炎癥性疾病中，另一種促進膽堿能抗炎通路發(fā)揮作用的治療策略是使用特異性激活 7 nAChR 的膽堿能激動劑，動物實驗模型中證明了該方法的有效。給予 7 nAChR 激動劑煙堿，可顯著提高內(nèi)毒素血癥及膿毒癥動物的存活率，并抑制實驗性潰瘍性

17、結(jié)腸炎和皮膚炎癥的發(fā)展。隨機、對照臨床試驗顯示，在潰瘍性結(jié)腸炎加重時，煙堿治療可明顯緩解病情。然而，煙堿抗炎效果的確切機制尚未在人類疾病中證實，目前僅有細胞培養(yǎng)和動物實驗的資料表明，煙堿可以通過減少細7文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .胞因子的釋放發(fā)揮保護效應 12。值得指出的是， 煙堿用于臨床患者的治療受限于其毒副作用，因此開發(fā)低毒性7 nAChR 特異性激動劑是膽堿能抗炎藥物應用于臨床治療的重要環(huán)節(jié)。CAP55是篩選出來的膽堿能類化合物的先導物，其治療劑量（12 mg/kg）遠低于 LD50（40mg/kg ）， 因 此 使 用 更 安 全 。 CNI1

18、493 是 一 個 四 價 鳥 苷 腙（ guanylhydrazone ）新藥，能抑制全身性炎癥反應，已進入 Crohns 病的期臨床試驗。臨床前試驗顯示CNI1493 對多種炎癥反應性疾病動物模型具有保護作用， 包括內(nèi)毒素休克、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、胰腺炎、實驗性過敏性腦炎、腦卒中、風濕性關節(jié)炎及硫酸葡聚糖腸炎等。近年來，對CNI1493 的全身性抗炎效應是否通過激活中樞膽堿能抗炎通路進行了研究，初步結(jié)果支持CNI1493 通過中樞發(fā)揮抗炎效應，從而為開發(fā)新的中樞性全身抗炎藥物提供了依據(jù) 13。3.3膽堿能抗炎通路對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用近年來的研究發(fā)現(xiàn)， 7 nAChR的激活對有些

19、神經(jīng)退化性疾病的認知維持起重要作用。流行病學資料顯示，吸煙能預防阿爾茨海默病、帕金森病及其他類型癡呆的發(fā)展，提示慢性吸入煙堿可以減緩這些神經(jīng)退行性變的進展或增強阿爾茨海默病患者的認知能力。已報道不同類型的癡呆患者伴有nAChRs缺失，特別是已經(jīng)檢測到阿爾茨海默病和帕金森病腦組織樣本中nAChR數(shù)量減少。在動物模型及臨床觀察中，使用煙堿受體的配體可增強認知能力，并對神經(jīng)毒劑有神經(jīng)保護作用14。進一步觀察發(fā)現(xiàn)， 膽堿酯酶抑制劑用于控制阿爾茨海默病患者8文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .的癥狀時，可通過增加特異性煙堿受體亞單位 （包括 7）發(fā)揮有益的療效，這一作用

20、可能與 7 nAChR的抗炎效應有關。3.4卡巴膽堿的保護作用及其機制卡巴膽堿是一種膽堿能激動劑，作用于M 樣和 N 樣膽堿受體，其N樣作用強于目前臨床上使用的其他擬膽堿藥，也比生理性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì) Ach 的 N樣作用強，且在體內(nèi)不易被水解、半衰期長。同時具有促進胃腸動力、增加腺體分泌等作用，其效應可用于防治過度全身性炎癥反應和改善腸功能障礙。我們曾觀察到卡巴膽堿全身給藥能抑制腸缺血再灌注損傷動物血漿 TNF 水平的升高， 減輕全身炎癥反應，但同時對呼吸、心率有一定的抑制作用?？紤]到卡巴膽堿全身給藥在臨床應用受到一定的限制，故我們嘗試從腸內(nèi)給藥，探討卡巴膽堿對炎癥介質(zhì)合成與釋放的影響，為臨床

21、用于控制由腸缺血再灌注引起的過度炎癥反應奠定基礎 15。我們采用空腸袋給藥，觀察卡巴膽堿對腸缺血再灌注大鼠全身和腸道局部炎癥反應的影響。結(jié)果表明，卡巴膽堿腸道給藥能抑制腸缺血再灌注大鼠全身促炎細胞因子的產(chǎn)生，減輕腸道局部炎癥反應，而對抗炎細胞因子的釋放及呼吸、循環(huán)功能影響輕微。因此，卡巴膽堿在防治失控性炎癥反應和膿毒癥中具有潛在臨床應用前景。我們還在離體實驗中觀察了卡巴膽堿對受到 LPS攻擊的正常和燒傷患者外周血單個核細胞人白細胞抗原（ HLA） DRmRNA和蛋白表達的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)卡巴膽堿可減輕 LPS誘導 HLA DR下降的程度，并上調(diào) HLA DRmRNA 表達，提示卡巴膽堿對單個核細

22、胞免疫功能具有調(diào)理作用。9文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .4 問題與展望膽堿能抗炎通路的發(fā)現(xiàn)證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)可直接調(diào)節(jié)機體對炎癥刺激的反應，該內(nèi)源性神經(jīng)機制的確認對炎癥性疾病的治療具有廣泛意義 2。直接電刺激迷走神經(jīng)對臨床患者有抗炎作用；局部應用膽堿能激動劑如煙堿，能直接結(jié)合組織中巨噬細胞和天然免疫系統(tǒng)其他細胞上的 Ach 受體，體現(xiàn)出膽堿能抗炎通路調(diào)節(jié)免疫反應的應用價值。如煙堿已經(jīng)用于有效地治療潰瘍性結(jié)腸炎患者，這是一種與胃腸道過度產(chǎn)生促炎細胞因子有關的疾病。雖然煙堿治療潰瘍性結(jié)腸炎的確切作用機制還不甚清楚，但已經(jīng)注意到煙堿樣膽堿能受體在治療此類疾病中

23、的潛在價值。據(jù)報道，膽堿能抗炎通路信號傳遞存在缺陷的動物對炎癥性疾病表現(xiàn)出劇烈的炎癥反應，提示這一神經(jīng)通路提供了免疫平衡的緊張性調(diào)節(jié)。臨床上，自主神經(jīng)功能紊亂與炎癥性疾病密切相關， 如風濕性關節(jié)炎、 Crohns 病、狼瘡、糖尿病和膿毒癥等；其功能失常是否由于這些疾病的炎癥反應成分所致，或?qū)嶋H上潛在著其他原因，目前所知甚少。在一項大規(guī)模、多中心臨床試驗中觀察到，具有異常神志狀況的膿毒癥患者病死率是神志正常者的兩倍；心率失常、自主神經(jīng)功能失常也與膿毒癥病死率增加有關。膽堿能抗炎通路在進化上相對保守， 是控制自身免疫反應的內(nèi)源性通路，該發(fā)現(xiàn)在基礎和臨床免疫領域是一個令人興奮的新進展。隨著我們對這一

24、領域的更多了解與認識，將有可能采用刺激迷走神經(jīng)、7nAChR激動劑和其他藥物增強膽堿能神經(jīng)通路的信號傳遞，通過生物10文檔來源為 :從網(wǎng)絡收集整理.word 版本可編輯 .歡迎下載支持 .反饋來治療細胞因子過度產(chǎn)生所誘發(fā)的多種疾病1, 2, 5, 16 ?！緟⒖嘉墨I】1姚詠明 , 劉 輝,盛志勇 .提高對神經(jīng) - 內(nèi)分泌 - 免疫網(wǎng)絡與創(chuàng)傷膿毒癥的認識 J.中華創(chuàng)傷雜志 , 2006, 22(8): 561-564. 2 Tracey KJ. Physiology and immunology of the cholinergicantiinflammatorypathway J . J Cl

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