骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識(精)

1、骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會第一部分診斷與分型骨髓增生異常綜合征 ( mds 是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病, 特點(diǎn)是 髓系細(xì)胞發(fā)育異常 , 表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭, 高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓 系白血病 (aml 轉(zhuǎn)化。一、 mds 的診斷建議1.診斷流程 :見表 1 2.診斷標(biāo)準(zhǔn) :建議參照維也納診斷標(biāo)準(zhǔn)。 mds 診斷需要滿足 2個(gè)必要條件和 1個(gè)確定標(biāo) 準(zhǔn)。(1必要條件 :持續(xù) ( 6 個(gè)月一系或多系血細(xì)胞減少:紅細(xì)胞 ( hgb110 g/l、中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (anc1.5l09/l 、血小板 (plt100 l09/

2、l;排除其他可 以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和病態(tài)造血的造血及非造血系統(tǒng)疾患。(2確定標(biāo)準(zhǔn) :骨髓涂片中紅細(xì)胞系、中性粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中任一系至少 10%有發(fā)育異常 ; 環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例 15%; 原始細(xì)胞 :骨髓涂片中達(dá) 5% 19%;染色體異常 (表 2 。(3輔助標(biāo)準(zhǔn) :用于符合必要標(biāo)準(zhǔn) ,未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn) ,而且表現(xiàn)其他方面的典型臨床特征 的患者。流式細(xì)胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細(xì)胞表型異常, 提示紅細(xì)胞系和 (或髓系存在單 克隆細(xì)胞群 ;單克隆細(xì)胞群存在明確的分子學(xué)標(biāo)志:人類雄激素受體( humara 分析,基 因芯片譜型或點(diǎn)突變 (如 ras 突變 ;骨髓和 (或外周血中祖細(xì)胞的 c

3、fu 集落( 集簇 形成顯著和持久減少。當(dāng)患者未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn) , 如不典型的染色體異常 , 發(fā)育異常細(xì)胞 10%(發(fā)育異常的形態(tài) 學(xué)改變見表 3 ,原始細(xì)胞比例 4%等,而臨床表現(xiàn)高度疑似 mds ,如輸血依賴的大細(xì)胞性貧 血,應(yīng)進(jìn)行 mds 輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測 ,符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病 , 此類患者診斷為高度疑似 mds 。若輔助檢測未能進(jìn)行 ,或結(jié)果呈陰性 ,則對患者進(jìn)行隨訪 , 或暫時(shí)歸為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥(idiopathic cytopenia of undetermined significance, icus, 定期檢查以明確診斷。3. mds 的

4、形態(tài)學(xué)異常 :原始細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn) :i 型為無嗜天青顆粒的原始細(xì)胞, 型為含有嗜天青 顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細(xì)胞。出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則為早幼粒細(xì)胞。病理活檢是骨髓涂片的必要補(bǔ)充。要求在髂后上棘取骨髓組織長度不得少于1.5 cm。 所有懷疑為 mds 的患者均應(yīng)進(jìn)行免疫組化檢測(表 4 。4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢測 :對所有懷疑 mds 的患者均應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢測,需檢測2025個(gè)骨 髓細(xì)胞的中期分裂相 (表 2 。對疑似 mds 者,染色體檢查失敗時(shí) ,進(jìn)行fish 檢測,至少包 括 5q31、 cep7、 7q31、 cep8、 20q 、 cepy 和 p53。對懷疑 mds 疾病進(jìn)展者 ,在

5、隨訪中應(yīng)檢測染色體核型,一般 612個(gè)月檢查 1次。5. 基因表達(dá)譜和點(diǎn)突變檢測:在 mds 中, 基于 cd34+細(xì)胞或 cd133+細(xì)胞的基因表達(dá)譜 (gene expression profiling , gep 的檢測 , 能發(fā)現(xiàn)特異的 , 有預(yù)后意義的 , 并與 fab 、 who 或 ipss 亞型存在一定相關(guān)性的基因標(biāo)志。但是在高危 mds 與繼發(fā)性 aml , 低危 mds 與正常人間 ,這 些 gep 異常存在重疊。對于懷疑有肥大細(xì)胞增多癥或伴有血小板增多癥者,檢測 kit 基因 d816v 突變或 jak2 基因 v617f 突變有助于鑒別診斷。6.流式細(xì)胞術(shù)在 mds 中

6、應(yīng)用 :目前尚未發(fā)現(xiàn) mds 患者特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合 ,但流 式細(xì)胞術(shù)在反應(yīng)性骨髓改變與克隆性髓系腫瘤患者的鑒別診斷中有意義。三、鑒別診斷診斷 mds 的主要問題是要確定骨髓發(fā)育異常是否由克隆性疾病或其他因素所致。1.營養(yǎng)性因素 :中毒或其他原因可以引起發(fā)育異常的改變,包括 vitb 12 和 fa 缺乏,人 體必需元素的缺乏以及接觸重金屬,尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。 2.先天性血液系統(tǒng)疾病 :如先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血 (cda 可引起紅系發(fā)育異常。 微小病毒 b19感染可以引起幼稚紅細(xì)胞減少, 并伴有巨大巨幼樣的幼稚紅細(xì)胞。 免疫抑制劑 麥考酚酸酯也可以導(dǎo)致幼稚

7、紅細(xì)胞減少。3.藥物因素 :復(fù)方新諾明可以導(dǎo)致中性粒細(xì)胞核分葉減少,易與 mds 中的發(fā)育異常相 混淆?；熆梢痫@著的髓系細(xì)胞發(fā)育異常。 g-csf 會導(dǎo)致中性粒細(xì)胞形態(tài)學(xué)的改變 ,如胞 質(zhì)顆粒顯著增多 ,核分葉減少 ;外周血中可見原始細(xì)胞 ,但很少超過10%,骨髓中原始細(xì)胞比例一般正常 ,但是也可以升高。了解臨床病史包括藥物和化學(xué)試劑的接觸史很重要, 鑒別骨髓增生異常時(shí) , 尤其是原始 細(xì)胞不高的病例 , 要考慮非克隆性疾病。若診斷困難 , 可在幾個(gè)月后再行骨髓及細(xì)胞遺傳學(xué) 檢查。4.其他血液系統(tǒng)疾病 :再生障礙性貧血 (aa 與 mds 鑒別。難治性貧血 (ra 的網(wǎng)織紅細(xì) 胞可正?；蛏?/p>

8、高 , 外周血可見到有核紅細(xì)胞 , 骨髓發(fā)育異常明顯 , 早期細(xì)胞比例不低或增加 , 染色體異常 ,而 aa 一般無上述異常。pnh 也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和發(fā)育異常, 但 pnh 檢測可發(fā)現(xiàn) cd55+、 cd59+細(xì)胞減少 , 嗜 水氣單胞菌溶素變異體 (flaer可發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的 gpi 錨連蛋白缺失 , ham 試驗(yàn)陽 性及血管內(nèi)溶血的改變。自身抗體導(dǎo)致的全血組胞減少,也能見到發(fā)育異常 , coombs 試驗(yàn)陽性和流式細(xì)胞術(shù)能 檢測到造血細(xì)胞相關(guān)自身抗體, 而且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑常于短期的出現(xiàn)較好的治 療反應(yīng)。5.甲狀腺疾病也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和發(fā)育異常,甲狀腺功能檢查結(jié)

9、果異常。6.實(shí)體腫瘤也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和發(fā)育異常,可行相關(guān)檢查排除。四、診斷分型1982年 fab 協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的 fab 分型標(biāo)準(zhǔn) (表 5 ,主要根據(jù)mds 患者外 周血和骨髓細(xì)胞發(fā)育異常 ,特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)、auer 小體及外周血 單核細(xì)胞數(shù)量 ,將 mds 分為 5型:ra 、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血 (ras、難治性貧血伴 原始細(xì)胞增多 (raeb、 難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型 (raeb in transformation , raeb-t 、 慢性粒一單核細(xì)胞白血病 (cmml 。1997年 who 開始修訂 fab 的分型方案 ,于 20

10、01年發(fā)表。 who 分類已被廣泛接受 ,并得 到多個(gè)獨(dú)立研究組的證實(shí)。最新的 2008年 who 分類包括以下變化:對標(biāo)本采集、原始細(xì)胞和原始細(xì)胞系的分析、遺傳學(xué)改變的分析都進(jìn)行了明確指導(dǎo) ; mds/mpn 的診斷和區(qū)分 ; 將具有 mds 主要的特異性改變 , 如血細(xì)胞減少, 但是骨髓中沒有明確的形態(tài)學(xué)證據(jù), 稱為 待定 mds ;增加了難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型;將伴有多系發(fā)育異常的環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞 (rcmd-rs歸人難治性血細(xì)胞減少伴多系發(fā)育異常 ( rcmd ( 表 6 。附錄: 一、 mds 病理活檢的意義1.與 aml 鑒別 骨髓涂片被血液稀釋時(shí) (cd34-ihc

11、; 2.與低增生性 aml 鑒別(cd34-ihc ; 3.與再生障礙性貧血鑒別 ; 4. cd34+祖細(xì)胞多灶性集聚 (cd34-ihc ; 5. cd34+ 祖細(xì)胞的異常分布 /定位 (alip( cd34-ihc; 6.巨核細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和集聚異常 (ihc: cd31、 cd42 或 cd61 ; 7.明確骨髓纖維化 (gomori 銀染 ; 8.明確血管新生增加 (cd34-ihc ; 9.明確第 2(伴發(fā)髓系腫瘤 ; 10.診斷低增生性 mds ; 11.診斷 mds-u 和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥伴 mds(sm-mds; 12. fish進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢測 (常規(guī)染色體核型檢查失敗時(shí)

12、。二、流式細(xì)胞術(shù)檢測的 mds 表型異常1. cd34+髓系祖細(xì)胞 :在 cd34+細(xì)胞群中絕對和相對增加;表達(dá) cdllb 和(或cd15; cd13、 cd33 或 hla-dr 表達(dá)缺失 ; 表達(dá)淋系抗原 :cd5、 cd7、 cd19 或cd56; cd45 表達(dá)下降 ; cd34 密度異常增高或下降 ; cd38 表達(dá)下降。2. cd34+b 系祖細(xì)胞 (cd34 +/cd10+ :cd34 +/cd10+細(xì)胞在 cd34+細(xì)胞群中絕對和相對下降。3.成熟髓系細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞 :無顆粒中性粒細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞散射角降低 ;髓系抗原間表達(dá)關(guān)系模式異常;成熟不同步 ;表達(dá) cd34;表

13、達(dá)淋系抗原 ; cd45 表達(dá)下降。4.單核細(xì)胞 :hla-dr 、 cdllb 、 cd13、 cd14、 cd33 抗原間表達(dá)關(guān)系模式異常; cd13、 cd14、 cd64 或 cd33 表達(dá)缺失 ;表達(dá) cd34;表達(dá)淋系抗原 (不包括cd4 。5.紅系前體細(xì)胞 :cd45 表達(dá)異常 ;表達(dá) cd34; cd71、 cd117、 cd235a 表達(dá)異常。第二部分預(yù)后分組與治療一、預(yù)后分組1.國際預(yù)后評分系統(tǒng) ( ipss:ipss 基于 fab 分型,可評估患者的自然病程。危險(xiǎn)度 的分級根據(jù)以下 3個(gè)因素確定 :原始細(xì)胞百分比、血細(xì)胞減少的系別數(shù)和骨髓的細(xì)胞遺傳學(xué) 特征。分組如下 :低

14、危 ( low0 分;中危 -1(int-l 0.51.0 分;中危 -2(int-2 1.52.o分;高危(high 2.5 分(表 7 。目前對 mds 的治療多依據(jù) ipss 預(yù)后分組。2. 基于 who 分類的預(yù)后評分系統(tǒng) (wpss :紅細(xì)胞輸注依賴及鐵超負(fù)荷不僅導(dǎo)致器官 損害, 也可直接損害造血系統(tǒng)功能, 從而可能影響 mds 患者的自然病程。因此形成了 wpss , 包括 who 分型、 ipss 細(xì)胞遺傳學(xué)分組以及紅細(xì)胞輸注依賴。分組如下 :極低危組 (0分 、 低危組 (1 分 、中危組 (2 分 、高危組 (34 分 、極高危組(56分 。 wpss 作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評

15、價(jià)系統(tǒng)，可用于患者生命中任何階段對預(yù)后進(jìn)行評估。因輸血的標(biāo)準(zhǔn)不易統(tǒng)一，且發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平在男性90g/l，女性 80g/l，對預(yù)后有顯著影響。故 2011 年對 wpss 又作樂新的修訂（表 8） ，其亞組評分不變。二、mds 的治療 mds 治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、aml 轉(zhuǎn)化。就患者群體而言， mds 患者自然病程和預(yù)后的差異很大，治療宜個(gè)體化。根據(jù) mds 患者的預(yù)后積分，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況、依從性等進(jìn)行綜合評定，選擇治療方案。 低危組 mds 患者治療包括成分血輸注、造血因子治療、免疫調(diào)節(jié)劑、表觀遺傳學(xué)藥物 治療。 低危組患者一般不推薦化療及造血干細(xì)胞移植，但年

16、輕低危組患者能耐受高強(qiáng)度治療，有望產(chǎn)生更好的效果 /風(fēng)險(xiǎn)比和無進(jìn)展生存及總生存率。 高危組 mds 患者預(yù)后較差，易轉(zhuǎn)化為 aml ，需要高強(qiáng)度治療，包括化療和造血干細(xì)胞 移植。高強(qiáng)度治療有較高的治療相關(guān)并發(fā)癥和病死率，不適合所有患者。 1支持治療：包括輸血、 epo、g-csf 或 gm-csf。為大多數(shù)高齡 mds、低危 mds 患者所 采用。支持治療的主要目的是改善癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。 (1輸血： mds 自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，?其他多種因素可加重貧血， 如營養(yǎng)不良、 出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。 一般在 hgb60 g/l，或伴有明顯貧血

17、癥狀時(shí)輸注紅細(xì)胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、 需氧量增加，可放寬輸注，不必 hgb1.0 l0 /l 。不推薦 mds 患者常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。 (5促紅細(xì)胞生成治療： epo 是低危 mds、輸血依賴者主要的初始治療，加用 g-csf 可以 增加紅系反應(yīng)，持續(xù) 6 周。 對無反應(yīng)者， 可加量應(yīng)用 epo， 繼續(xù)治療 6 周。 對治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減少 g-csf、epo 劑量，直至用最小的劑量維持原療效。2免疫抑制治療 ( ist：atg 單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進(jìn)行 ist 選擇以下患者可能有效：無 克隆性證據(jù)、 60 歲的低?；蛑形?-l 患者，或者骨髓增生低下，hla-

18、dr15 或伴有小的 pnh 克隆。不推薦原始細(xì)胞 5%，伴染色體 -7 或者復(fù)雜核型者使用ist。采用抑制 t 細(xì)胞功能的 治療需慎重。 3免疫調(diào)節(jié)治療：常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺 (thalidomide和來那度胺 (lenalidomide 等。 沙利度胺治療患者后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久， 但中性粒細(xì)胞和血小板改善罕見。尚未能證實(shí)劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長期應(yīng)用耐受性差。來那度胺對染色體 5q-異常者效果很好，但是標(biāo)準(zhǔn)劑量（來那度胺 10 mg/d，共 21 d） 骨髓抑制比例較高。對于復(fù)雜染色體異常和伴 p53 基因突變者， 使用來那度胺會導(dǎo)致疾病進(jìn)展。建議 sq -綜合征患

19、者先使用 epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和使用過程中檢測染色體和 p53 基因的突變情況。 4表觀遺傳學(xué)修飾治療： 5-阿扎胞苷( azacitidine，aza 和 5-阿扎-2 -脫氧胞苷 （decitabine，地西他濱）可降低細(xì)胞內(nèi)dna 總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達(dá)改變。兩種藥物低劑量時(shí)有去甲基化作用，高劑量時(shí)有細(xì)胞毒作用。aza 和地西他濱在 mds 治療中的具 體劑量方案仍在優(yōu)化中。 高危 mds 患者是應(yīng)用去甲基化藥物的適宜對象；低危并發(fā)嚴(yán)重血細(xì)胞減少和（或）輸血依賴患者也是去甲基化藥物治療的適宜對象。療程增加可提高aza 或地 西他濱治療的有效率。 2 (1

20、aza:mds 中高?；颊邞?yīng)用 aza 75 mg/m 皮下注射或靜脈輸注共 7d，28 d 為 1 個(gè)療 程為目前推薦方案。 aza 可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危 mds 患者 向 aml 轉(zhuǎn)化或死亡的時(shí)間。即使患者未達(dá)完全緩解，aza 也能改善生存。在毒性能耐受及外周血常規(guī)提示病情無進(jìn)展的前提下， aza 治療 6 個(gè)療程無改善者，換用其他藥物。 -2 -1 (2地西他濱：地西他濱推薦方案為 20 mgm d 靜脈輸注，共 5d，4 周為 1 個(gè)療程。 多數(shù)患者在第 2 個(gè)療程結(jié)束起效， 并且在同一時(shí)間點(diǎn)達(dá)到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱 34 個(gè)療程無效再考慮終止治

21、療。 5細(xì)胞毒性化療：高危組尤其是原始細(xì)胞增高亞型的 mds 患者預(yù)后相對較差，開始宜行類同于 aml 的治療， 完全緩解率為 40%60%， 但是緩解時(shí)間短暫。高齡患者常難以耐受。 65 歲、核型正常者化療后 5 年總生存率約 27%。 2 預(yù)激方案為小劑量阿糖胞苷( ara-c（10 mg/m ，每 12 h 1 次， 14 d）基礎(chǔ)上加用 g-csf， 并聯(lián)合阿克拉霉素 (acr 或高三尖杉酯堿(hht 或去甲氧柔紅霉素 (ida。 國內(nèi)多使用 預(yù)激方案，由于 mds 多見于老年人群，機(jī)體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強(qiáng)化療的因素， 因此小劑量化療為這些患者延長生存期、改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療 mds 的完全緩解率為 40%60%，有效率為 60%70%。年齡對于療效無顯 著影響，但年齡 60 歲的患者對化療耐受較差。 6造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植 (allo-hsct 可能治愈 mds，