優(yōu)化晚期結(jié)直腸癌的全程治療策略

1、mCRC的全程優(yōu)化策略 劉小軍劉小軍腫瘤內(nèi)科腫瘤內(nèi)科轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中常用的藥物和方案轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中常用的藥物和方案靶向藥物靶向藥物安維汀、西妥昔單抗安維汀、西妥昔單抗 帕尼單抗帕尼單抗 FOLFOXFOLFOXXELOXXELOXFLOXFLOXFOLFIRIFOLFIRIIFLIFLXELIRIXELIRI奧沙利鉑奧沙利鉑伊立替康伊立替康5-FU5-FU卡培他濱卡培他濱靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素治療目的：根據(jù)患者個體情況，合理選擇靶向治療目的：根據(jù)患者個體情況，合理選擇靶向藥物藥物，使患者獲得最大使患者獲得最大的生存獲益的生存獲益。需考量的因素：需考量的因素： 適合的聯(lián)合

2、化療方案適合的聯(lián)合化療方案 生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物 遵循遵循: 盡可能使患者暴露于所有的有效藥物盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則的原則指南推薦的指南推薦的mCRC一線治療方案一線治療方案1. Adapted from: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: colon cancer. V.1.20122. Adapted from Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2010*僅僅KRAS 野生型野生型可耐受高強(qiáng)度治療的患者可耐受高強(qiáng)度治療的患者FOLFOX/XELOX 貝伐珠單抗貝伐珠單抗FOLFIRI + 貝

3、伐珠單抗貝伐珠單抗FOLFIRI 西妥昔單抗西妥昔單抗*5-FU/LV 或卡培他濱或卡培他濱 貝伐珠單抗貝伐珠單抗可耐受高強(qiáng)度治療的患者可耐受高強(qiáng)度治療的患者雙藥化療方案雙藥化療方案+ + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗雙藥化療方案雙藥化療方案+ + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗雙藥化療方案雙藥化療方案+ + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗雙藥化療方案雙藥化療方案+ 西妥昔單抗西妥昔單抗KRAS突變突變未知未知野生型野生型ESMO2NCCN1OS PFS多個多個III期臨床研究顯示，期臨床研究顯示，安維汀聯(lián)合安維汀聯(lián)合奧沙利鉑奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1. Saltz, et al. JCO

4、 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=368)2NO16966 (n=1,400)120.324.521.3 vs

5、19.9MACRO(n=239)423.4中位中位 OS/PFS (月月)XELOXXELOX奧沙利鉑奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療XELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3FOLFOX610.711.49.4 vs 8.010.410.3+302520151050安維汀安維汀 + + 與單用化療相比，有顯著差與單用化療相比，有顯著差異異OS PFS多個多個III期臨床研究顯示，期臨床研究顯示，安維汀聯(lián)合安維汀聯(lián)合伊利替康伊利替康為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益為基礎(chǔ)的方案均有生存獲益1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al.

6、NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Tabernero, et al. ASCO 2010; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Hurwitz, et al. NEJM 20047. Sobrero, et al. Oncology 2009; 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)720.522.2中位中位 OS/PFS (月月)FOLFIRI伊利替康伊利替康為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療IFLAVF210

7、7g(n=813)620.3 vs 15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRI11.711.010.6 vs 6.211.2+302520151050安維汀安維汀 + 與單用化療相比，有顯著差與單用化療相比，有顯著差異異xxxxxx* 主要研究終點主要研究終點西妥昔單抗與西妥昔單抗與奧沙利鉑奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案聯(lián)用為基礎(chǔ)方案聯(lián)用一線治療一線治療KRAS野生型野生型mCRC不能獲得不能獲得OS獲益獲益1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 20103. Tveit, et al. ESMO 2010;

8、 4. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3OPUS4化療化療FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOX4nWT, 348WT, 729566WT, 134OS, 月月 HR p值值23.5 vs 20.00.796 0.009417.0 vs 17.91.040.6719.7 vs 20.41.060.6722.8 vs 18.50.8550.3854PFS, 月月 HR p值值9.9 vs 8.4 0.696 0.00128.6 vs 8.6 0.96 0.608.3 vs 7.91.070.318

9、.3 vs 7.20.5670.0064ORR (%) p值值57 vs 400.000164 vs 570.04949 vs 410.1557 vs 340.0027NCCN指南指南不再推薦不再推薦西妥昔單抗與含奧沙利鉑方案聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗與含奧沙利鉑方案聯(lián)合應(yīng)用繼繼2010年年V2 NCCN指南取消了對西妥昔單抗聯(lián)合指南取消了對西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案方案的推薦后的推薦后2012年年V1 NCCN指南取消了對西妥昔單抗聯(lián)合指南取消了對西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案方案的推薦的推薦靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素針對針對患者個體化患者個體化的的情情況，合理選擇合適的靶況，合

10、理選擇合適的靶向向藥物藥物，使患者獲得最使患者獲得最大的生存大的生存獲益獲益。需考量的因素：。需考量的因素：適合的聯(lián)合化療方案適合的聯(lián)合化療方案生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2

11、01124.5奧沙利鉑奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療302520151050中位中位 OS/PFS (月月)對于對于KRAS 野生型野生型 mCRC安維汀一線治療獲得一致的安維汀一線治療獲得一致的OS和和PFS獲益獲益22.4XELOX PACCE3(n=203)CAIRO-22(n=156)19.8AGITG MAX5,6 (n=152*)27.7 vs 17.6AVF2107g1 (n=152)IFL 希羅達(dá)希羅達(dá) 絲裂霉素絲裂霉素 C安維汀安維汀 +19.8PACCE3(n=58)伊利替康伊利替康為基礎(chǔ)的化療為基礎(chǔ)的化療11.510.68.813.5 vs 7.412.528.010.

12、8AIO-06044(n=100)XELOX/XELIRI +OS PFS+ 與單用化療相比，具有顯著差異與單用化療相比，具有顯著差異西妥昔單抗一線治療西妥昔單抗一線治療 KRAS 野生型野生型 mCRC 的的OS和和PFS獲益結(jié)果不一致獲益結(jié)果不一致COIN (n=729)3OPUS (n=179)2CRYSTAL (n=348)1NORDIC VII(n=303)4FLOXFOLFOX4XELOX/FOLFOXFOLFIRI西妥昔單抗西妥昔單抗 + +1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 20113.

13、Maughan, et al. Lancet Oncology 2011; 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011中位中位 OS/PFS (月月)+ 與單用化療相比，有顯著差異與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異與單用化療相比，沒有顯著差異+COIN (n=729)3OPUS (n=179)2CRYSTAL (n=348)1NORDIC VII(n=303)4FLOXFOLFOX4XELOX/FOLFOXFOLFIRIOSPFS23.52022.818.51717.920.1229.98.48.37.28.68.67.98.724.5西妥昔單抗西妥昔單抗

14、 + FOLFIRICRYSTAL1(n=666)19.8安維汀安維汀 + oxaliplatin-CT 22.4AVF2107g6(n=152)27.717.9FOLFIRI安維汀安維汀 + irinotecan-CT 安維汀安維汀+ XELOX PACCE7(n=115) PACCE7(n=404) 17.6OPUS2(n=179)COIN3(n=729)西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFOX4FOLFOX4西妥昔單抗西妥昔單抗 + XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX17.018.522.820.023.5+NORDIC VII4(n=194) 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FL

15、OXFLOX20.128.0安維汀安維汀 + XELOX/XELIRI AIO-06049(n=100)安維汀一線治療安維汀一線治療KRAS野生型野生型mCRC獲得最長的獲得最長的OS獲益獲益28個月個月安維汀安維汀 + IFL 安慰劑安慰劑 +IFL 中位中位 OS (月月)3025201510501. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 6. Hurwit

16、z, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010+ 與單用化療相比，有顯著差異與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異與單用化療相比，沒有顯著差異CAIRO-28(n=156)22.0西妥昔單抗西妥昔單抗安維汀安維汀安維汀一線治療安維汀一線治療KRAS野生型野生型mCRCPFS均超過均超過10個月個月11.514121086420Median PFS (months)11.010.613.58.6

17、7.48.67.28.38.49.9+8.77.910.8西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFIRI安維汀安維汀 + oxaliplatin-CT FOLFIRI安維汀安維汀 + irinotecan-CT 安維汀安維汀 + XELOX 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFOX4FOLFOX4西妥昔單抗西妥昔單抗 + XELOX/FOLFOXXELOX/FOLFOX西妥昔單抗西妥昔單抗 + FLOXFLOX安維汀安維汀 + XELOX/XELIRI 安維汀安維汀 + IFL 安慰劑安慰劑 +IFL 1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et a

18、l. Ann Oncol 2011; 3. Maughan, et al. Lancet Oncology 2011 4. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 5. Douillard, et al. ASCO 2011; 6. Hurwitz, et al. Oncologist 2009 7. Hecht, et al. JCO 2009; 8. Tol, et al. NEJM 2009; 9. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010CRYSTAL1(n=666)CAIRO-28(n=156)AVF2107g6(n=152)PACCE7(

19、n=115) PACCE7(n=404) OPUS2(n=179)COIN3(n=729)NORDIC VII4(n=194) AIO-06049(n=100)+ 與單用化療相比，有顯著差異與單用化療相比，有顯著差異 與單用化療相比，沒有顯著差異與單用化療相比，沒有顯著差異對于對于KRAS 突變型突變型 mCRC，安維汀一線治療獲得一致的安維汀一線治療獲得一致的OS和和PFS獲益獲益PACCE3(n=125)CAIRO-22(n=108)AVF2107g1(n=78) PACCE3(n=39)AIO-06044(n=42)OSPFSBev + IFL Bev + IFL IFL IFL 1.

20、Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 20093. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010中位中位 OS/PFS (月月)+ 與單用化療相比，具有顯著差異與單用化療相比，具有顯著差異Bev +oxaliplatin-CTBev +irinotecan-CTBev +XELOX/XELIRI Bev +XELOXBev +oxaliplatin-CTBev +irinotecan-CTBev +XELOX/XELIRI Bev +XELOX+PA

21、CCE3(n=125)CAIRO-22(n=108)AVF2107g1(n=78) AIO-06044(n=42)PACCE3(n=39)安維汀組安慰劑組19.913.624.919.320.5219.35.512.51111.99.3KRAS 野生型野生型 KRAS 突變型突變型西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFIRI vs FOLFIRI (n=666)西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397)OS, 月月23.5 vs 20.0HR=0.80, 95% CI: 0.67,0.95 (p=0.0094)16.2 vs 16.7HR=1.04, 95%CI

22、0.83,1.28 (p=0.7551)PFS, 月月9.9 vs 8.4HR=0.70, 95% CI: 0.56, 0.93 (p=0.0012)7.4 vs 7.7HR=1.17, 95% CI: 0.89, 1.54 (p=0.2661)ORR, %57.3 vs 39.7HR=2.07, 95% CI: 1.52, 2.83 (p0.0001)31.3 vs 36.1HR=0.82, 95% CI: 0.54, 1.24 (p=0.3475)Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010對于對于KRAS突變型突變型mCRC患者，患者，西妥昔單抗不能帶來更好的生存獲益西

23、妥昔單抗不能帶來更好的生存獲益EGFR抑制劑在抑制劑在KRAS突變型患者中的匯總分析突變型患者中的匯總分析PFSPFSOSOS* *p0.05p0.05抗抗EGFREGFR單抗組更優(yōu)單抗組更優(yōu)對照組更優(yōu)對照組更優(yōu)HR (HR (抗抗EGFREGFR單抗單抗/ /對照組對照組) )0.10.11 11010突變突變G12DG12DG12VG12VG13DG13DG12CG12CG12AG12AG12SG12SG13DG13DG12VG12V其他其他* *KRASKRAS 等位基因等位基因抗抗EGFREGFR單抗組更優(yōu)單抗組更優(yōu)對照組更優(yōu)對照組更優(yōu)HR (HR (抗抗EGFREGFR單抗單抗/ /

24、對照組對照組) )0.10.11 11010突變突變G12DG12DG12VG12VG13DG13DG12CG12CG12AG12AG12SG12SG13DG13DG12VG12V其他其他帕尼單抗：帕尼單抗：203, 181, 408203, 181, 408研究的匯總分析研究的匯總分析1 1西妥昔單抗：西妥昔單抗： CRYSTAL & OPUS CRYSTAL & OPUS的匯總分析的匯總分析2 2在在KRAS 12KRAS 12或或1313密碼子突變患者中，未觀察到任何統(tǒng)計學(xué)差異的密碼子突變患者中，未觀察到任何統(tǒng)計學(xué)差異的PFSPFS或或OSOS延長延長1. Peeters

25、, et al. ASCO GI 2012 (abstract 383); 2. Tejpar, et al. ASCO 2011 (abstract 3511).靶向藥物選擇考量的因素靶向藥物選擇考量的因素需考量的因素：需考量的因素：適合的聯(lián)合化療方案適合的聯(lián)合化療方案生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則遵循盡可能使患者暴露于所有的有效藥物的原則晚期結(jié)直腸癌治療中盡量暴露于所有有效藥物的理念晚期結(jié)直腸癌治療中盡量暴露于所有有效藥物的理念11個個III期臨床研究（期臨床研究（n=5768）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個治療過程中用過所）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個治療過程中

26、用過所有有3個有效細(xì)胞毒藥物（個有效細(xì)胞毒藥物（5-FU/LV、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長Adapted from Grothey & Sargent. JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80靜滴靜滴5-FU/LV + 伊立替康伊立替康靜滴靜滴5-FU/LV + 奧沙利鉑奧沙利鉑靜注靜注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康,+ 奧沙利鉑奧沙利鉑靜注靜注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO三藥治療患者比例三藥治療患者比例(%)一線治療方案一線治療方案22212019181716

27、15141312中位生存中位生存(月月)p=0.00012007AVF2107g研究和研究和CRYSTAL研究顯示：研究顯示：KRAS野生型人群中，安維汀一線治療更多降低進(jìn)展風(fēng)險野生型人群中，安維汀一線治療更多降低進(jìn)展風(fēng)險HR=0.44; p0.00011.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存期 (月)安維汀+ IFL (n=85)IFL (n=67)05101520257.413.5AVF2107gKRAS WT人群的人群的PFS 預(yù)估無進(jìn)展生存率 無進(jìn)展生存期 (月)預(yù)估無進(jìn)展生存率 1.00.80.60.40.200481216209.98.4西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=31

28、6)FOLFIRI (n=350)HR=0.70; p=0.0012CRYSTALKRAS WT人群的人群的PFSHurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2011下降下降56%56%下降下降30%30%AVF2107g研究和研究和CRYSTAL研究顯示研究顯示KRAS野生型人群中，安維汀一線治療更多降低死亡風(fēng)險野生型人群中，安維汀一線治療更多降低死亡風(fēng)險05101520253017.627.71.00.80.60.40.20預(yù)估總生存預(yù)估總生存時間時間 ( (月月) )預(yù)估總生存預(yù)估總生存時間時間 ( (月月) )1.00.8

29、0.60.40.2006 12 18 24 30 36 42 48 5420.023.5西妥昔單抗 + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350)HR=0.80 p=0.0093CRYSTALKRAS WT人群的人群的OSAVF2107gKRAS WT人群的人群的OSHurwitz, et al. Oncologist 2009Van Cutsem, et al. JCO 2011安維汀 + IFL (n=85)IFL (=67)HR=0.58 p=0.04下降下降42%42%下降下降20%20%安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌安維汀轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期臨床研究中期臨床研究中PFS的

30、風(fēng)險比的風(fēng)險比風(fēng)險比（HR）ARTIST3NO169662E320011. Giantonio, et al. JCO 2007；2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Guan, et al. WCGC 2010; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004;5. Wolmark, et al. ASCO 2009 - Allegra JCO 2010一線一線二線二線安維汀一線、二線應(yīng)用，顯著提高生存獲益，降低進(jìn)展風(fēng)險安維汀一線、二線應(yīng)用，顯著提高生存獲益，降低進(jìn)展風(fēng)險AVF21074*NO16966為進(jìn)展前持續(xù)治療人群數(shù)據(jù)HR=0.61HR=0.63HR=0

31、.44HR=0.54三線三線無無III III期臨床研究期臨床研究EGFR抑制劑用于抑制劑用于KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌III期臨床研究中期臨床研究中PFS的風(fēng)險比的風(fēng)險比風(fēng)險比（HR）CRYSTAL4COIN6PRIME5NORDIC VII7Study 1813CO.171Amado21. Karapetis, et al. NEJM 2008; 2. Amado, et al. JCO 2008 3. Peeters, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 5. Douillard, et al. ASCO

32、 2011 6. Maughan, et al. Lancet Oncol 2011; 7. Tveit, et al. ASCO GI 2011; 8. Alberts, et al. ASCO 2010一線一線二線二線三線以上三線以上（單藥）（單藥）EGFR抑制劑越在晚期后線應(yīng)用越有優(yōu)勢，生存獲益更多抑制劑越在晚期后線應(yīng)用越有優(yōu)勢，生存獲益更多HR=1.07HR=0.96HR=0.8HR=0.7HR=0.73HR=0.4HR=0.45依據(jù)依據(jù)III期臨床研究和主要臨床指南，期臨床研究和主要臨床指南，建議以獲得長期疾病控制為目的治療方案建議以獲得長期疾病控制為目的治療方案*僅僅KRAS野生型

33、野生型可耐受高強(qiáng)度治療的患者臨床研究或最佳支持治療臨床研究或最佳支持治療不可耐受高強(qiáng)度治療的患者西妥昔單抗西妥昔單抗,* 臨床研究或最佳支持治療臨床研究或最佳支持治療西妥昔單抗西妥昔單抗,* 臨床研究或最佳支持治療臨床研究或最佳支持治療臨床研究或最佳支持治療臨床研究或最佳支持治療PD1PD2PD1PD2PD1PD2PD1PD25-FU/LV或卡培他濱或卡培他濱 貝伐珠單抗貝伐珠單抗西妥昔單抗西妥昔單抗,*臨床研究或最佳支持治療臨床研究或最佳支持治療FOLFOX/XELOX + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗FOLFIRI 貝伐珠單抗貝伐珠單抗FOLFIRI + 貝伐珠單抗貝伐珠單抗FOLFOX/XELO