滲透泵控釋膠囊的相關(guān)研究

1、滲透泵控釋膠囊的相關(guān)研究1儀器與材料1.1試劑對(duì)乙酰氨基酚（純度99.5%,溫州康樂制藥有限公司）; 乙酸纖維素，聚乙二醇（peg） 22000, peg24000,檸檬酸三丁酯（國 藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；peg2400 （溫州市鹿城九泰化學(xué)試劑公 司）；其余均為分析純，水為純化水。l2儀器智能藥物溶出儀（d2800ls,天津大學(xué)無線電廠），紫 外分光光度計(jì)（uv27502pc,上海欣茂儀器有限公司），電子天平 （bs300s2we1,北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司），掃描電鏡 （s23000n, hitachi）o2實(shí)驗(yàn)方法2.1滲透泵膠囊殼的制備2.1.1囊殼配方以乙酸纖維素為主要囊材，

2、選擇甘油，檸檬酸三 丁酯，peg2400, peg24000, peg2000增塑劑和致孔劑，以丙酮和 無水乙醇混合液作為溶劑。2.1.2囊殼制備工藝采用蘸膠法制備膠囊殼。稱取處方量的乙酸 纖維素，加入溶劑，超聲溶解，配成乙酸纖維素溶液，加入處方量的 增塑劑和致孔劑混勻，用模具在乙酸纖維素液中蘸膠，室溫下干燥約 15min,采用注射用針頭加熱后快速打孔，經(jīng)過封膠，拔殼，切割， 整理即得膠囊殼。2.2滲透泵膠囊劑的制備2.2.1囊心物灌裝以對(duì)乙酰氨基酚為模型藥物，與適宜的滲透促 進(jìn)劑混勻，以粉末直接灌裝制備滲透泵膠囊劑，灌完后在接口處封上 與囊殼相同材料的膠液，吹干即得。每粒膠囊含對(duì)乙酰氨基酚l

3、oomg.2.2.2含量測定對(duì)乙酰氨基酚原料及所用輔料的紫外掃描結(jié)果 顯示，藥物水溶液在243nm處有較好吸收，輔料在該波長下無吸收, 精密稱取對(duì)乙酰氨基酚原料制備標(biāo)準(zhǔn)曲線，以吸光度(a)對(duì)濃度(c, pgml 21 )進(jìn)行線性回歸，得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：c= 0.0165a-0.0004,0.9999,說明藥物在濃度 1.5238.0|igml21 范圍 內(nèi)線性關(guān)系良好。223釋放度研究選擇囊殼配方中不同增塑劑，致孔劑，釋藥孔 徑大小，滲透促進(jìn)劑等參數(shù)進(jìn)行釋放度研究。選取超聲脫氣后的純化 水作為釋放介質(zhì)，按照中華人民共和國藥典2005年版二部釋放 度測定方法第一法，釋放介質(zhì)900ml,轉(zhuǎn)速l

4、oormin 21,介質(zhì)溫度(37.0±0.5) °c。分別于不同時(shí)間 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24h 取樣 5ml,同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫釋放介質(zhì)，經(jīng)孔徑0.45(im微孔濾膜過濾 后于243nm處測吸光度，以釋放介質(zhì)為空白，計(jì)算藥物累積釋放百 分率。224膠囊殼表面形態(tài)特征取釋放前，后膠囊殼，充分干燥，在 真空條件下噴金，置于掃描電鏡下觀察其表面結(jié)構(gòu)。3結(jié)果3.1滲透泵膠囊殼性狀膠囊殼外觀呈無色透明或略帶白色，有一定的硬度，在(370±05) °c的水中不溶，膠囊在釋藥前后形狀保持不變3.2增塑劑和致孔劑種類，致孔劑量，釋藥孔徑對(duì)滲

5、透泵膠囊 中藥物釋放影響的結(jié)果3.2.1增塑劑種類的影響以丙酮為溶劑，乙酸纖維素匚丙酮 =2.617.4 (gml21),分別以乙酸纖維素量10%的甘油，peg2400和 檸檬酸三丁酯為增塑劑，釋藥孔徑為0.91mm,制備得到膠囊的藥物 釋放結(jié)果以乙酸纖維素量的10%peg2 400為增塑劑得到的膠囊殼藥 物釋放較快，該藥物釋放差異可能是由于不同增塑劑親水性或結(jié)構(gòu)差 異決定，但深層機(jī)制有待研究。3.2.2增塑劑用量影響根據(jù)上述結(jié)果，以peg2400為增塑劑， 不同增塑劑含量制備滲透泵膠囊殼。以乙酸纖維素量10.0%, 12.0% 和13.5%的peg2400作為增塑劑來考察藥物釋放，釋藥孔徑為

6、 0.91mm,增加peg2400的量，能使藥物釋放的速度有所增加，但是 增加幅度不大。因peg2400為液體，用量少時(shí)易使囊殼變脆，硬， 表面粗糙；用量增加時(shí)囊殼變軟，制備過程中也會(huì)以液體形式滲出； 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示以乙酸纖維素量10%的peg2400能維持膠囊殼較好的 形狀，對(duì)制備工藝無影響。3.2.3致孔劑的影響調(diào)整囊殼配方，以peg2400 10%為增塑劑, 分別以聚維酮 2k30 (pvp2k30), peg2 4000, peg22000 為致孔劑 制備囊殼，釋藥孔徑為0.91 mm；溶劑為丙酮匚無水乙醇=4： 1,以 pvp2k30為致孔劑藥物的釋放略有增加，隨著pvp2k30量的增

7、加，膠囊殼變軟；以peg24000為致孔劑，藥物的釋放有較多增加，但藥 物釋放仍未達(dá)到24h釋放90%的控釋制劑要求，peg-4000量增加 后在溶劑中溶解困難；因peg-2000比peg24000的水溶性更好， 因此采用以peg22000為致孔劑，隨著致孔劑量增加，藥物的釋放加 快，當(dāng)peg22000含量達(dá)30%時(shí)，膠囊中藥物24h平均釋放達(dá)到了93.5%.3.2.4釋藥孔徑大小的影響以peg240010%為增塑劑， 10%peg24000為致孔劑制備膠囊殼，以不同釋藥孔徑考察藥物釋放, 溶劑為丙酮匚無水乙醇m： 1,釋藥孔徑增大，藥物的釋放有較多增加。但若釋藥孔過大，會(huì)導(dǎo)致藥物直接從釋藥孔

8、中漏出。325滲透促進(jìn)劑對(duì)藥物釋放速率的影響以乙酸纖維素量10% 的peg2400為增塑劑，15%peg22000為致孔劑，乙酸纖維素匚溶劑 =2.6匚174 (gml21)制備膠囊殼，藥物與滲透促進(jìn)劑混合物后以粉末填充，藥物量 100mg,釋藥孔徑為0.91mm,氯化鈉為滲透促進(jìn)劑，藥物的釋放有 增加，但隨著氯化鈉量的增加藥物釋放并沒有快速增加，估計(jì)與氯化鈉在囊內(nèi)形成了飽和溶液，滲透壓恒定有關(guān);以pvp2k30為滲透促進(jìn)劑，隨著pvp2 k30量的增加，藥物釋放有加快的趨勢(shì)；當(dāng)對(duì)乙酰氨基酚：pvp2k30=l： 1.3,對(duì)乙酰氨基酚匚pvp2k30氯化鈉=2： 1：2時(shí)，24h藥物平均釋放均

9、90%,達(dá)到控釋制劑的釋放度要求。3.3釋藥模型的擬合根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選用增塑劑為乙酸纖 維素量10%的peg2400,致孔劑為30% peg22000的配方制備的滲 透泵膠囊殼，灌藥釋放后測得的各時(shí)間點(diǎn)藥物累積釋放百分率平均值 分別以零級(jí)釋藥模型，一級(jí)釋藥模型，higuchi方程進(jìn)行釋放白分率 mt/moo (mt為t時(shí)間累積釋放量，moo為oo時(shí)的累積釋放量，即膠囊 中的藥物含量)和時(shí)間(t)進(jìn)行擬合，釋藥曲線以零級(jí)釋藥方程擬 合時(shí)其擬合度最大，均方誤差最小，擬合度最高。因此，該滲透泵膠 囊中藥物釋放達(dá)到了零級(jí)控釋的設(shè)計(jì)要求。3.4囊殼電鏡掃描結(jié)果釋藥前后，膠囊殼表面結(jié)構(gòu)均較致密； 釋藥

10、孔周圍表面可見，釋藥孔周圍光滑致密；從囊殼切面看，囊殼光 滑致密的表面下，內(nèi)部呈現(xiàn)疏松多孔的結(jié)構(gòu)，這些孔隙有可能為致孔 劑溶解后所留下，為水分的進(jìn)出提供了通道。4討論筆者前期實(shí)驗(yàn)采用乙酸纖維對(duì)普通膠囊殼素進(jìn)行外包衣，內(nèi)包 衣和內(nèi)外包衣制備滲透泵膠囊売，藥物粉末灌裝后封口。該膠囊中藥 物雖可保持一定的控釋性，但均不能避免藥物釋放過快的現(xiàn)象，可能 與乙酸纖維素膜較薄或藥物從囊帽和囊體的結(jié)合處縫隙釋放有關(guān)；囊 殼較薄，在胃腸道中無法維持原來形狀，因此在體內(nèi)無法提供一個(gè)藥 物形成溶液滲透的空間，藥物釋放行為不規(guī)律。本實(shí)驗(yàn)采用1號(hào)膠囊殼模具，蘸膠法制備工藝，乙酸纖維素匚 溶劑=2.6： 17.4 (gm