降脂藥物的合理應(yīng)用

1、降脂藥物的合理應(yīng)用血漿膽固醇水平和冠心病危險(xiǎn)之間的可預(yù)測(cè)的相關(guān)性已被大呈流行病學(xué)研究和前瞻性隨機(jī) 臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)。臺(tái)理使用降脂藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化防治具有重大意義。血脂水平分類(lèi)ATP111對(duì)血脂水平進(jìn)行丁分類(lèi)（表1）。中華心血管病雜志1997年發(fā)表了我國(guó)血脂異常防治 建議對(duì)血脂水平的分類(lèi)（表2）。表1. ATPI1I對(duì)血脂水平（mg/dl）的分類(lèi)血脂水平ATPI1I分類(lèi)LPL-C<100理想100-129接近或高于理想130-159邊緣升冋160-189升高>190非常高TC<200理想200-239邊緣升高>24()升高HPL-C<40降低>60高（理想

2、）ATPII1將TG的正常范圍定于150mg/dlo表2.中國(guó)血脂異常防油逹議對(duì)血脂水平的分類(lèi)血脂水平（mg/dl）防治逹議分類(lèi)TC<200臺(tái)適范圍201-210邊緣升高>220升高LPL-C<120臺(tái)適范圍121-139邊緣升高>140升高HDL-C>4()臺(tái)適范圍<35減降TG0<150臺(tái)適范圍>150升高二、降脂的靶標(biāo)水平和考慮使用降脂藥物的血脂水平34和表40 表3. ATPIH關(guān)于LDL-C的靶標(biāo)與開(kāi)始用降脂藥物的1血脂水平危險(xiǎn)分類(lèi)LDL<靶標(biāo)(mg/dl)開(kāi)始用降脂藥物的LPL-C水 平(mg/dl)冠心病和冠心病等危癥(10年

3、 冠心病危險(xiǎn)20%)XI00>13() (100-129可酌情壽慮)P2個(gè)危險(xiǎn)因素：10年冠心病危險(xiǎn)W20%)<13010 年危險(xiǎn) 10-20% : >13010 年危險(xiǎn)<10%: >160)-1個(gè)危險(xiǎn)因素<160>190 (160-189可酌情壽慮)表4.中國(guó)血脂異常防泊建議的血脂治療目標(biāo)值和開(kāi)始治療的標(biāo)準(zhǔn)值2危險(xiǎn)分類(lèi)飲食療法開(kāi)始標(biāo)'隹"mg/dl)藥物療法開(kāi)始標(biāo)準(zhǔn)(mg/dl)治療目標(biāo)值 (mg/dl)動(dòng)脈粥樣硬化病(-)TC>220TC>24()TC<220其它危險(xiǎn)因于()LDL-C>140LPL-C&g

4、t;160LDL-C<140動(dòng)脈粥樣硬化病(-)TC>200TC>220TC<200其它危險(xiǎn)因于(+)LDL-C>120LPL-C>140LDL-C<120動(dòng)脈粥樣硬化病(+)TC>180TC>200TCV180LDL-C>100LPL-C>120LDL-C<100我國(guó)的建議起草于A(yíng)TPII之后和ATPI1I之前,它注意了盡可能綜臺(tái)我國(guó)已有的流行病學(xué)資料, 以上表中所列標(biāo)準(zhǔn)仍有參考價(jià)值。其中雖未提及冠心病等危癥，但危險(xiǎn)分類(lèi)中使用的重要標(biāo)準(zhǔn)是 有無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化病，在一定意義上包括了冠狀動(dòng)脈以外的動(dòng)脈粥樣硬化之其他表現(xiàn)。在未來(lái)

5、的 修訂逹議中，顯然應(yīng)將糖尿病作為冠心病等危癥考慮，并強(qiáng)化對(duì)之的血脂干預(yù)力度。應(yīng)強(qiáng)調(diào)治療性生活方式的重要作用，注意拿握調(diào)脂藥物的適應(yīng)證。對(duì)于未達(dá)"開(kāi)始用降脂藥 物血脂水平”者，應(yīng)首先認(rèn)真改變生活方式，既使應(yīng)開(kāi)始使用調(diào)脂藥物的患者，也必須同時(shí)強(qiáng)化 生活方式改變。二、降脂藥分類(lèi)一)、"他汀"類(lèi)在"他汀"類(lèi)藥物之前，已有其它降脂藥物(如"貝特”類(lèi)、膽酸類(lèi)等)，他們?cè)谝欢ǔ潭壬辖?低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),并降低寇心病事件或死亡，但未能證實(shí)總 死亡率下降，從而提示非冠心病死亡危險(xiǎn)增加之可能性。1995年以來(lái)發(fā)表的大

6、規(guī)模臨床試驗(yàn)以令人信服的證據(jù)表明：(1) 他汀類(lèi)藥物(辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)不但可明 顯降低TC和LPL-C,而且對(duì)于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有明顯作用，可顯昔減少致命或非致命 心肌梗死、心血管死亡、對(duì)PCI (Pcrcuumcous coronary intcn-cntion,經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入'治療干預(yù))與 CABG (Coronary- arterial bypass surgery,冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))的需要及腦卒中，降低總死亡率。(2) 對(duì)于用藥前基線(xiàn)TC/LDL-C水平明顯升高或處于平均水平的患者均有效。(3) 與PC1或CABG臺(tái)用，可明顯減少干

7、預(yù)后的重要心血管事件或減緩動(dòng)脈粥樣硬化病 變的進(jìn)展，并減少再次PCI或CABG的需要。(4) 急性寇脈綜臺(tái)征早期用藥安全有益。（5）糖尿病、高齡（>70歲）、有外周動(dòng)脈弼樣硬化的患者或女性均可從他汀類(lèi)干預(yù)獲益。 長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為動(dòng)脈弟樣硬化是進(jìn)展性不可逆轉(zhuǎn)的疾病。上一世紀(jì)80年代以來(lái)，以冠 狀動(dòng)脈造影和頸動(dòng)脈超聲為評(píng)價(jià)手段的斑塊消退試驗(yàn)顯示，”他汀”降脂的強(qiáng)化干預(yù)能夠減慢，甚 至逆捷動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展；他汀干預(yù)導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈狹窄程度減輕的程度相對(duì)較小，但對(duì) 冠心病事件的減少十分顯苦。二）、貝待類(lèi)及其衍生物 第一代：?jiǎn)⒇愄兀娑嘀?第二代：本扎貝特 第三代：菲諾貝特 該類(lèi)的特點(diǎn)：1）

8、顯昔降低高的甘油三酯（TG）和VLDL。較少降低膽固醇及HDL-C。2）降低血纖維蛋白原，減少血小板聚集三、降脂藥物的選擇我國(guó)目前臨床上應(yīng)用的降脂藥物主晏有兩類(lèi)，即HMG-CoA還原酶抑制劑（”他汀”）類(lèi)與貝 丁酸（"貝特”）類(lèi)。他汀類(lèi)主要降LDL-C,貝特類(lèi)升高HDL-C和降TG作用優(yōu)于他汀類(lèi)（表1）。鑒于降脂干預(yù)的首要目標(biāo)是將LDL-C降至指南設(shè)定的目標(biāo)水平或更低,只要LDL-C未達(dá)標(biāo), 而需用降脂藥物時(shí)，首選他汀類(lèi)藥物。盡管糖尿病和代謝綜臺(tái)征的血脂異常特征表現(xiàn)為T(mén)G和小 LDL顆粒升高，HDL-C降低，但多數(shù)患者的LDL-C未達(dá)標(biāo)，仿應(yīng)選用他汀類(lèi)藥物。LPL-C巳在目標(biāo)水平以下

9、,HDL-C水平降低時(shí)應(yīng)選用吉非羅齊等貝特類(lèi)藥物。對(duì)于”混臺(tái)型”血脂異常，使用”他汀”不能滿(mǎn)意降脂時(shí)，可聯(lián)合使用臺(tái)理劑星的他汀與貝特類(lèi) 藥物。LPL-C>190mg/dL時(shí)應(yīng)考慮家族性高膽固醇血癥之可能，應(yīng)對(duì)家族成員篩査，應(yīng)選擇他汀 與其它類(lèi)降脂藥物聯(lián)臺(tái)使用。表1.他汀與貝特類(lèi)降脂的療效LOL-CHPL-CT(t他汀20%-60%5-15%(M0%貝特10-15%5-20%20-50%四、降脂藥物的用法和劑:范圍他汀類(lèi)：洛伐他汀，10-80mg,每晚一次或每日分兩次口服；辛伐他汀，10-40mg,每晚一次口服；普伐他汀，10-40mg,每晚一次口服；氟伐他汀，10-40mg,每晚一次口服

10、。貝特類(lèi)：非諾貝特，100mg每日三次或微粒型200mg每日一次口服；苯扎貝特，200mg每日三次 或緩釋型400mg每日一次口服；吉非羅齊，300mg每日三次或600mg每日兩次或緩釋型900mg 每日一次口服。五、降脂藥物的安全性評(píng)價(jià)和安全用藥的注意事項(xiàng)由于西立伐他?。ò菟构迹┰跉W美國(guó)家導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例，2001年8月8 日，該藥生產(chǎn)廠(chǎng)家（拜耳）和美國(guó)FDA -致同意將之撤市。這一事件對(duì)于他汀類(lèi)藥物的安全性 在部分醫(yī)生與病人中產(chǎn)生丁疑慮。針對(duì)這一問(wèn)題，美國(guó)、歐洲與我國(guó)的相關(guān)學(xué)會(huì)與專(zhuān)家組先后發(fā) 表了共識(shí)意見(jiàn)。入選至西立伐他汀之外的關(guān)于他汀的臨床試驗(yàn)的病人教超過(guò)50, 000人（

11、隨機(jī)入他汀或安慰劑組），未見(jiàn)他汀干預(yù)組的并發(fā)癥或死亡率增高。藥物與藥物的相互作用很少見(jiàn)。肝轉(zhuǎn)氨酶增高見(jiàn)于0.5-2.0%的病人，為劑晝依翰性，它是否為真正的藥物肝臟毒性尚不能確 定。由他汀所致的肝衰竭極為罕見(jiàn)。減少劑長(zhǎng)，轉(zhuǎn)氨酶升高常可逆轉(zhuǎn)，并且重新用藥或換用其他 的他汀，一般無(wú)轉(zhuǎn)氨酶再次增高。膽汁郁積和活動(dòng)性肝疾病被列為使用他汀之禁忌證，但無(wú)特殊 證據(jù)顯示他汀加重肝疾病。未見(jiàn)他汀惡化因B型和C型肝炎慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后。用他汀 治療高脂血癥實(shí)際上可能使脂肪肝時(shí)升高的轉(zhuǎn)氨酶下降。他汀在某些情況下確可引起肌痛。常見(jiàn)的主訴為非特異性肌痛或關(guān)節(jié)痛，通常不伴有肌酸 激酶（CK）増高。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

12、中，這種主訴的發(fā)生率大約5%,真藥與安慰劑組間類(lèi)似， 提示可能與藥物無(wú)關(guān)。但在某些病人，與他汀治療的時(shí)間有相關(guān)性，強(qiáng)烈提示藥物為該主訴的原 因。另一些病人可有CK輕至中度增高，而無(wú)肌痛主訴。雖這種升高可能為非特異性，但不能除 外他汀的作用。在接受他汀治療的病人，以肌痛或肌無(wú)力為表現(xiàn)特征，伴有CK水平顯等升高（一般大于 正常高限10倍）的嚴(yán)重肌炎少見(jiàn)。此時(shí)如不及時(shí)停藥，可致橫紋肌溶解癥、肌紅蛋白尿和急性 腎壞死。肌炎在單一使用他汀時(shí)少見(jiàn)，曇可能發(fā)生于病情復(fù)雜及/或同時(shí)服用多種藥物（如與環(huán) 抱菌素、貝特類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌素、某些抗真菌藥物、煙酸等聯(lián)臺(tái)應(yīng)用）的患者。某些藥物間 相互作用涉及與細(xì)胞色素

13、P-450藥物代謝系統(tǒng)，尤其是3A4同功酶的特硃相互作用。鑒于他汀與 貝特類(lèi)臺(tái)用時(shí)存在肌病的港在危險(xiǎn)，既往曾將該二藥聯(lián)臺(tái)視為"禁忌"。近年來(lái)，臨床用藥情況顯 示在大多數(shù)病人二者聯(lián)合使用安全。在已完成的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，約600例患者聯(lián)臺(tái)使用他汀與 貝特，1%有CK大于正常上限3倍，但無(wú)癥狀，1%因有肌痛停藥，無(wú)一被視為嚴(yán)重，未見(jiàn)到橫 紋肌溶解癥或肌紅蛋白尿。這些資料主要來(lái)自洛伐他汀與吉非羅齊臺(tái)用，但有理由相信，其他的 他汀與貝特臺(tái)用時(shí)情況類(lèi)似。ATPII1與我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)均主張?jiān)诒匾獣r(shí)，二藥可聯(lián)臺(tái)使用，但應(yīng)加 強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減少各自的劑長(zhǎng)。美國(guó)FPA的資料表明，美國(guó)上

14、市的他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥極為罕見(jiàn)（少見(jiàn)1例死 亡/每百萬(wàn)處方）。西立伐他汀所致的致命性橫紋肌溶解癥比其他的他汀高1&80倍。即使在除外 與吉非羅齊臺(tái)用的病例之后，西立伐他汀單一用藥時(shí)的致命性橫紋肌溶解癥仍為1.9例死亡/每百 萬(wàn)處方，比其他的他汀高10-50倍，并且60%的死亡病例使用丁西立伐他汀的是大劑長(zhǎng)（毎日 0.8mg） o他汀單一應(yīng)用伴有少見(jiàn)但確實(shí)存在的肌病危險(xiǎn)。根據(jù)數(shù)個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫(kù)，使用 洛伐他汀和辛伐他汀時(shí)報(bào)吿的嚴(yán)重肌病發(fā)生率為0.08%;在使用普伐他汀的患者，CK高于正常上 限10倍的發(fā)生率為0.09%。所有目前在我國(guó)臨床上應(yīng)用的5種他汀類(lèi)藥物這一不良作

15、用的危險(xiǎn)類(lèi) 似。肌病并發(fā)癥的預(yù)防：注意容易發(fā)生肌病的危險(xiǎn)人群，包括高齡（尤其80歲和/或女性）、瘦小低體重、多系統(tǒng) 疾?。ㄈ玑Ｐ阅I功能不全，尤其是由糖尿病引致者）、同時(shí)使用多種藥物和圍手術(shù)期。在這些情 況下雷用他汀時(shí)，應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。肌病常見(jiàn)于使用大劑長(zhǎng)時(shí)，不宜使用超過(guò)指南降脂達(dá)標(biāo)所雲(yún)的劑長(zhǎng)。肌病的診斷和處理：如無(wú)臨床癥狀或體征時(shí)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)CK的意義不大。應(yīng)向所有開(kāi)始接受他汀油療的 病人明示，及時(shí)報(bào)吿肌痛、肌無(wú)力或褐色尿，此時(shí)應(yīng)立即檢測(cè)CK。起始他汀治療前，基線(xiàn)檢測(cè)項(xiàng)目包括血脂和脂蛋白水平，肝功能（谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶）和 CK。轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（正常上限3倍）不應(yīng)視為起始或繼續(xù)他

16、汀類(lèi)治療的禁忌證，但應(yīng)加強(qiáng)對(duì) 病人的監(jiān)測(cè)。用藥前無(wú)癥狀的CK增高常見(jiàn)，事先丁解這一情況，有利于以后臨床用藥的決策。一旦他汀治療啟動(dòng)，肌肉癥狀可在任何時(shí)候發(fā)生。如果發(fā)生或強(qiáng)烈提示肌炎，應(yīng)立即停用 他汀，檢測(cè)CK,與用藥前水平對(duì)比。由于甲狀腺功能低下時(shí)易發(fā)生肌病，在所有主訴肌病的病 人均應(yīng)檢測(cè)甲狀腺刺激激素水平。如病人有肌肉癥狀，無(wú)論是否伴有CK增高，應(yīng)注意除外運(yùn)動(dòng)或過(guò)度體力勞動(dòng)的原因，應(yīng) 注意調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和工作長(zhǎng)。如在有肌病，酸脹或無(wú)力的患者，CK高于正常上限10倍應(yīng)停用他汀，如在聯(lián)臺(tái)應(yīng)用煙酸 或貝特，也應(yīng)一并停用。如病人有肌肉癥狀，無(wú)CK増高，或CK中度增高G10倍正常高限之間，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)病人 癥

17、狀和CK水平，直至不再存在藥物安全性問(wèn)題的疑問(wèn)或情況惡化。對(duì)于有肌肉癥狀，連續(xù)監(jiān)測(cè) CK,水平逐漸升高時(shí)，可減長(zhǎng)或暫時(shí)停藥觀(guān)察。之后再酌情是否及何時(shí)重新開(kāi)始他汀泊療。無(wú)癥狀的CK増高：如使用他汀，尤其聯(lián)臺(tái)用藥的患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的CK增高，大于正常上 限10倍，應(yīng)停藥，等待CK降至正常，再誇慮重新用藥，此時(shí)起始劑長(zhǎng)應(yīng)減小，如為聯(lián)合用藥, 可先用一種藥物。有些無(wú)癥狀病人在基線(xiàn)、用藥過(guò)程中或暫停用藥后有中度(3-10倍正常上限)CK增高，他 們一般可接受他汀泊療而無(wú)不良后果，但對(duì)之應(yīng)特別加強(qiáng)監(jiān)測(cè)癥狀和經(jīng)常復(fù)査CK。六、聯(lián)合降月晞療的效果1. 他汀類(lèi)+膽酸鰲臺(tái)劑膽酸鰲臺(tái)劑可増加LPL受體表達(dá)，加強(qiáng)他汀類(lèi)

18、作用；他汀類(lèi)則可抑制膽固醇臺(tái)成，彌補(bǔ)膽 酸螯臺(tái)劑的不足，兩者臺(tái)用有望進(jìn)一步降低血漿LPL-Co他汀類(lèi)與膽酸鰲臺(tái)劑聯(lián)用可增加各自的 降脂作用，并且研究還表明兩者聯(lián)用可延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程，可減少寇心病事件 的發(fā)生。2. 他汀類(lèi)+煙酸類(lèi)煙酸還是目前己知升高HDL-C最強(qiáng)有效的藥物。鑒于煙酸的調(diào)脂作用全面，尤其是升高 HDL-C作用突出，許多研究對(duì)他汀類(lèi)與煙酸類(lèi)臺(tái)用對(duì)血脂和冠心病的作用迸行了觀(guān)察。 高密 度脂蛋白動(dòng)脈粥樣硬化治療研究(HATS)還發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)臺(tái)泊療可進(jìn)一步降低心血管死亡，非致死性 心肌梗死，血管重逹術(shù)的比例。3. 他汀類(lèi)+貝待類(lèi)在一項(xiàng)有389例家族性混合型高脂血癥患者參加的研究中，患者隨機(jī)分組接受20mg/d普伐 他汀加1200mg/d吉非貝齊，20 mg/d辛伐他汀加1200mg/d吉非貝齊，或20mg/d辛伐他汀加 100mg/d環(huán)丙貝特，其LDL-C分別下降35%、42%和42%,其TG分別下降48%、54%和57%, HDL-C分別升高14%, 25%和17%。氟伐他汀單用和聯(lián)臺(tái)治療研究(FACT>16jm吿了氟伐他汀 (4()mg/d)與苯扎貝特(400mg/d)聯(lián)臺(tái)治療可使LDL-C下降24%, TG下降38%, HDL-C升高22%。 他汀類(lèi)與貝特類(lèi)臺(tái)用可明顯改