flag方案治療難治性白血病3例臨床研究

1、扌商要i的觀察氟達(dá)拉濱(f 1 u d & )、阿糖胞昔(ara. c (g c s f)組成的f lag方案治療難治性白血病| i不良反應(yīng)。亍法flag方案：氟達(dá)拉濱3 omg /m2, d 1 一 5；阿糖胞昔1 . 0 f 3 0 0 u g / d皮下注射，d 1. 5, 治療難治性急性髓細(xì)胞白血病3 吉果3例患者均獲完全緩解，中性粒細(xì)胞最低時(shí)間在用 vec0 1, 0 x 1 0 9 / l持續(xù)7 2 4天，血小板最低対 5<1 5 x 1 0 9 / l持續(xù)8 3 0天，不良反應(yīng)包括惡心、 吉論f lag方案治療難治性急性髓細(xì)胞白血病療效顯匚 但例數(shù)較少.結(jié)論準(zhǔn)確性待

2、觀察更多病例。w鍵瀾難治性白血病flag方案妲塑彗c t 1 v et oi n e gresti m ei g a t etgrrefr act 0r ya c u tehodsf 10ud a3 mg /m 2, d 1 ti;3 usedt 0tr e ac a s e so f r ehat thec1 i n i c a 1t h e r a p1 e u kem i a/ dr a c t o r vacute1 ea r a c 1. 0 9 /m2, d 1 -5； g csftingopetime o8-i gni f i cant e f f e8-3 0 d a y s,

3、 thes i f l ashowk e m i a > i/ i t i 1 higher cr.e y worek1eukemia:f1udarabine：cytarabine；granu1ocyte1 o n y sti m u 1 a t i n g factor學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明k人閉向陽聲叫，所呈交的學(xué)位論文系在導(dǎo)師喬振華指導(dǎo)下 勺研究成果。義中任何引用他人的成果，均已做出明確標(biāo)注 。文內(nèi)容未包含法律意義上己屬于他人的任何形式的研究成 k人已用于其他學(xué)位申請(qǐng)的論文或成果。與我一同工作的同 攵的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。:文如違反上述聲明，愿意承擔(dān)以下責(zé)任和

4、后果：、交回學(xué)校授予的學(xué)位證書；、學(xué)?？稍谙嚓P(guān)媒體上對(duì)作者本人的行為進(jìn)行通報(bào)：人 本文按照學(xué)校規(guī)定的方式，對(duì)因不當(dāng)取得學(xué)位給學(xué)校造月 e行公開道歉。l、本人負(fù)責(zé)因論文成果不實(shí)產(chǎn)生的法律糾紛。學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書牡人完全了解山西醫(yī)科大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定 召或向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允 可借閱i本人授權(quán)山西醫(yī)科大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部目 亍關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或其他復(fù)制手段 務(wù)本學(xué)位論文。忙人離校后發(fā)表或使用學(xué)位論文或與該論文直接相關(guān)的學(xué)術(shù) 署名單位仍然為山西醫(yī)科大學(xué)。日期：雹虻年j二未經(jīng)許可，任何單位及任何個(gè)人不得擢保密論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)

5、定） 乍者簽名'攵師簽名畝明的版權(quán)月i 吾近年來，急性自血病治療有了長足的進(jìn)步，除完全緩解率的提高外，已有相當(dāng)部分患者長期無病生存，這主要?dú)w功于化療、干細(xì)胞移植及支持治療。 但部分患者難以取得緩解或緩解期短，易復(fù)發(fā)，稱為難治性白血?。╮al）。多數(shù)研究表明，r a l的主要原因之一為多藥耐藥（mdr） “。我科2 0 0 3年 7）號(hào)一一2 0 0 5年2月應(yīng)用氟達(dá)拉濱組成的flag方案治療難治性急性髓性自 血病3例，均達(dá)到c r o 3例的初步治療結(jié)果顯示flag方寨治療難治性白 血病有較高的完全緩解率。洌資料u 1患者，男，42歲，2 0 0 4年1月因發(fā)熱、乏力、j全身淺表淋巴結(jié)

6、未及腫大，雙下肢無瘀點(diǎn)、瘀斑，胸骨無i 1異常，肝脾不大。血象：血紅蛋白1 2 5 9 / l ,白細(xì)胞1 1 | 5 7 x 1 0 9 / l,骨髓象：原始粒細(xì)胞t型+】i型占 型:cd340. 7%cd33 88. 5%cd8 8.6%,染色體檢星1 3融合基因檢查:aml 1 / e t o陰性，在我科確診為呑導(dǎo)緩解無效，后又用da方案及c s a耐藥逆轉(zhuǎn)達(dá)c1 j a c、ma、h d a r a c方案鞏固化療4次。文，入院進(jìn)一步治療。入院后給予flag方案達(dá)c r 2 現(xiàn)處于c r 2 o對(duì)2患者，男，5 0歲，2 0 0 4年7月因發(fā)熱、乏力： f血貌，雙下肢無瘀點(diǎn)、瘀斑，心肺

7、無異常，肝脾不大。血: '0 9 / l ,白細(xì)胞2 . 7 x 1 0 9 / l，血小板值6 0x1( + i i型占4 6 . 8%pox強(qiáng)陽性，免疫表型：cd 3 4 4 9.33 8 . 9 0 / 0,在我科確診為aml. m 2 ,給予標(biāo)連1 ,此后又間斷給予hac方案鞏固化療1次。2 0 0 4 合予flag方案2次后達(dá)c r 2 o目前仍在鞏固治療中 可3患者，男，6 5歲，1 9 9 9年1月因發(fā)熱，面色楚 、院查體：貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙下肢無瘀點(diǎn) h各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙肺底可聞細(xì)小水泡音，肝脾不大, f白9 9 9 / l,白細(xì)胞2 . 2x109

8、, l,血小板值1002 +原幼單細(xì)胞8 4 . 4%pox弱陽性，免疫表型：cd 3 4 13. 1 %1 6 7 . 7 %。在我科確診為aml . m4 ,給予hac方給予ma方案化療達(dá)c r i o此后又間斷給予mac 庁3次。2 0 0 2年3月第1次骨髓復(fù)發(fā)，在我科給予 可斷給予mac、da、hac方案鞏固化療。于2 0 ( 后先給予c s a +aa e無效，給予flag方案達(dá)( 二物治療中。穌與方法 1臨床資輯2 , i 例 a m庁組3例患者均為男性。2例aml . m治性自血病診斷標(biāo)口1,所有病例均除外嚴(yán)重肝腎功能不良者 .2治療方法flag方案：氟達(dá)拉3 0 m g /

9、m 2 , d 1 - 5 ；阿糖胞昔1 esf300ug/d皮下注射，d 1 .5 o氟達(dá)拉濱滴注c 6小時(shí)，可使a r a c胞內(nèi)濃度增加17倍，見表袁二f嗽方案.3支持治療化療期問給予水化、堿化尿液，預(yù)防腸道感染，加強(qiáng)口腔芳 坐浴，紫外線消毒病室，保持鼻腔濕潤。隔日檢查血常規(guī)， 況。pts. <15x109 / l且伴有岀血傾向給予血小i g / d皮下注射或輸注血小板，有貧血給予濃縮紅細(xì)胞，有:能、腎功能心電圖?；熀蟮?天、第2 1天復(fù)查骨髓,斤標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)1診斷標(biāo)準(zhǔn)本條件：急性白血?。ǔ齧3外）經(jīng)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方琴 ；半年內(nèi)復(fù)發(fā)或c r半年內(nèi)復(fù)發(fā)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案未c r多汝 件之一

10、即可診斷難治性白血病?？紬l件：初治者外周wb c> 1 0 x 1 0 9 / l,骨髓白血病細(xì)丿潤者：染色體復(fù)雜核型：免疫分型c d 3 4、c d 1 9、 5耐藥基因（mdr）高表達(dá)者或cml急變或md：或2項(xiàng)以上即為難治性自血病。療效判定標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)” 11療效1療組3例病人，完全緩解3例，總有效率1 0 0%。治療 *髓抑制，例1與例3患者出現(xiàn)呼吸道感染，例2患者出 均經(jīng)使用抗生素控制。中性粒細(xì)胞最低時(shí)間在用藥后7 夭,wbc°v1. 0x109/ l持續(xù)時(shí)間7 2 4-2 0天，平均15天，pts<15x109/l持續(xù)申 .2不良反應(yīng)藥期間3例患者均出現(xiàn)消化道癥

11、狀惡心、嘔吐，經(jīng)用止吐 e,在用保肝藥下均無alt升高。一例出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱， 疹消失。表三flag方案療效及不良反應(yīng)注：t 1t 4分別為fi, a g方案開始使用后中性粒細(xì)胞蛙低時(shí)問，wp t s最低吋問，pts<15x109/l持續(xù)吋間論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)庖著現(xiàn)代化療手段的不斷進(jìn)展，急性白血病的完全緩解率 韭步，無論是c r率還是無病生存率（d f s）均有了砂 0 2 0 %的人l經(jīng)經(jīng)典的化療方案不能c r 31,難/ 難點(diǎn)，也是a l治療失敗原因之一，探索難治性白血病新 要意義。 1 r八l多藥耐藥機(jī)制5 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增高引起的藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚減少或分"。只基因編碼的卩.糖蛋

12、白（pg p ）是最早發(fā)現(xiàn)e m蛋白，p gp于1 9 7 6年為j u 1 i a n o首先發(fā)現(xiàn)，m 4 .5 k b mrna,編碼由1 2 8 0個(gè)氨基酸構(gòu)成的p .芻，分子量約1 7 0 k d ,因此又稱為p. 1 7 0 o p- 1p 1 7 0具有藥物“泵”的功能，將出入白血病細(xì)胞內(nèi)的藥物丄 血外，減少胞內(nèi)的藥物畜積，從而產(chǎn)生md r【4。 5.1,2谷胱甘肽（g s h）及其藥物解毒酶含量增加或v g s h是人體內(nèi)主要的非蛋白蔬基，在細(xì)胞抗氧化及解毒j 用。腫瘤細(xì)胞內(nèi)g s h含量升高可使腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑、罰 耐劃5 1 0 gsts （谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶）是細(xì)胞漿酶，催 在

13、人類有四種同工酶g s t a > gstu、gstq、 t s過度表達(dá)與m d r有關(guān)16】。,1.3 d n a拓?fù)洚悩?gòu)酶活性降低或含量減少r o p o 1 i (拓?fù)洚悩?gòu)酶i i)是真核細(xì)胞內(nèi)重要的; 汁可斷裂復(fù)合物”，介導(dǎo)dn a分子斷裂與重接反應(yīng)，在匸 修飾、重組發(fā)揮重要作用?？煞譃閠 o p 0 1 1 a禾口 t r,可穩(wěn)定“可斷裂復(fù)合物=進(jìn)而干擾t o p o ii n催但 總反應(yīng)，導(dǎo)致dna鏈的斷裂及靶細(xì)胞的最終死亡【71。j物如蔥環(huán)類、酮類、胺叮噪，喜樹堿藥物都以左腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)降低，形成的“可斷裂復(fù)合物”減少，造成7少，致使dna損傷減少，從而產(chǎn)生耐藥【8 1 o

14、 14腫瘤細(xì)胞的抗凋亡增強(qiáng)哥亡(a p o p tos i s )即程序性死亡(prograceii d e a t n e d 9死亡過程，在許多細(xì)胞生物胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)及維持體i i要作用。細(xì)胞凋亡途徑主要通過兩條途徑實(shí)現(xiàn)：1死亡受體 括fas (cd95/apo 1) , d r 4 (trailreeeptorl) dr5 ?體與相應(yīng)配體結(jié)合介導(dǎo)凋亡。2線粒體介導(dǎo)凋亡途徑：主要 7員調(diào)節(jié)。b c 1 2基因位于1 8號(hào)染色體，b e 1 一 2過 射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，是腫瘤耐藥的主要機(jī)理之一【91。i2弛l的治療現(xiàn)狀_2. 1造血干細(xì)胞移植f難治性白血病療效好，但臨床費(fèi)用極其昂貴，患

15、者難以接f 1仍以聯(lián)合化療治療為主。.2. 2聯(lián)合化療加耐藥逆轉(zhuǎn)（達(dá)拉濱未應(yīng)用于臨床之前，運(yùn)用聯(lián)合化療加耐藥逆轉(zhuǎn)劑珂 i性白血病治療取得一定療效。目前i臨床上在耐藥逆轉(zhuǎn)研窮'是唯一證明有效的。環(huán)砲菌素a是土中霉素的代謝產(chǎn)骸e酸組成的環(huán)化多肽，是一種天然藥物，具有免疫抑制功能:器官移植的抗排斥反應(yīng)及有關(guān)免疫功能增強(qiáng)的血液疾病的治 茸素a可競爭性的與p 1 7 0結(jié)合阻斷p 1 7 0“泵”出藥5 1 1 1。并且抑制t淋巴細(xì)胞生成白細(xì)胞介素2和y.勺子，以阻止白細(xì)胞介素2受體的表達(dá)，同時(shí)間接提高c 乞揮治療作用，提高al的緩解率0“。所以臨床上一直采耳i菌素a耐藥逆轉(zhuǎn)的方案治療難治性白鮑

16、病，也取得了一定£ 亍報(bào)道c r達(dá)7 0 .5 %d o 1 o但有一些病例c s a治曠使用新的化療藥物。 3氟達(dá)拉濱(fiudarabin)的臨床應(yīng)用j著對(duì)新藥不斷探索，一種新型抗癌藥氟達(dá)拉濱(f 1 u d 氟達(dá)拉濱早期主要治療慢性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤，近厶1較多的用于治療急性自血病和造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理，f (arac )、粒細(xì)胞集落刺激因子(g c s f)紅 匸自血病，取得了較好療效，表四例舉了國內(nèi)外專家應(yīng)用 r a l的結(jié)果d 3o表四f lag方案治療難治au 的臨床結(jié)果flag方案作用機(jī)瀾 4. 1抗代謝作用兀達(dá)拉濱是正常細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物單磷酸脫氧腺昔的細(xì)胞毒性漠

17、 丁有效的抗癌藥物。氟達(dá)拉濱能快速去磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)? fo ； 田胞攝取，于細(xì)胞內(nèi)在脫氧胞卩密喘激酶（dck）的作用 計(jì)生三磷酸鹽2f. 8 / 7 a . atp。這種代謝產(chǎn)物可以通過dn a合成酶、d n a引物酶、d na連接酶的作序還可以抑制rn a還原酶,導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少。4. 2自我增強(qiáng)作用亥藥物可減少dna聚合酶的天然底物并競爭性整和入i i我增強(qiáng)"，氟達(dá)拉濱核昔整和入dna與細(xì)胞活性的喪失高 目是影響了一些重要機(jī)制：d n a引物合成、d n a鏈延 接等。4. 3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡e誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面，當(dāng)氟達(dá)拉濱核昔整和入dna達(dá)到聲 !序性細(xì)胞死亡，既導(dǎo)致細(xì)胞凋亡“。；

18、 4 . 4協(xié)同作用証達(dá)拉濱可使細(xì)胞脫氧胞卩密旋激酶（dck）的活性增力rac等核昔類藥物發(fā)生耐藥的重要機(jī)制之一，因而i -c在白血病細(xì)胞中的濃度，所以氟達(dá)拉濱與阿糖胞昔（a作用"，而且沒有交叉耐藥。：4. 5集落刺激因子的作用豐在此基礎(chǔ)上加用粒細(xì)胞集落刺激因子（g. c s f ），可 、細(xì)胞周期，從而對(duì)a r a -c更加敏感，同時(shí)可以刺激中性 少骨髓抑制所致的感染，合稱flag方案。有文獻(xiàn)報(bào)道: :r達(dá) 5 0 % 8 0 % n66o 5 f la i 1方案的衍生和用量用法十年，世界各地的多個(gè)血液中心對(duì)flag方案深入研夕 種衍生方案，如flag. ida、flag. m

19、i t 令畢的療效，有文獻(xiàn)報(bào)道其平均緩解時(shí)間長于f l a g方案",-步研究。在用藥劑量方面，標(biāo)準(zhǔn)用量是氟達(dá)拉濱3 omg /ojg 95一 d dc s f s u g / k g, ' d o 6或直到中性粒細(xì)c劑量大都0. 5 1. 0 g/m2/d，研究表明a r a-c量0. 5 艮著高于a r a5 9 / m 2 / d o氟達(dá)拉濱用量或30mg/m2/d d 1 . 3 ,隔4d后再用等用法，但療效以3 蕖為佳t s o標(biāo)準(zhǔn)flag方案骨髓抑制嚴(yán)重，建議筆 i方案。戔院采用f l a g方案治療難治性白血病3例取得良好療 臺(tái)性白血病，既往均曾使用多種化療方案

20、，多為基于三尖杉、p、c t x等多種aml常用藥物。flag方案后,3例患者均出現(xiàn)骨髓抑制，3例并發(fā)感染，中性粒細(xì)胞最低 17-1 5天，平均1 2天，wbcs 1 . 0 x 1 0 9 f l持續(xù)時(shí)問7 2最低值時(shí)問在用藥后82 0天，平均1 5天，p t s < -3 0天，骨髓抑制時(shí)間明顯延長，但在強(qiáng)力的支持治療下 列1患者滲斷為amlm2,遺傳學(xué)多次檢測未 u / e t 0，在首次誘導(dǎo)緩解未達(dá)c r, 1 0個(gè)月后即復(fù) mcr2,出院后緩解至今。例2患者2個(gè)月即復(fù)發(fā)，進(jìn) i,給予flag方案化療2次，第一次化療后原始細(xì)胞由 i化療后獲c ro例3患者由于多次復(fù)發(fā)，在用本方案

21、之前 邑,我科給予耐藥逆轉(zhuǎn)未達(dá)c r,用本方案后獲c r,目乍 中。就目前臨床資料顯示flag方案治療難治性自血為結(jié)束語總院采用f l a g方案治療難治性白血病3例雖取得較好 尚無大樣本、科學(xué)、嚴(yán)格的流行病調(diào)查，需在此基礎(chǔ)上進(jìn) 壬料，尤其在用藥劑量、與其他化療藥聯(lián)用、長期無病生存 二用等方面需進(jìn)一步探索，積累經(jīng)驗(yàn)。參考文獻(xiàn)staf r°leofmultidrug res i stance and i t s p h a m t i o n i n*u 1 my e 1 o i leukemia j】. leukemia， 1 d張之南，主編.血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn).第2版.北京：科7

22、9 9 8,1 9 2艾輝勝，羅榮城，樂曉鋒主編：現(xiàn)代白血病學(xué)(人民軍醫(yī)出2 0 8張群嶺.白血病多藥耐藥機(jī)制研究進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)輸血及血液學(xué)分j0 0 2, 2 5 ( 4 ) ： 3 2 6 3 2 9i g a t o j, kij imah, hatanakm, e al. biochema n atde s . 2 0 0 1, 2 8 6 ( 2 ) ： 4 0 66劉小軍.谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶與自血病多藥耐藥【】國外醫(yī)學(xué)輔卜，2 0 0 1, 2 4 ( 4 ) ： 3 2 3 3 2 5趙智剛.dna拓樸異構(gòu)酶與自血病細(xì)胞的不典型耐藥【j】血液學(xué)分冊(cè).2 0 0 1, 2 4 ( 4

23、) ： 3 2 6. 3 2 8t s u n 0 t 0 y takano h, nagao al.jpnj cancerre s. 2 0s, e t車曉芳，羅穎.b e j -2和e a x調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的研究【j】 學(xué)分冊(cè).2 0 0 1, 2 4 ( 2 ) ： 1 0 3 1 0 5)】李曉明，吳謹(jǐn)緒，張連生，等.環(huán)抱菌素a逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)難治, f藥的臨床研究【j】中華內(nèi)科雜志，1 9 9 7, 1 8 ( 2 )0 f g r e, b r a d 1 r y g, g a r i e p y j , e t al. d e t e c t i o p g 1 y en o fs y g

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25、c h i1d r e n j. me d1 n e 1 m, friedi c h s e n k, h a n e 1：1 a p s e d and d63t o r y acutejha1 1 e km,t t w, mi 1 h1 mm, e t a 1 findt meno r advancedu d ystuthe c l l ge r m g r 0 u p1 4 :3 4 2 3 4 8宀、4示述一難治性白血病的研究進(jìn)展丘二十年來，隨著現(xiàn)代化療手段的不斷進(jìn)展，急性白血病的 c r）有了顯著進(jìn)步，無論是cr還是無病生存率（ ，但是仍有1 0 2 0 %的al經(jīng)經(jīng)典的化療方案不能

26、c r 病是攻克a l的重點(diǎn)、難點(diǎn)，也是a l治療失敗原因之一 離的生物學(xué)特征、病因、新的治療方法具有重要意義。1治性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)1 9 9 7年，在全國難治性白血病研討會(huì)上（烏魯木齊），提出了難治性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議?；緱l件：急 余m3外）經(jīng)2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方案未cr者；cr后半年 經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案未cr；多次復(fù)發(fā)者。符合以上條件之一即 件：初治者外周wb c> 1 0 0 1 0 9 / l，骨髓白血病纟 ©染包體復(fù)雜核型；免疫分型c d34、cd19、c d 1因（mdr）高表達(dá)者或c m l急變或md s轉(zhuǎn)為a上即為難治性白血病。治性白血病生物學(xué)特征2 1年齡幾乎所有的文獻(xiàn)均

27、肯定年齡是a l重要和獨(dú)全 於的增長，療效愈差。一般認(rèn)為患者年齡在1 5 . 4 1歲之陽 ，大于5 0歲者生存率下降。2 .6歲all的cr達(dá)6 5 %0 兒童aml c r率8 0 %,小于 5 0 歲 c r為 7 0 %, 7 5歲c r為2 2 %。年齡影響預(yù)后可能與以下因素有關(guān) 并發(fā)的疾病，難受性差，易在治療期死于感染、出血、器官功 人細(xì)胞遺傳學(xué)的改變常見而且復(fù)雜，p r e i s 1 e r認(rèn)j 因此要十分重視大于6 0歲a l患者。2. 2外周白細(xì)胞數(shù)大量研究表明，治療時(shí)的白細(xì)胞數(shù)為重要的預(yù)后因素，伴筆'l患者cr、d f s率低，基至有作者將認(rèn)為白細(xì)胞 吉因素。普遍

28、上認(rèn)為白細(xì)胞數(shù)n 1 0 01 0 9 / l為高自細(xì)胞吃3繼發(fā)于帖、藥物或放射線治療的八lf多資料表明，治療前的md s病史，或化療藥物、放射:c r、d f s率彳氐，p r e i s 1 e r曾扌艮告7 23 r率為5,治療失敗率為1 4%,中數(shù)cr期為4 1周，而伴 )%,治療失敗率2 7 %,中位c r期為19.1周。牟i主要原因?yàn)榘籽〖?xì)胞對(duì)化療藥物耐藥而致失敗率高。 4細(xì)胞遽傳學(xué)基西學(xué)特征3著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，人們?cè)絹碓缴羁痰卣J(rèn)識(shí)到遺傳因: ©中的重要作用?，F(xiàn)代白血病的診治已將遺傳學(xué)、分子生物匕 戸手段。難治性自血病與遺傳學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)。核型異常賦- j性質(zhì)，對(duì)治

29、療更加抵抗且難以c r和長期生存。近年來我e (得明顯進(jìn)展。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為伴有t (15, 17)、 c r率高，而伴有.5、. 7、+ 8、t (12, 2 2)復(fù)雜異常核型者 1中，伴七(9,2 2 )( q 3 4 , q 1 1 )易位，臨|樞浸潤，這些特征使預(yù)后差，長期無病生存率只有10(q 2 4, q 3 2 )或七(2, 8 ) ( p 1 2 , ql4)或 t (8具有成熟b細(xì)胞表型的l 3型all預(yù)后惡劣。些v 2l),引起血液學(xué)者的重視4 1,烷化劑所致白血病遺傳學(xué)以.f征，此類患者多為m 1或m 2型，療效差【51。拓?fù)洚悩?gòu) 傳學(xué)為 t( 8 o 2 1). i

30、n v 1 6、t( 15,1 7)、t( 9, 2 彳成aml 1 / e t o基因多見于m 2 , m 2 b型，t (15,；見于 m 3 , inv(16)r(16, 1 6 )形成 c b f b / n :子。伴有1 1 q 2 3異常形成的ml l / a f基因，見二 中樞浸潤等特點(diǎn)，預(yù)后差【6j。t (3, 3 )( q 2 1 ,常見于髓性自盤病，其預(yù)后極差，常伴有巨核細(xì)胞異?！?/ a b l基因重排有重要的預(yù)后意義，并把此基因重排作 示。拌有此基因重排的a m l和au.預(yù)后差，生存時(shí)間短垂因)位于染色體1 1 p 1 3,其表達(dá)強(qiáng)度與無病生存期s）成反比【9 1 o

31、2 5免疫學(xué)特征|提出al的m i c分型以來，免疫表型在a l診斷、無 奩略制定、預(yù)后、微小殘留病檢測以及發(fā)病機(jī)制研究中的地 圻的高度。在aml中有3個(gè)亞型可以通過免疫表型確診,1 1叫。研究認(rèn)為，f a e分型中m 4、m 5、m 7以及免14、c d 1 3高表達(dá)者c r率低1 1 1】。在al l中， 分為t、e淋巴細(xì)胞白血病。在b細(xì)胞中根據(jù)mic撈 細(xì)胞all （cd19+、tdt+、cd10。、cig。、sig）：o nd 1 9+、tdt+、cd 1 0+、cig，、s i go ；p r e -b +、c i r, gig）； b-all （cd19+、tdt cd 1 型預(yù)后

32、較好，型預(yù)后差。另外一些特殊白血病如hc、毛細(xì)胞白血病，免疫表型分析均有指導(dǎo)意義。26其它（隹治性白血病有許多因素影響預(yù)后，如治療前髓外明顯浸潤、肝脾明顯腫大，cn s浸潤者預(yù)后差，血中l(wèi) dh水平r （多藥耐藥）是難治性白血扁重要原因白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥是化療失敗的主要原因。mdf 君構(gòu)和作用機(jī)理完全不同的化療藥物同時(shí)產(chǎn)生耐藥，成為治 大障礙。大量研究表明，在md r陽性組cr率反為2 曲cr率達(dá)6 6. 6 7 %【12】°mdr產(chǎn)生機(jī)制如下。31膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增高引起的藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚減少或 "。只基因編碼的卩.糖蛋白（p. g p）是最早發(fā)現(xiàn)纟 互蛋白，p.gp

33、于1 97 6年為j u 1 i a n o首先發(fā)現(xiàn)，mi 4. 5 k b mrna,編碼出1 2 8 0個(gè)氨基酸構(gòu)成的p白,分子量約1 7 0 k d ,因此又稱為p. 1 7 0 o p. 1p 1 7 0具有藥物“泵”的功能，將出入白血病細(xì)胞內(nèi)的藥物2 胞外，減少胞內(nèi)的藥物畜積，從而產(chǎn)生mdri”j。另外 旬凋亡途徑影響細(xì)胞耐藥性【i。3 . 2谷胱甘肽（g s h）及其藥物解毒酶含量增加或活性gsh是人體內(nèi)主要的非蛋白筑基，在細(xì)胞抗氧化及解毒過 so腫瘤細(xì)胞內(nèi)g s h含量升高可使腫瘤細(xì)胞對(duì)烷劑、碑帛藥i 1”。g s t s （谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶）是細(xì)胞漿酶，催,主人類有四種同工酶g

34、s td、gstu、gstq、r s過度表達(dá)與m d r有關(guān)i i “。 3 0 n八拓?fù)洚悩?gòu)酶活性降低或含量減少t o p o i i （拓?fù)洚悩?gòu)酶1 i ）是真核細(xì)胞內(nèi)重要乳 我“可斷裂復(fù)合物”，介導(dǎo)dn a分子斷裂與重接反應(yīng)，在 ，修飾、重組發(fā)揮重要作用。可分為t 0 p o i i a禾口丁 舟物如蔥環(huán)類、恿:酮類、胺叮呢，喜樹堿藥物都以t 0 p 0 爭，可穩(wěn)定“可斷裂復(fù)合物”，進(jìn)而干擾t 0 p 0 11 o催化白 妾反應(yīng)，導(dǎo)致dna鏈的斷裂及靶細(xì)胞的最終死亡【1 7】c 在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)降低，形成的“可斷裂復(fù)合物”減少，造目 戒少，致使dn a損傷減少，從而產(chǎn)生耐藥i 1二 34

35、腫癇細(xì)胞的抗渭亡增強(qiáng)ptosis)即程序性死亡(programedcell d e a t 抱死亡過程，在許多細(xì)胞生物胚胎發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)及維持例 査要作用。細(xì)胞凋亡途徑通過兩條途徑實(shí)現(xiàn)：1死亡受體介導(dǎo)】 a s (cd95 / apo 1). dr4 (trailreceptorl) dri淚應(yīng)配體結(jié)合介導(dǎo)凋亡。2線粒體介導(dǎo)凋亡途徑：主要受b i p, bel. 2基因位于18號(hào)染色體，bel. 2過度表達(dá), 秀導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，是腫瘤耐藥的主要機(jī)理之 19 1。:治性白血病的治療41聯(lián)合化療+-d r逆轉(zhuǎn)劑l然在難治性白血癥治療手段近年來有了許多突破，但聯(lián)合化 用的重要手段。md r是化療失敗的

36、主要原因，因此，| 劑在治療難治性白血病取得了一定療效。國內(nèi)外多采用大齊i r a c另加一種或二種化療藥物的方案，如hd土生空乂旦，5c + amsa、hdamc + v p 1 6、hd. am. c + 丄多數(shù)學(xué)者認(rèn)為這是治療難治性白血病最好的選擇20 u d a r a b i n在治療難治f生白血病中可提au+a r ac + g c s f+i d a) cr 率可達(dá) 4 2. 6 7 % i 胞菌素a)、鈣離子拮抗劑(如異搏定、尼莫地平)，可 濃度，并對(duì)克服白血病耐藥性有較好作用。2造血干細(xì)胞移植于難治性白血病中生存期短，三年存活率僅2 . 9%,預(yù)后; e治性白血病取得cr后，

37、有條件盡早進(jìn)行異體或自體造逹 年來造血干細(xì)胞移植作為根治難治性白血病的方法飛速發(fā) 尋造血干細(xì)胞移植(all 0p b s c t)造血功能重建 ；部位穿刺的不便，術(shù)后恢復(fù)快增加安全性。臍血干細(xì)胞來源 性弱，也有廣泛的應(yīng)用前景。3靶向治療齊子生物學(xué)高速發(fā)展為難治性白血病治療提供了廣闊的前景。i備，女口 i d e c . c 2 8 ,能夠識(shí)別c d 2 0分子在惡土 ）2 0結(jié)合可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。c m a 6 7 6是cd3 3e c h e a n c i c i n導(dǎo)彈性藥物，對(duì)cd 3 3+的aml細(xì)胞起7 :/制劑，g. csf、gm. c s f在白血病支持治療中效果 j死亡率。il

38、. 2 （白介素2 ）可促nk細(xì)胞增殖，抑制f4基因治療半隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)、免疫學(xué)的發(fā)展，基因治療血液系統(tǒng)為 紳主，基因治療的概念也從過去對(duì)缺陷基因修復(fù)或異位替代? f來調(diào)控某些與疾病有關(guān)的基因表達(dá)并使之正?；?，或?qū)? 纟基因，以發(fā)揮殺腫瘤細(xì)胞，抗細(xì)胞增殖、促腫瘤細(xì)胞凋亡】 中瘤免疫。在m d r逆轉(zhuǎn)方面，hi f a t a k e等艙2r白血病細(xì)胞的m d r 1 n d a或m r n a雜合抑希 刃基因表達(dá)目的或通過體外基因重組將反義核酸序列直接 人而封閉mdrmrna表達(dá)。還可將mdr轉(zhuǎn)導(dǎo)入栄 攵、化療損傷，并加速造血功能重建。有研究b c 1 - 2 a酸)可抑制bi_ 2mr

39、na及bcl . 2蛋白的表達(dá)而 :.5促凋亡策略十對(duì)凋亡控制基因介導(dǎo)的md r機(jī)制，采用適當(dāng)方法促 哥亡，同時(shí)抑制抗凋亡基因過度表達(dá)是md r逆轉(zhuǎn)的又一 、kins等s研究表明，a s 2 0 3能夠誘導(dǎo)發(fā)生m d r 并下調(diào)b e 1 . 2表達(dá)，盡管機(jī)制不完全清楚，但這為耐藥 壽患者帶來了福音。h e n n i n g等瞳”也發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤; 勺細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體(tnfr elated apoptos i s一i n d i rail)勺凋亡保持敏感性。過度表達(dá)b c 1 . 2或b c 1 x i腫霜 1 6誘導(dǎo)的凋亡，然而不抵抗由ns i l誘導(dǎo)的凋亡或仮 v i l仍能殺死因b c

40、 1 .2或b c 1 . x 1過度表達(dá)而2能成為一個(gè)新策略。上所述，盡管目前難治性白血病診斷、治療取得了可喜的進(jìn); 牡生白血病類型較多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有許多關(guān)鍵問題等待解% 宦治性白血病在診治上的突破，是我們面臨的重要課題。文獻(xiàn)iii艾輝勝，羅榮城，樂曉鋒主編：現(xiàn)代白血病學(xué)(人民軍區(qū)出片朱興虎，薛永權(quán)，李健勇，等.伴(t 1 2 , 2 2 )和多蚩 9白血病1例【j 1中華血液學(xué)雜志，2 0 0 2, 2 3 ( 1姚慧巨，李健國，j、兒白血病的分子遺傳學(xué)改變研究進(jìn)展啊.牛學(xué)分冊(cè)，2 0 0 1,2 8 ( 3 )12 8.1 3t g a , t a y 1g moldenn i c

41、a 1ob. treatment re 1 ate andi ent i f i c c h a 1 1 e d g e|l|. cancer treatment rev， 2 0 0 2,2 6肖志堅(jiān).急性白血病病因?qū)W研究現(xiàn)狀【j】白血病和淋巴瘤，22 23h i 1 1 o n c m, g a r c i a s r,balanzategui a, ale tlaracterizatio o f a c u tyeloblastic leukemia a c c o r edingv he o classtification： a differetion d i s t r e s t

42、spain】 cancer gene t cyto gene t, 2 0 0 0陳志妹，吳建圍，金沽，等.四例伴t (3, 3 )的急性骨 和實(shí)驗(yàn)室分析【j】.中華血液學(xué)雜志，2 0 0 4, 2 5 ( 1 )：1 z f , k r o n in g h, fa e t al. high r e 1 i a b i 1 i h ec r / a b l 1 di s htest for t h e detection o f bcr/ r e a ab lrj . h a s e m a tol ogical, 2 0 0 1, 8 6 ( 2 ) 湯屹，喬振華，劉文勵(lì).巢式p c r檢測wt 1在白血界i f i床意義j】同濟(jì)醫(yī)院大學(xué)學(xué)報(bào)，2 0 0 1, 3 0 ( 5 )： 1肖志堅(jiān)、郝玉書.免疫表型分析與急性白血病診斷【】中華血:9 9 7,1 8 ( 1 ) ：5 3 .5 5 o張繼團(tuán)，劉英潔.1 5例難治性白血病的臨床分析及其診斷