藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)目整改指導(dǎo)原則

1、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)目整改指導(dǎo)原則為實(shí)踐科學(xué)監(jiān)管理念，促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)gmp水平的提高, 保證現(xiàn)場(chǎng)檢查效果，同時(shí)指導(dǎo)企業(yè)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的整改， 規(guī)范企業(yè)整改方案的撰寫(xiě)，根據(jù)安徽省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 gmp認(rèn)證管理辦法，特制訂本指導(dǎo)原則。一、本指導(dǎo)原則適用于藥品gmp認(rèn)證、跟蹤飛行檢查、有因 檢查和日常檢查企業(yè)缺陷項(xiàng)目的整改。二、企業(yè)整改時(shí)應(yīng)按照藥品gmp理念，深入分析缺陷產(chǎn)生原 因，區(qū)分管理系統(tǒng)缺陷與個(gè)例缺陷，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，舉一反三， 措施得當(dāng)，確保整改到位。三、被檢企業(yè)應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后對(duì)存在的缺陷立即開(kāi)展 整改工作，形成整改報(bào)告報(bào)企業(yè)所在地市局，市局對(duì)其整改情況 進(jìn)行督

2、促核查，并于15個(gè)工作日內(nèi)將企業(yè)整改落實(shí)情況報(bào)省局 及省藥品認(rèn)證管理中心。四、企業(yè)自檢發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目的整改也可參照此原則實(shí)施。五、整改方案的基本要求1. 整改方案由正文和附件兩部分組成。正文部分至少應(yīng)包 括：缺陷的描述、原因的分析、相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估、已（擬） 采取的整改措施、責(zé)任單位（人）及完成時(shí)間。正文部分表述可 以是文字，也可以采用表格。附件部分應(yīng)是與正文內(nèi)容相對(duì)應(yīng)的 證明性材料，現(xiàn)場(chǎng)及硬件項(xiàng)目的整改可附整改前后的對(duì)比照片。1. 1整改方案應(yīng)針對(duì)缺陷項(xiàng)目，內(nèi)容真實(shí)完整，數(shù)據(jù)清晰, 表達(dá)清楚，文字通順，用語(yǔ)準(zhǔn)確，如實(shí)反映企業(yè)的整改落實(shí)情況, 并加蓋企業(yè)公章。2. 正文部分的具體技術(shù)要求2.

3、1缺陷的描述2. 1. 1企業(yè)需改正的不僅是檢查報(bào)告中的缺陷項(xiàng)目，現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中的如綜合評(píng)定、需要說(shuō)明的問(wèn)題中涉及的缺陷等也在整改范之列。2. 1. 2對(duì)檢查報(bào)告中指出的每項(xiàng)缺陷應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確詳細(xì)的 文字表達(dá)，包括發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、數(shù)據(jù)、具體情節(jié)及相關(guān)人員 等。2. 2原因分析2. 2. 1對(duì)缺陷要逐條進(jìn)行原因分析，不能就事論事，停留 在缺陷產(chǎn)生的表面現(xiàn)象，要深入查找缺陷發(fā)生的根本原因。2. 2. 2至少要分析以下各個(gè)方面：軟件：是否制訂了相應(yīng)的文件；相應(yīng)的文件內(nèi)容是否完善、 合理；相關(guān)人員是否經(jīng)過(guò)了培訓(xùn)考核；員工是否按照規(guī)定進(jìn)行操 作并記錄；質(zhì)量管理部門是否進(jìn)行了有效的監(jiān)督控制。硬件：從廠房設(shè)計(jì)

4、、設(shè)備選型、儀器設(shè)施、施工安裝、驗(yàn)證 確認(rèn)、日常維護(hù)等進(jìn)行原因分析，并審閱支持該硬件的文件系統(tǒng)。人員：是否配備了足夠的人員；相關(guān)人員是否勝任該崗位的 工作；相關(guān)人員是否接受了應(yīng)有的培訓(xùn)考核；培訓(xùn)的內(nèi)容是否已 被熟練掌握。其他方面:如對(duì)先前發(fā)現(xiàn)的缺陷是否啟動(dòng)偏差程序，變更是 否按照變更程序?qū)嵤?，企業(yè)自檢情況等。2. 2. 3根據(jù)查找缺陷原因并對(duì)其進(jìn)行分析的結(jié)果，確定 該缺陷是管理系統(tǒng)缺陷還是個(gè)例缺陷。2. 2. 4 管理系統(tǒng)缺陷反映了企業(yè)質(zhì)量管理系統(tǒng)的缺失，一 般牽涉面較廣，發(fā)生頻率較多，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量安全影響較大，企業(yè) 應(yīng)重點(diǎn)整改。個(gè)例缺陷雖發(fā)生頻率和直接影響較小，也應(yīng)整改到 位。3. 對(duì)涉及的缺

5、陷逐條進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3.1評(píng)估至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：該缺陷產(chǎn)生的直接后果；該缺陷可能發(fā)生的頻率的高低；風(fēng)險(xiǎn)的高低程度；該缺陷涉及的范圍，是否涉及其他的產(chǎn)品或其他批號(hào)；該缺陷是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接的不良影響；該缺陷是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)；該缺陷是否對(duì)生產(chǎn)安全產(chǎn)生直接的不良影響或潛在的風(fēng)險(xiǎn) 隱患。3. 2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果認(rèn)為缺陷的存在對(duì)已經(jīng)生產(chǎn)或上市的產(chǎn) 品產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的，企業(yè)應(yīng)明確是否需要采取進(jìn)一步的產(chǎn)品控制 措施，包括停止生產(chǎn)、拒絕放行、停止銷售、召回、銷毀等。4已（擬）采取的整改措施4. 1整改措施企業(yè)根據(jù)缺陷原因分析及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，針對(duì)缺陷產(chǎn)生的原因進(jìn)行全面深入排查，舉一反三，查出根

6、本原所在，并分析是否存在關(guān)聯(lián)性問(wèn)題，如相鄰批次、其他車間相同工序等，實(shí)施 對(duì)缺陷采取的整改行動(dòng)或擬采取的整改行動(dòng)。5. 已（擬）采取的預(yù)防措施5. 1對(duì)有可能再次發(fā)生的缺陷或相關(guān)聯(lián)的缺陷提出明確的預(yù) 防性措施，以防止此類缺陷的再次發(fā)生。5. 2已（擬）采取的整改措施和預(yù)防措施應(yīng)有明確相關(guān)的 責(zé)任部門和責(zé)任人，并明確完成時(shí)間。6. 附件附件中應(yīng)提供已（擬）采取的整改措施或預(yù)防措施的證明性材料。6. 1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估認(rèn)為已經(jīng)生產(chǎn)或上市的產(chǎn)品有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，采 取拒絕放行、停止銷售、召回、銷毀等措施的，應(yīng)提供產(chǎn)品的名 稱、規(guī)格、批次、數(shù)量、銷售流向及對(duì)產(chǎn)品的處理情況。6. 2涉及關(guān)鍵崗位人員調(diào)整的，應(yīng)提供相應(yīng)

7、的任用文件、 必要的培訓(xùn)記錄及相關(guān)人員的資質(zhì)證明復(fù)印件。6. 3涉及人員培訓(xùn)的，應(yīng)提供相應(yīng)的培訓(xùn)計(jì)劃或培訓(xùn)記錄, 包括培訓(xùn)內(nèi)容、時(shí)間、參加人員、考核方式、考核結(jié)果等。6. 4涉及文件規(guī)程的，應(yīng)提供新起草或修訂的文件復(fù)印件, 修訂的還應(yīng)提供新老文件的對(duì)照，并標(biāo)注修訂的內(nèi)容。新起草或 修訂的文件應(yīng)有對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)的證明性材料。6. 5涉及廠房設(shè)施設(shè)備變更的，應(yīng)在文字說(shuō)明的同時(shí)，附 變更后圖紙或照片等證明性材料。在規(guī)定時(shí)間無(wú)法完成的，應(yīng)提 供相應(yīng)的方案或計(jì)劃以及預(yù)計(jì)的完成期限。6. 6涉及關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備、供應(yīng)商、工藝、檢驗(yàn)方法等重要 變更的，應(yīng)提供相應(yīng)的研究驗(yàn)證資料。在規(guī)定時(shí)間無(wú)法完成的， 應(yīng)提供

8、相應(yīng)的研究驗(yàn)證方案以及預(yù)計(jì)的完成期限。6. 7涉及計(jì)量校驗(yàn)的還應(yīng)提供相應(yīng)的計(jì)量校驗(yàn)合格證書(shū)。 在規(guī)定時(shí)間無(wú)法完成的，應(yīng)提供相應(yīng)的文字說(shuō)明以及預(yù)計(jì)的完成 期限。6. 8涉及標(biāo)識(shí)的，應(yīng)提供改正前、后反映標(biāo)識(shí)狀況的照片 或證明材料。6. 9涉及驗(yàn)證的，應(yīng)提供相應(yīng)的驗(yàn)證報(bào)告。在規(guī)定時(shí)間無(wú) 法完成的，應(yīng)提供相應(yīng)的驗(yàn)證方案以及預(yù)計(jì)的完成期限。6. 10涉及穩(wěn)定性試驗(yàn)的，應(yīng)提供穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，或穩(wěn)定 性實(shí)驗(yàn)方案以及預(yù)計(jì)的完成時(shí)間。6. 11涉及有關(guān)許可（備案）的，應(yīng)提供相應(yīng)的許可證明文件、批準(zhǔn)證明文件、備案件等。附件:整改范例1.生產(chǎn)注射用炎琥寧（批號(hào)：100406 ）時(shí)，灌裝間與扎蓋 間壓差計(jì)為0。（ 1

9、503 ）1.1企業(yè)關(guān)于該缺陷的描述?，F(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)灌裝間（局部百 級(jí)）與扎蓋間（10萬(wàn)級(jí)）壓差計(jì)為0,查生產(chǎn)批記錄，生產(chǎn)前確認(rèn)沒(méi)有壓差項(xiàng)目，在線qa監(jiān)控發(fā)現(xiàn)但無(wú)此記錄也沒(méi)有上報(bào)，經(jīng) 詢操作人員前批生產(chǎn)時(shí)壓差顯示為10帕，但無(wú)記錄。1.2原因分析。一是各級(jí)人員對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)認(rèn)識(shí)不充分，沒(méi)有認(rèn)識(shí)到灌裝間環(huán)境監(jiān)測(cè)對(duì)保證產(chǎn)品無(wú)菌水平的重要性；二是對(duì) 無(wú)菌環(huán)境控制監(jiān)測(cè)措施不到位，生產(chǎn)前不確認(rèn)壓差，qa巡檢沒(méi) 有填寫(xiě)，也沒(méi)有及時(shí)報(bào)告；三是缺乏相關(guān)監(jiān)控記錄。1.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。無(wú)菌灌裝間是無(wú)菌生產(chǎn)操作的核心區(qū)域， 按照企業(yè)規(guī)定應(yīng)全天與相鄰其他區(qū)域保持10帕以上正壓，嚴(yán)防 氣流倒灌，壓差計(jì)顯示為零使得環(huán)境控制無(wú)據(jù)可控

10、，操作人員敘 述前批生產(chǎn)時(shí)壓差顯示為10帕，但無(wú)記錄證明，故該批無(wú)菌產(chǎn) 品存在很大風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)前缺少環(huán)境壓差控制確認(rèn)，在線qa巡檢 記錄缺少壓差數(shù)據(jù)，車間管理人員缺少對(duì)員工相應(yīng)的培訓(xùn)，是管 理系統(tǒng)上的差錯(cuò)。1.4采取的整改措施 1.4.1立即更換壓差計(jì)，并測(cè)試能夠合格使用；1.4.2（ 100406 ）注射用炎琥寧啟動(dòng)偏差處理程序：對(duì)上下批次動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及成品檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)查。對(duì)該批號(hào)成 品增加無(wú)菌檢查取樣數(shù)量，由原來(lái)的60支增加到120支。對(duì) 該批號(hào)的注射用炎琥寧做重點(diǎn)留樣考察。通過(guò)對(duì)偏差調(diào)查結(jié)果進(jìn) 行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果對(duì)對(duì)該批號(hào)產(chǎn)品做出相應(yīng)處理。1.5預(yù)防措施1.5.1修訂批生產(chǎn)記錄

11、，生產(chǎn)前增加壓差確認(rèn)項(xiàng)目；2立即 停產(chǎn)，對(duì)員工進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)知識(shí)的培訓(xùn)，提高認(rèn)識(shí)和操作技能； 3對(duì)在線qa進(jìn)行批評(píng)教育，加強(qiáng)管理；4修訂完善設(shè)備設(shè)施維 修保養(yǎng)規(guī)程，進(jìn)一步明確故障報(bào)告程序，及時(shí)采取措施。2.質(zhì)量控制部門對(duì)金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌的領(lǐng)用記錄不完整。( 7501 )2. 1企業(yè)關(guān)于該項(xiàng)缺陷的描述2010年7月25日，*檢 驗(yàn)中，用于陽(yáng)性對(duì)照的金黃色葡萄球菌及大腸埃希菌領(lǐng)用無(wú)記 錄。2.2原因分析操作人員領(lǐng)取菌液時(shí)未嚴(yán)格按照gmp文件規(guī) 定填寫(xiě)領(lǐng)用記錄。檢查了其他的品種或批號(hào)的菌液使用情況，均 完整地填寫(xiě)了菌液的領(lǐng)用記錄，本缺陷屬于偶然發(fā)生的個(gè)例。2.3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估菌液領(lǐng)用記錄不完整，對(duì)菌液的使用情況不 能進(jìn)行完