藥物涂層球囊應用進展和展望

1、個人資料整理僅限學習使用藥物涂層球囊應用進展和展望衛(wèi)生部北京醫(yī)院作者：季福綏文章號： W0908022018-8-11 16:34:32涂層支架 <DES> 在真實世界應對支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的效果仍然不是絕對理想，且治療過程易引起支架內(nèi)血栓等不利結(jié)果，其促使冠脈介入治療領(lǐng)域引進了新的成員藥物涂層球囊 <Drug-eluting Balloon， DEB）。早期德國學者在DEB 動物實驗中發(fā)現(xiàn)紫杉醇涂層球囊與血管壁接觸1 分鐘，即可顯著降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率<新生內(nèi)膜面積減少63 >，且完全不破壞支架內(nèi)皮化，也無支架內(nèi)血栓發(fā)生。目前獲得歐洲 CE 認證的兩種 DEB

2、 為 : SeQuent Please 和 Dior 球囊系統(tǒng)，藥物都是紫杉醇，濃度均為 3ug/mm2, 其中 SeQuentPlease 球囊系統(tǒng)的涂層材料為 PACCOCATH基質(zhì)，其主要成分是碘普羅胺<優(yōu)維顯 -370 ），而 Dior球囊系統(tǒng)使用納M多孔 <nanoporous ）技術(shù)直接將紫杉醇結(jié)合于球囊表面。藥物球囊已有廣泛的的循證醫(yī)學證據(jù)正式在特殊的病變方面具有很好的效果，但最新的實驗表明在急性心肌梗死和新病變的應用方面仍有很大的爭議。1. 支架內(nèi)再狹窄2004 年德國學者首次證明了DEB 在預防支架內(nèi)再狹窄方面的安全性和有效性。2006 年Bruno Schell

3、er等設計隨機雙盲多中心研究<PACCOCATH ISR ）I發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上，入選52 例支架內(nèi)再狹窄患者，隨機分為藥物球囊組和非藥物球囊組，6 個月隨訪支架節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失非藥物球囊組為0.74mm±0.86mm，藥物球囊組為0.03mm±0.48mm， <P =0.002> 。再狹窄發(fā)生率非藥物球囊組43，藥物球囊組 5 (P=0.002> 。該研究結(jié)果的發(fā)表揭開了DEB 臨床應用方面研究的序幕。PACCOCATH ISR I 和 II 研究隨訪2 年的綜合分析顯示：6 個月時 DEB 組與普通球囊組相比晚期管腔丟失顯著降低<0

4、.1mm±0.5 mm vs.0.8mm±0.8 mm， P <0.01 ）；再狹窄率分別為 6和 49； MACE率分別為11和 46； 2年隨訪期間未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，顯示出良好的安全性和有效性。2018年公布的PACCOCATHISR I和 II 長期 <平均 5.5 年）隨訪結(jié)果：DEB 組較普通球囊組TLR 顯著降低<9.3 vs. 38.9， P <0.01 ）； MACE在普通球囊組為59.3，而 DEB 組為 27.8 ( P=0.002> 。2009 年 PEPCAD II-ISR 研究評價“紫杉醇DEB <SeQue

5、ntPleaseTM）+BMS”與紫杉醇DES<TaxusTM）對減少支架內(nèi)再狹窄的作用。131 例 BMS 支架內(nèi)再狹窄患者被隨機分為紫杉醇 DEB (3ug/mm2> 組和紫杉醇 DES。隨訪 6 個月發(fā)現(xiàn)， DEB組晚期管腔丟失<0.17mm±0.42mm vs. 0.38mm±0 .61mm， P =0.03 ）、再狹窄率 <7vs. 20， P =0.06 ）顯著降低，兩組TVR<6 vs. 15， P =0.15 ）相似。隨訪12 個月， DEB 組無事件累積生存率仍顯示出優(yōu)于 DES 組的趨勢，且 MACE<包括心肌梗死、T

6、VR 和心源性死亡）發(fā)生率1 / 5個人資料整理僅限學習使用顯著低于 DES 組 <9 vs. 22 ， P =0.08 ）。 PEPCAD III 是前瞻性隨機對照、多中心臨床研究，比較 DEB 與 Cypher (西羅莫司洗脫支架> 的療效， 2009 年公布該研究未達到預期結(jié)果 , 節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失DEB 組與 Cypher組分別為 0.20mm 和 0.11mm( P =0.06>；TLR 在 DEB組與 Cypher 組分別為10.5 和4.7 。支架內(nèi)血栓發(fā)生率在兩組無顯著差異。Christian Hamm 指出 , 盡管 DEB 與 Cypher支架的比較未達

7、到預期結(jié)果 ,但 DEB 與目前的紫杉醇藥物支架的晚期管腔丟失結(jié)果是等同的。2018 年 TCT 發(fā)表的 PEPCAD-DES是一個隨機、單盲、多中心研究，目的是比較DEB 和普通球囊治療藥物支架內(nèi)再狹窄的療效。110 例患者 2:1 隨機到 DES 和普通球囊組。 6 個月隨訪結(jié)果顯示，晚期管腔丟失在普通球囊組為1.03mm±0.77mm，藥物球囊組為0.43mm±0.61mm,( P <0.001> 。2. 小血管病變及糖尿病前瞻性 PEPCADI 研究是 DEB 治療小血管病變的第一個臨床研究，評價了對于小血管病變，DEB 是否優(yōu)于 DEB+BMS，共入選

8、 118 例患者 ,其中紫杉醇涂層球囊治療組82 例，紫杉醇涂層球囊加金屬裸支架組32 例，病變血管直徑在2. 25mm2. 8 mm ，長度 22 mm，管腔直徑狹窄 70 ，主要終點為6 個月時的晚期管腔丟失，次要終點包括：即刻手術(shù)成功率， 6 個月再狹窄發(fā)生率， 6個月 MACE等。其中 DEB 組術(shù)后服用氯吡格雷(75 mg/日> 1 個月，而 DEB+BMS組術(shù)后服用氯吡格雷3 個月。6個月冠脈造影隨訪 QCA， DEB 組和 DEB+BMS組晚期管腔丟失分別為0.16 mm±0.38mm 和0.62mm ±0.73mm ( P < 0.01>；

9、節(jié)段內(nèi)再狹窄率分別為5.5 和 44.8 ； 12月隨訪 MACE分別為 6.1 和 37.5 ，TLR率分別為 4.9 和 28.1，心肌梗死發(fā)生率分別為1.3 和 3.1 ； 36月隨訪， MACE率分別為 7.3 和 40.6 ， TLR 率分別為 4.9和 34.4 ，心肌梗死發(fā)生率分別為2.4 和 6.3 ，支架內(nèi)血栓發(fā)生率分別為0和6.3。兩組均無死亡病例。DEB 治療后，由于冠脈急性彈性回縮或嚴重的夾層，28的患者需要額外BMS 置入的高發(fā)生率是 PEPCADI 實驗的主要限制。但該研究是第一個在高?；颊叩淖陨砉诿}狹窄中應用DEB 的研究，也是到目前為止發(fā)表的DEB 治療小血管病

10、變的唯一臨床研究，其結(jié)果仍鼓勵我們在小血管病變和其他高危自身病變中進行DEB 與 DES 的隨機對照研究。PEPCAD IV 研究針對原發(fā)病變和糖尿病患者進行研究，共入選84 例患者，隨機分配至DEB+BMS組或 DES 組。入選病變標準為血管直徑2.5mm 且 3.5mm，狹窄長度 10mm且 22mm。主要終點：隨訪9 個月的晚期管腔丟失。DEB+BMS<SeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊 +Coroflex Blue）組 45 例， DES<TAXUS紫杉醇 1ug/mm2）治療 39 例， 9 個月時晚期管腔丟失在DEB+BMS組為 0. 37mm±

11、0.59mm， DES 組為 0.35mm±0.63mm， TLR 在DES+BMS組為 8.9 ， DES 組為 10.3 。紫杉醇藥物球囊聯(lián)合BMS 置入療效和紫杉醇藥物支架組相似。3.分叉病變分叉病變的介入治療同樣經(jīng)歷了POBA， BMS 和 DES階段，單支架和雙支架的策略選擇，操作技術(shù)的不斷改進，都未能得到令人滿意的結(jié)果。2009 年 TCT 會議公布的PEPCAD V分叉病變的研究結(jié)果顯示紫杉醇洗脫球囊對分叉病變的療效令人振奮。PEPCAD V評價了B.Braun sSeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊對28 例患者冠狀動脈分叉病變治療的可2 / 5個人資料整

12、理僅限學習使用行性和安全性。主支和分支分別用DEB進行擴張，主支置入BMS，分支只有在TIMI血流小于 3 級和 /或狹窄 50 才置入 BMS。手術(shù)成功率100，冠脈造影主支成功率為97，分支成功率為89。 30 天 MACE率為 0。 9 個月隨訪，無死亡事件發(fā)生，2 例支架內(nèi)血栓，3 例再狹窄， 1 例 TLR，在聯(lián)合應用DEB 和 BMS 組邊支的晚期管腔丟失更高<0.66mm±0.59mm 比0.12mm±0.40mm）。這提示DEB 對于分叉病變的介入治療的初步結(jié)果有其優(yōu)越性，但仍需積累臨床經(jīng)驗及探索性研究去證實。4. CTO 治療PEPCAD CTO是評

13、價 DEB 聯(lián)合 BMS 治療慢性閉塞性病變的有效性和安全性，共入選48 例患者，病變血管直徑為2.5mm4.0mm，主要終點是6 個月的晚期管腔丟失，次要終點是6個月的血管狹窄百分比，6 個月二次血管造影再狹窄率，6個月、 12 個月的靶血管的再次血運重建及MACE。研究結(jié)果發(fā)布在2018 年的 Publication CCI上，顯示DEB+BMS組與DES 組 12 個月 TLR 均為 14.6 ， MACE率分別為14.6 和 18.8 ，血管造影和臨床結(jié)果兩組無顯著差異。對于需要較短雙聯(lián)抗血小板治療、已接受抗凝治療或者存在DES 置入禁忌癥的患者，DEB 不失為一種有優(yōu)勢的替代方式。但

14、是由于為單臂研究、病例數(shù)少，遠期效果還需要進一步期待5 急性心肌梗死意大利的 Anouar Belkacemi將 DEB應用于急性心肌梗死的患者，將150 例急性心肌梗死的患者分為三組，分別應用BMS、 BMS+DEB和 DES三種方法治療， 96.7 的病人均手術(shù)成功，晚期血管丟失相應的分別為0.74 ±0.57 mm, 0.64 ±0.56 mm, and 0.21 ±0.32 mm(p<0.01> 。再狹窄率分別為26.2 , 28.6 , and 4.7 (p<0.01>。 MACE事件發(fā)生率為23.5 , 20.0 , and 4

15、.1(p< 0.02> 。在急性心肌梗死患者中是否能夠應用或是否合適應用DEB尚在討論之中，由于目前臨床應用 DES支架治療效果遠遠好于 BMS，所以該實驗的結(jié)果顯示 BMS、 BMS+DEB兩組晚期血管丟失、再狹窄率和 MACE事件發(fā)生率均不如 DES組，故目前此種方法應用與臨床患者欠妥，在急性心肌梗死患者如果應用 DEB，可能需要尋找合適的病人和合適的方法，需要長期的研究來解決。6 de novo病變2018 年 Georg M Fr?hlich就 DEB的研究進行了薈萃分析，共篩選了84 項臨床研究，僅有8 個研究符合隨機對照的標準，總共有1706 例病人 <包括 ST

16、EMI、 Stable/Unstable CAD）納入分析。結(jié)果表明DEB+BMS組與對照組 <BMS、 DES介入治療）相比，MACE事件 <包括靶血管再次血運重建，支架內(nèi)在狹窄、支架內(nèi)血栓，晚期官腔丟失、心肌梗死等）研究終點無明顯統(tǒng)計學差異 <圖 1）。但由于各臨床實驗差別較達，應用的BMS 和 DES均有， DES為 Cypher DES和 TAXUS DES，且 TAXUS DES較多，僅有一個臨床實驗應用了Cypher DES ，所以和我們目前的臨床實際情況差距很大，不能直接指導臨床應用。7 中國人群的數(shù)據(jù)高潤霖教授今年在ESC上匯報了中國人群應用DEB的臨床實驗數(shù)

17、據(jù)結(jié)果。該臨床研究主要是評估紫杉醇釋放冠脈球囊導管(SeQuent Please>相對紫杉醇藥物洗脫3 / 5個人資料整理僅限學習使用支架 _(Taxus Liberte>治療中國患者中藥物支架內(nèi)再狹窄(DES-ISR>的安全性和有效性。主要研究終點： 9 個月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失；次要研究終點：介入治療成功率、術(shù)后9個月病變節(jié)段內(nèi)界定再狹窄率、術(shù)后30 天、 6 個月、 9 個月和 12 個月時器械相關(guān)的心血管臨床復合終點，包括心源性死亡、靶病變失敗、術(shù)后30 天、 6 個月、 9 個月和 12個月時患者相關(guān)的心血管臨床復合終點，包括全因死亡、所有心肌梗死及任何再次血管重

18、建、ARC定義的血栓事件發(fā)生率。該臨床研究結(jié)果顯示，紫杉醇球囊導管與紫杉醇藥物支架比較，_9_ 個月時的節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失相似 (0.46 ±0.51mm vs 0.55 ±0.61mm,p=0.32>。證明了紫杉醇釋放冠脈球囊導管的有效性。盡管實驗組術(shù)后的最小管腔直徑小于對照組 (2.39 ±0.37 vs. 2.56±0.44 ，p=0.0026> ，但9 個月后兩組的最小管腔直徑并無差異(1.85 ±0.60 vs. 1.89±0.75, p=0.6588> 。說明雖然 SeQuent Please紫杉醇釋放冠

19、脈球囊導管治療后的即刻效果略差于TAXUS藥物洗脫支架，但使用 TAXUS治療后出現(xiàn)更多的血管內(nèi)膜增生。從9 個月的造影結(jié)果來看，使用SeQuent Please 治療 ISR 具有更長效穩(wěn)定。 SeQuent Please球囊導管與 TAXUS藥物支架相比，治療 ISR 一年后的 TLF 發(fā)生率相似 (16.5 vs.16.0 >，證明紫杉醇釋放冠脈球囊導管具有良好的安全性及有效性。該研究的結(jié)果證實了 Byrne 等的研究結(jié)果。 9 個月造影隨訪，對于支架內(nèi)再狹窄病變，紫杉醇釋放冠脈球囊導管 (SeQuent? Please> 的 9 個月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失不劣于紫杉醇藥物洗脫支架 _(Taxus? Liberte> 。 12 個月臨床隨訪的結(jié)果顯示實驗組和對照組的臨床事件發(fā)生率相似，表明紫杉醇釋放冠脈球囊導管具有良好的安全性及有效性。使用藥物球囊治療 ISR 能避免在病變位置重復進行支架置入，