TKI耐藥后治療實(shí)用教案

1、靶向藥物(yow)的耐藥: 一個(gè)嚴(yán)峻的臨床問(wèn)題Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al, 02 (response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al, 04(event-free survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCa

2、midge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐藥的機(jī)制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療(zhlio)策略第1頁(yè)/共52頁(yè)第一頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI耐藥機(jī)制(jzh)EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制(jzh) EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制(jzh)原發(fā)性耐藥 使用EGFR-TKI后未曾(wicng)出現(xiàn)過(guò)臨床獲益第2頁(yè)/共52頁(yè)第二頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制(jzh) 腫瘤驅(qū)動(dòng)(q dn)(q dn)基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個(gè)

3、患者的腫瘤組織中頻繁出現(xiàn)，可能對(duì)腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)(q dn)(q dn)基因。 第3頁(yè)/共52頁(yè)第三頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制(jzh) 肺癌突變聯(lián)盟（LCMCLCMC）近期開(kāi)展(kizhn)(kizhn)一項(xiàng)前瞻性研究，采用一種可以檢測(cè)出1010種已知驅(qū)動(dòng)突變（driver mutationdriver mutation）的多重檢測(cè)方法對(duì)肺癌組織進(jìn)行評(píng)估。1010種已知的驅(qū)動(dòng)基因包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、MEKIMEKI、NRASNRAS和METME

4、T。 結(jié)果表明：54%54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動(dòng)基因突變。 意義：驅(qū)動(dòng)基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動(dòng)基因突變檢測(cè)結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物。 第4頁(yè)/共52頁(yè)第四頁(yè)，共52頁(yè)。肺腺癌驅(qū)動(dòng)(q dn)基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驅(qū)動(dòng)基因” 不斷完善中, 近一年又發(fā)現(xiàn)(fxin)了ROS1, RET 融合基因第5頁(yè)/共52頁(yè)第五頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制(jzh) EGFREGFR外顯子1821(1821(尤其是外顯子1919和21)21)基因突變與

5、吉非替尼等TKITKI藥物的療效相關(guān)。 由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突變率僅占不到50%50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKITKI治療無(wú)效，即原發(fā)耐藥。 7-13% EGFR7-13% EGFR基因敏感突變NSCLCNSCLC患者一線TKITKI治療無(wú)獲益，提示在這些TKITKI治療無(wú)效者中EGFREGFR以外(ywi)(ywi)的驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。第6頁(yè)/共52頁(yè)第六頁(yè)，共52頁(yè)。初治患者需要進(jìn)行EGFR突變(tbin)檢測(cè)NCCN非小細(xì)胞(xbo)肺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2011年第一版.IV期肺癌在開(kāi)始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是否突變

6、的檢測(cè)，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)(xingyng)的治療策略原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)第7頁(yè)/共52頁(yè)第七頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI耐藥機(jī)制(J ZH )EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制(J ZH )EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制(J ZH )繼發(fā)性耐藥 接受EGFR-TKI治療(zhlio)后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀改善等）而后又惡化 將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療(zhlio)有效的NSCLC患者第8頁(yè)/共52頁(yè)第八頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR TKI獲得性耐藥的臨床(ln chun)定義1.之前接受過(guò)EGFR TKI單藥的治療2.或者(huzh)3.腫

7、瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)4.在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評(píng)價(jià)CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個(gè)月)5.在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者(huzh)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體內(nèi)腫瘤進(jìn)展6.在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開(kāi)始新的治療前，沒(méi)有進(jìn)行全身性的治療Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.第9頁(yè)/共52頁(yè)第九頁(yè)，共52頁(yè)。標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)的解釋 EGFR-TKI

8、單藥治療(zhlio)有效 疾病進(jìn)展時(shí)正在使用EGFR-TKI 全身疾病進(jìn)展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）J Clin Oncol 28:357-360. 2009第10頁(yè)/共52頁(yè)第十頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI獲得性耐藥的可能(knng)機(jī)制 EGFR基因原位變異 EGFR通路的激活仍是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲的重要因素，但當(dāng)前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變(tbin)類型抵抗TKI的抑制作用 原位變異有用藥獲得性突變(tbin)和被動(dòng)篩選兩種假說(shuō) 旁路激活 EGFR通路不再是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)侵襲的重要因素：cMET、IGFR EGFR原位基因擴(kuò)增 ？ 第11頁(yè)/共52頁(yè)第十一頁(yè)

9、，共52頁(yè)。EGFR-TKI獲得性耐藥的基因(jyn)表現(xiàn)Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);原位變異(biny)旁路(pn l)激活原位擴(kuò)增第12頁(yè)/共52頁(yè)第十二頁(yè)，共52頁(yè)。T790M和MET擴(kuò)增的獲得性突變(tbin)和被動(dòng)篩選模型Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009第13頁(yè)/共52頁(yè)第十三頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI獲得性耐藥的可能(knng)機(jī)制Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009第14頁(yè)/共52頁(yè)第十四頁(yè)，共52頁(yè)。原位變異(biny)Riely

10、et al. Clin Cancer Res 2006第15頁(yè)/共52頁(yè)第十五頁(yè)，共52頁(yè)。原位變異(biny)-T790M突變 位于(wiy)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及TKIs的結(jié)合口袋 約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60% 預(yù)后更好？Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010第16頁(yè)/共52頁(yè)第十六頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥細(xì)胞株數(shù)量(shling)與藥效關(guān)系Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);第17

11、頁(yè)/共52頁(yè)第十七頁(yè)，共52頁(yè)。耐人尋味(ni rn xn wi)的T790M突變l 123個(gè)EUTAC 試驗(yàn)的治療前標(biāo)本被再次利用檢測(cè)T790M突變情況(qngkung)l 使用Tagman assay + PNA clamp 方法l 這個(gè)方法可以探測(cè)到1：5000的T790M突變T790M (n) T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib (n=64)2132.8%12.1 m8.8 mP0.0001Chemo (n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有T790M突變(tbin)的病人預(yù)后更好??？R. Rosell J Clin O

12、ncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522)第18頁(yè)/共52頁(yè)第十八頁(yè)，共52頁(yè)。旁路(pn l)激活Pao et al 2010第19頁(yè)/共52頁(yè)第十九頁(yè)，共52頁(yè)。旁路(pn l)激活-MET Amplification 當(dāng)腫瘤發(fā)生T790M突變時(shí)，EGFR TKI不再能抑制EGFR對(duì)ErbB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng) 當(dāng)腫瘤發(fā)生MET擴(kuò)增得時(shí)候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活(j hu)ErbB3 導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008第20頁(yè)/共52頁(yè)第二十頁(yè)，共52頁(yè)。 MET 擴(kuò)增發(fā)生(fs

13、hng)在20% of erlotinib / gefitinib治療的NSCLC MET 擴(kuò)增發(fā)生(fshng)在5% of 未經(jīng)TKI治療的NSCLC 需要EGFR和MET兩個(gè)抑制劑的合作，才能誘導(dǎo)由于MET擴(kuò)增而出現(xiàn)吉非替尼耐藥的細(xì)胞株HCC827 細(xì)胞凋亡Engelman JA et al. Science 2007HCC827 GRMET(+)EGFR(+)第21頁(yè)/共52頁(yè)第二十一頁(yè)，共52頁(yè)。l EGFR與IGFR通路(tngl)存在“cross-talk”l EGFR與IGFR的活化(huhu) 有“此消彼長(zhǎng)”的關(guān)系ERK: Extracellular signal-regul

14、ated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate旁路(pn l)激活-IGFRExpert Opin Investig Drugs 2011第22頁(yè)/共52頁(yè)第二十二頁(yè)，共52頁(yè)。仍然(rngrn)有很多耐藥機(jī)制還不明確Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);第23頁(yè)/共52頁(yè)第二十三頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療(ZH LI O)第24頁(yè)/共52頁(yè)第二十四頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR-TKI聯(lián)合化療第三代EGFR-TKI

15、第二代EGFR-TKI聯(lián)合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯(lián)合cMET抑制劑第二代EGFR- TKI聯(lián)合 HDAC抑制劑第二代EGFR- TKI聯(lián)合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI如何處理EGFR突變型NSCLC的獲得性耐藥Pao et al. 2010.第25頁(yè)/共52頁(yè)第二十五頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥后的治療(zhlio)選擇 化療(hu lio) 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療(hu lio) 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點(diǎn)藥物第26頁(yè)/共52頁(yè)第二十六頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥后的治療(zhlio)選擇 化療(hu lio) 再次嘗試TKI EGFR-TKI +

16、 化療(hu lio) 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點(diǎn)藥物第27頁(yè)/共52頁(yè)第二十七頁(yè)，共52頁(yè)。EGFR敏感突變IRESSA與化療(hu lio)緩解率比較總體緩解率(%)一線二線一線二線Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.第28頁(yè)/共52頁(yè)第二十八頁(yè)，共52頁(yè)。哪種化療(hu lio)更好？ NEJ002：EGFR-TKI與鉑類對(duì)OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+ (n=186)EGFR-TKI+/鉑類- (n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100總生存 (%

17、)自隨機(jī)入組時(shí)間 (天)中位 OS27.7個(gè)月25.9個(gè)月Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.第29頁(yè)/共52頁(yè)第二十九頁(yè)，共52頁(yè)。NEJ002：其他標(biāo)準(zhǔn)藥物(yow)對(duì)OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+培美曲賽/多西他賽 (n=81)中位OS35.8個(gè)月 vs. 23.4個(gè)月P0.0010200400600800100012001400020406080100總生存 (%)自隨機(jī)入組時(shí)間 (天)EGFR-TKI+/鉑類無(wú)培美曲賽/多西他賽 (n=105)Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.第30頁(yè)/共

18、52頁(yè)第三十頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥后的治療(zhlio)選擇 化療(hu lio) 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療(hu lio) 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點(diǎn)藥物第31頁(yè)/共52頁(yè)第三十一頁(yè)，共52頁(yè)。TKI Re-challenge 兩種模式(msh)EGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)CTPDPD第32頁(yè)/共52頁(yè)第三十二頁(yè)，共52頁(yè)。再次(zi c)EGFR-TKI的研究匯總第一作者第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月月)MST (月月)Grossi1

19、5EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR 6.21例SD 7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR張子瑾12G-E0756.0NRGrossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; W

20、atanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中國(guó)(zhn u)肺癌雜志 2011; 張子瑾. 中國(guó)(zhn u)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 2010第33頁(yè)/共52頁(yè)第三十三頁(yè)，共52頁(yè)。以往EGFR-TKI 獲益者再次(zi c)使用TKI更有效以往(ywng)吉非替尼療效Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007第34頁(yè)/共52頁(yè)第三十四頁(yè)，共52頁(yè)。再次使用EGFR-TKI前接受過(guò)化療(hu l

21、io)者療效更好患者 (%)再次TKI治療前有化療 (n=32)全組 (n=125)Hata A, et al. Lung Cancer 2011第35頁(yè)/共52頁(yè)第三十五頁(yè)，共52頁(yè)。吉非替尼治療失敗后兩種模式(msh)的OS比較Chinese Medical Journal 2011(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時(shí)間 (月)再次給藥前無(wú)治療再次給藥前有治療生存率第36頁(yè)/共52頁(yè)第三十六頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥后的治療(zhlio)選擇 化療(hu lio) 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療(hu lio) 第二代EGFR

22、-TKI+cetuximab 新靶點(diǎn)藥物第37頁(yè)/共52頁(yè)第三十七頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥后化療(hu lio)+TKI和化療(hu lio)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)入組患者(hunzh)N=78化療(hu lio)+厄羅替尼N=34化療N=44EGFR 突變狀態(tài):70名(90%)患者突變TKI中位治療時(shí)間15個(gè)月(范圍4-51個(gè)月)8名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時(shí)間11個(gè)月(范圍5-16個(gè)月)兩組基線特征均衡但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療2012 ASCO abstract # 7524第38頁(yè)/共52頁(yè)第三十八頁(yè)，共52頁(yè)。研究(ynji)方法 回顧一項(xiàng)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中EGFR TKI

23、獲得耐藥的晚期(wnq)NSCLC（按Jackman標(biāo)注確認(rèn)） 納入繼續(xù)接受化療的患者 比較厄羅替尼/化療或單獨(dú)化療的客觀緩解率 盲審影像回顧及Fisher精確檢驗(yàn)及多變量logistic回歸分析 比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OS Log-rank檢驗(yàn)及多變量Cox分析第39頁(yè)/共52頁(yè)第三十九頁(yè)，共52頁(yè)。研究(ynji)結(jié)果緩解率OR95%CIPErlotinib+ 化療組41%0.310.09-1.040.08單純化療組18%化療組調(diào)整后的緩解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合(linh)化療組優(yōu)于單純化療組。201

24、2 ASCO abstract # 7524PFSHR95%CIPErlotinib+化療組4.4個(gè)月0.840.52-1.30.50單純化療組4.2個(gè)月調(diào)整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：調(diào)整前后(qinhu)分析均提示OS無(wú)顯著差異第40頁(yè)/共52頁(yè)第四十頁(yè)，共52頁(yè)。研究(ynji)結(jié)論 繼續(xù)TKI同步化療可能會(huì)成為有價(jià)值的治療(zhlio)策略 尤其是對(duì)癥狀有進(jìn)展的患者 能獲得更高緩解率 需要進(jìn)一步證實(shí)2012 ASCO abstract # 7524第41頁(yè)/共52頁(yè)第四十一頁(yè)，共52頁(yè)。IMPRESS：進(jìn)展(jnzhn)時(shí)化療吉非替尼EGFR突變

25、的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：Soria J; Mok T主要終點(diǎn)：PFS歐洲(u zhu)/日本/亞洲研究N=約2502012年第一季度開(kāi)始第42頁(yè)/共52頁(yè)第四十二頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥后的治療(zhlio)選擇 化療(hu lio) 再次嘗試TKI EGFR-TKI + 化療(hu lio) 第二代EGFR-TKI+cetuximab 新靶點(diǎn)藥物第43頁(yè)/共52頁(yè)第四十三頁(yè)，共52頁(yè)。第44頁(yè)/共52頁(yè)第四十四頁(yè)，共52頁(yè)。第45頁(yè)/共52頁(yè)第四十五頁(yè)，共52頁(yè)。BIBW2992(Afatinib)+cetuxi

26、mab Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy group Confirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients including 4/13 (29%) confirmed PRs in T790M+NSCLC2011 ASCO abstract # 7525該試驗(yàn)(shyn)還在繼續(xù)入組病人，計(jì)劃入組240。第46頁(yè)/共52頁(yè)第四十六頁(yè)，共52頁(yè)。耐藥后的治療(zhlio)選擇 化療 再次(zi c)嘗試TKI EGFR-TKI + 化療 第二代EGFR-