易瑞沙說明書

1、【易瑞沙藥品名稱】通用名：吉非替尼片商品名：易瑞沙/IRESSA英文名：Gefitinib Tablets漢語拼音：Jifeiti ni Pia n【易瑞沙成份】易瑞沙主要成份為吉非替尼，其化學(xué)名稱為：N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-嗎啉丙氧基）喹唑啉-4-胺?！疽兹鹕承誀睢亢稚瑘A形，薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"?！疽兹鹕乘幚碜饔谩考翘婺崾且环N選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實體瘤。吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞衍生系的凋亡，并抑制血管

2、生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實，吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。臨床研究兩項大型的II期臨床研究評估了易瑞沙單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性 和安全性?；颊叩?WHO體力狀況評分為 0-2，并且必須為既往化療失敗 者：IDEAL1（研究0016），既往接受了 1或2個化療方案，并且至少有一個包括鉑類治療（中位年齡為 59.6 歲28-85 歲;n = 209）。IDEAL2（研究0039），既往接受了 2個或以上化療方案，該化療方案包括同時或先后接受了鉑類和多西 紫杉醇的治療（中位年齡為61歲30-84歲;n= 216）。兩個研究設(shè)

3、計相似，均為雙盲、平行組、多中心，評估了兩個吉非替尼口服劑量：250mg/天和500mg/天?；颊弑浑S機(jī)分配在這兩個劑量組。在IDEAL1中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點(diǎn)為疾病相關(guān)癥狀改善；在IDEAL2中主要研究終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率（每周以LCS進(jìn)行測定）。療效結(jié)果對于IDEAL1和IDEAL2療效結(jié)果的總結(jié)見下表。不考慮WHO體力狀況評分（0,1 或2）和既往接受的化療次數(shù)，兩個研究中得到的腫瘤客觀緩解率以及疾病相關(guān)癥狀改善率 結(jié)果相似。大多數(shù)患者腫瘤客觀緩解發(fā)生于治療的第1個月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第4個月發(fā)生。a在IDEAL1試驗中，無論是

4、 250mg還是500mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高（250mg為27.5%： 9.6%, 500mg為27.5% : 11.1%）,未調(diào)整的比值比（兩組合并）為3.27, p=0.002。在多變量分析時，調(diào)整了性別，組織學(xué)和身體狀況后，這一差異不再有統(tǒng)計學(xué)意 義（調(diào)整后的比值比為 2.13, p=0.068）。b基于癥狀改善可評估人群 （250mg , n=67; 500mg, n=73）。+數(shù)據(jù)截止時仍在繼續(xù)。FACT-L肺癌患者生活質(zhì)量測定量表。NC未計算。PFS無進(jìn)展生存。安全性易瑞沙的安全性情況在兩項研究中是相似的，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量相關(guān)性(見不良反應(yīng))。

5、結(jié)論臨床研究資料證明局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者以易瑞沙進(jìn)行治療可達(dá)到持續(xù) 的客觀緩解。在中國進(jìn)行的臨床研究在中國的5個臨床研究基地中進(jìn)行了臨床研究，以評估吉非替尼片250mg/日在既往接受過化學(xué)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率。共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250mg，受試者的人口學(xué)和疾病特征情況如下：男性91人(57.2)，女性68人(42.8)；年齡均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)為56.5歲(11.3)，中位數(shù)為57歲，范圍(最小值，最大值)在31.0-84.0歲。 年齡組情況：18-60歲組有91人(57.2%)，60-70歲組有46人(28.9%)，70歲以上組有22人 (13.

6、8%)。吸煙狀況：不吸煙者有 90人(56.6%)，曾吸煙者有37人(23.3%)，偶爾吸煙者有 3人(1.9%)， 經(jīng)常吸煙者有29人(18.2%)。組織學(xué)分型：鱗癌有 29人(18.2%)，腺癌有105人(66%)，未分化癌有5人(3.1%)，大細(xì)胞癌 有1人(0.6%)，腺鱗癌有7人(4.4%)，細(xì)支氣管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。入選時非小細(xì)胞肺癌狀態(tài)：局部晚期MO有26人(16.4%)，轉(zhuǎn)移性 M1有133人(83.6%)。WHO體力狀況：0分有23人(14.5%)，1分有101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有 1 人(0.6%)。其中在入選前曾接受過1

7、個化療方案治療的受試者有75名(47.2%)，2個及3個以上(含3個)化療方案治療的受試者分別為50名(31.4%)和34名(21.4%)。對于159名受試者(意向性治療人群集)進(jìn)行了有效性分析。以下為療效總結(jié)：客觀緩解率為27.0%，95%可信區(qū)間為20.3-34.7%，中位PFS為97天，95%可信區(qū)間為67-120天，中位生存期為11.1月(生存期數(shù)據(jù)截止至 2004年11月22日)。在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性(根據(jù)入組時基線特征進(jìn)行分組，受試者的客觀緩解率情況如下表，類似的差異性同樣見于其他國際臨床研究。盡管在某些亞組的受試者數(shù)不夠多，但吉非替尼對這些受試者的效果和預(yù)

8、期的相一致?！疽兹鹕嘲踩浴考翘婺岬目傮w耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10%的受試者報告的不良事件為皮疹(44.0%)、皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現(xiàn)的不良事件嚴(yán)重程度及 發(fā)生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致?！疽兹鹕乘幋鷦恿W(xué)】靜脈給藥后，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10劑給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍范圍之間。吸收：易瑞沙口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給

9、藥后的3-7小時。癌癥患者的平均絕對生物利用度為 59%。進(jìn)食對吉非替尼吸收的影響不明顯。分布：在穩(wěn)態(tài)時吉非替尼的平均分布容積為1400L，表明其在組織內(nèi)分布廣泛。血漿蛋白結(jié) 合率約為90%。吉非替尼與血清 白蛋白及a-酸性糖蛋白結(jié)合。代謝：體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是 CYP 3A4。體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6（見藥物相互作用）。吉非替尼的代謝中三個生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N-丙基嗎啉基團(tuán)的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團(tuán)類的氧化脫氟作用。在人血漿中鑒別到的主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細(xì)胞生長的抑制作用比

10、吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性不太可能有顯著作用。消除：吉非替尼總的血漿清除率約為500mL/分。主要通過糞便排泄，少于4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。特殊人群人群動力學(xué)：在以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)分析中，未發(fā)現(xiàn)預(yù)期的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度與患 者年齡、體重、性別、種族、或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。肝功能損害 在一項有31名實體瘤患者（他們中肝功能為正常的有 14名，中度肝功能損害的 有13名，由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的有4名）參加的臨床研究中對吉非替尼進(jìn)行了藥代動力學(xué)評價。研究表明，日服250mg易瑞沙28天后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值（Cmaxss, AUC24SS）在

11、肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。4名由于肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)重度肝功能損害的患者其穩(wěn)態(tài)值與肝功能正常組也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能損害的患者中進(jìn)行易瑞沙的研究?！疽兹鹕扯纠硌芯俊糠桥R床（體外）研究資料表明，吉非替尼具有抑制心臟動作電位復(fù)極化過程（如QT間期）的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作 用。致癌，致畸和生殖毒性未進(jìn)行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析（細(xì)菌和體外哺乳動物細(xì)胞）和裂解試驗（體外哺乳動物細(xì)胞和體內(nèi)大鼠微核試驗）中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼 20mg/kg/天（按體表面積計為臨床

12、用藥劑量的0.7倍），可對雌鼠排卵產(chǎn)生影響，導(dǎo)致黃體量下降。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形， 僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。當(dāng)給予哺乳大鼠口服 5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20 mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率。【易瑞沙適應(yīng)癥】易瑞沙適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC ）。既往化學(xué)治療主

13、要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。對于化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長生存期方面的臨床受益。易瑞沙用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)僅基于非對照的臨床研究，尚待設(shè)計良好的對照的臨床試驗進(jìn)一步證實。對于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果表明：基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用易瑞沙治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。【易瑞沙用法用量】易瑞沙的成人推薦劑量為 250mg（1片）,1日1次，口服，空腹或與食物同服。如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料），不得使用其他

14、液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散 （約需10分鐘），即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子， 飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的 中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天 250mg的劑量?！疽兹鹕巢涣挤磻?yīng)】最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，一般見于服藥后的第1個月內(nèi)，通常是可逆性的。大約 8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng) （CTC標(biāo) 準(zhǔn)3或4級）。因不良反應(yīng)停止治療的患者僅有 1%。各

15、身體系統(tǒng)發(fā)生的不良事件按發(fā)生頻率以降序排列（多見：> （greater than or equal to） 10%;常見：> （greater than or equal to） 1%且 <10%;少見:> （greater than or equal to） 0.1%且 <1 %; 罕見：> （greater than or equal to） 0.01%且 <0.1 %;極罕見:<0.01 %）?？沙霈F(xiàn)的不良事件總結(jié)如下：消化系統(tǒng)：多見腹瀉，主要為輕度（CTC1級），少有中度（CTC2級），個別報道嚴(yán)重伴脫水的腹瀉（CTC3級）。常見惡心，主

16、要為輕度（CTC1級）;嘔吐，主要為輕度或中度 （CTC1或2級）;厭食，輕度或 中度（CTC1或2級）；口腔粘膜炎，多為輕度（CTC1級）；繼發(fā)于腹瀉，惡心，嘔吐或厭食的 脫水口腔潰瘍。少見胰腺炎。皮膚及附件：多見皮膚反應(yīng)，主要為輕度或中度（CTC1或2級）；膿皰性皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時伴皮膚干燥發(fā)癢。常見指甲異常。極罕見中毒性表皮壞死松懈癥和多形紅斑的報道，過敏反應(yīng)， 包括血管形水腫和蕁麻疹。代謝和營養(yǎng)：常見肝功能異常，主要包括無癥狀性的輕度或中度轉(zhuǎn)氨酶升高（CTC1或2級）。全身：常見乏力，多為輕度（CTC1級）;脫發(fā)；體重下降；外周性水腫。眼科：常見結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度（CTC1

17、級）;弱視。少見可逆性角膜糜爛，有時伴睫毛生長異常。極罕見角膜脫落；眼部缺血 /出血。血液和淋巴：常見出血，如鼻衄和血尿。少見在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR（International Normalised Ratio）升高及/或出血事件；出血性膀胱炎。呼吸：常見呼吸困難。少見間質(zhì)性肺病，常較嚴(yán)重 （CTC3-4級。在全球進(jìn)行的臨床研究，擴(kuò)大用藥/同情用藥，上市后使用中，約有158348名患者接受了易瑞沙治療，在日本以外的地區(qū)，包括約92821名患者，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率約為 0.28%,在日本其發(fā)生率約為 1.70%,包括約65527名患 者，數(shù)據(jù)截至2004年6月2日），已有致死性病例

18、的報道?！疽兹鹕辰伞恳阎獙υ摶钚晕镔|(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者禁用?！疽兹鹕匙⒁馐马棥拷邮芤兹鹕持委煹幕颊?，偶爾觀察到發(fā)生間質(zhì)性肺病，患者通常出現(xiàn)急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血氧不飽和。短期內(nèi)該癥狀可發(fā)展得很嚴(yán)重，并報告有死亡。放射學(xué)檢查常顯示肺浸潤或間質(zhì)有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現(xiàn)該狀況的患者中，伴有原發(fā)性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導(dǎo)性肺炎的患者死亡率較高。處方醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重， 應(yīng)中斷易瑞沙治療，立即進(jìn)行檢查。當(dāng)證實有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用易瑞沙，并對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶

19、升高。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用易瑞沙。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。已報道在服用華法林的一些患者中出現(xiàn)INR（International Normalised Ratio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率）升高及/或出血事件。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR的改變。應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時即刻就醫(yī)：任何眼部癥狀；嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食；這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理。隨機(jī)對照試驗證明，在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中將易瑞沙和以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)兩藥聯(lián)合化 療方案合用，不會有額外的益處。因此，易瑞沙應(yīng)單用于既往接受過細(xì)胞毒性化療的非小細(xì) 胞肺癌患者。在一項對兒

20、科患者進(jìn)行易瑞沙和放療治療的I/II期臨床研究中，33名入選患者（這些患者為新診斷出腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或未完全切除的幕上惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤）中，發(fā)生4例（1例死亡）中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。在一項單用易瑞沙治療的臨床研究中，一位患者有室管膜瘤的兒童也出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。接受易瑞沙治療的成年非小細(xì)胞肺癌患者腦出血風(fēng)險不太可能增高。對駕駛及操縱機(jī)器能力的影響：在易瑞沙治療期間， 可出現(xiàn)乏力的癥狀，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操縱機(jī)器時應(yīng)給予提醒?！疽兹鹕吃袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠期使用：目前尚無易瑞沙用于妊娠期女性的資料。在器官發(fā)生期給予可產(chǎn)生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發(fā)生率升高，在家兔

21、中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形， 僅在產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。在接受易瑞沙治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。哺乳期使用：在接受易瑞沙治療期間，應(yīng)建議哺乳母親停止母乳喂養(yǎng)。目前尚無易瑞沙用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產(chǎn)物是否會分泌入人乳，但當(dāng)給予哺乳大鼠口服 5mg/kg吉非替尼（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍），吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給于吉非替尼20mg/kg/天（按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍）的劑量，可減少幼鼠的存活率?！疽兹鹕硟和盟帯磕壳吧袩o易瑞沙用于兒童或青春期患者安全性與療效的資料，故

22、不推薦使用?！疽兹鹕乘幬锵嗷プ饔谩繉θ烁挝⒘ｓw進(jìn)行的體外試驗證實，吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP 3A4代謝。所以吉非替尼可能會與誘導(dǎo)、抑制或為同一肝酶代謝的藥物發(fā)生相互作用。動物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6。以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義地藥物相互作用地藥物或藥物類別：影響吉非替尼的藥物：已證明的相互作用-抑制CYP3A4的藥物：在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（一種CYP 3A4抑制劑）合用，吉非替尼的平均 AUC升高80%。由于藥物不 良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)，該升高可能有臨床意義。雖然未進(jìn)行與其他CYP 3A4抑制劑相互作用的研究，但這一類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代謝。 升高胃pH值的藥物：在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究，表明與能明顯持續(xù)升高胃pH至（greater than or equal to）