多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷的管理

1、內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播多發(fā)性骨髓瘤患者腎功能損傷的管理內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播主要內(nèi)容MM患者腎損傷的概況伴腎損傷的MM患者的治療選擇伴腎損傷的MM患者的藥物劑量調(diào)整內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播主要內(nèi)容MM患者腎損傷的概況伴腎損傷的MM患者的治療選擇伴腎損傷的MM患者的藥物劑量調(diào)整內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播多發(fā)性骨髓瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥：腎功能損傷u多發(fā)性骨髓瘤（MM）的腎功能損傷（RI）1 40%左右腎臟受累 12% - 20%的情況下發(fā)展為急性腎功能衰竭（ARF） 約10%的患者需要血液透析（HD

2、）u定義2：根據(jù)Durie-Salmon（DS）分期體系， 腎功能正常血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl） 腎功能不全血清肌酐水平177 mol/L（2.0 mg/dl） 1.Nefrologia. 2013;33(4):443-7. 2.中華內(nèi)科雜志.2013;52(9):791-5.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率腎功能損傷的分級(jí)Acta Haematol. 2011;126(3):163-8. 分級(jí)描述GFRml/min/1.73 m21腎損傷伴GFR正?；蛏?02腎損傷伴GFR輕度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降

3、低15-295腎衰15或透析分級(jí)5：終末期腎病分級(jí)4：前終末期腎病腎功能損傷的分級(jí)GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播伴腎損傷的MM患者，總生存時(shí)間顯著更短PLoS One. 2014;9(7):e101819.總生存（OS）瑞典2000-2011年治療癥狀性MM患者的OS內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播RI的發(fā)病機(jī)制：輕鏈管型腎病腎小球毒性損傷輕鏈過(guò)濾皮質(zhì)外髓質(zhì)內(nèi)髓質(zhì)腎小管損傷皮質(zhì)部集合小管遠(yuǎn)端小管升支細(xì)段輕鏈+TammHorsfall蛋白=管型近曲小管直部Clin Cancer Res. 2012;18(8):2145-63. 內(nèi)部資料，

4、僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播RI的發(fā)病機(jī)制：淀粉樣變和輕鏈沉積病漿細(xì)胞腎小管損傷輕鏈脫水TammHorsfall蛋白管型Clin Cancer Res. 2012;18(8):2145-63. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播MM患者發(fā)生RI的風(fēng)險(xiǎn)因素惡性漿細(xì)胞病患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）和急性腎小管壞死（ATN）的主要危險(xiǎn)因素（1）合并癥：慢性腎臟疾病、糖尿病、衰老、高血壓、心血管疾?。?）消耗（例如，脫水等）（3）高鈣血癥（4）高尿酸血癥（5）反復(fù)碘化造影劑（6）非甾體類抗炎藥（7）利尿劑（8）氨基糖苷類（9）高粘滯綜合征Biomed Res Int. 20

5、14;2014:167125.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播主要內(nèi)容MM患者腎損傷的概況伴腎損傷的MM患者的治療選擇伴腎損傷的MM患者的藥物劑量調(diào)整內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播可用于腎損傷MM患者的藥物選擇用于MM治療的藥物及它們?cè)谀I功能不全患者中的使用Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播隨著新藥引入，重中度RI患者總生存得到改善重度腎損傷Ann Oncol. 2014;25(1):195-200. 中度腎損傷內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，

6、嚴(yán)禁翻印及傳播無(wú)論有無(wú)RI，硼替佐米治療MM緩解程度最好eGFR60 ml/min，持續(xù)（2個(gè)月）u 部分腎緩解(renalPR)：eGFR從15 ml/min30-59 ml/minu 微小腎緩解(renalMR)：eGFR從基線6 個(gè)月P=0.028N=133內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播硼替佐米治療MM伴RI患者，腎緩解程度更高Leukemia. 2013;27(2):423-9.硼替佐米為基礎(chǔ)的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-環(huán)磷酰胺-地塞米松）沙利度胺為基礎(chǔ)的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（環(huán)磷

7、酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-長(zhǎng)春新堿-阿霉素-地塞米松）、MPT（馬法蘭-潑尼松-沙利度胺）來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案：Rd（來(lái)那度胺-小劑量地塞米松）、MPR（馬法蘭-潑尼松-來(lái)那度胺）81%77%67%74%55%53%61%43%36%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%腎緩解 (renalMR)主要腎緩解 (renalPR)完全腎緩解（RenalCR）硼替佐米為基礎(chǔ)的方案沙利度胺為基礎(chǔ)的方案來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案P=0.011P=0.032腎功能改善的患者（%）不同新藥對(duì)MM患者腎功能損傷的逆轉(zhuǎn)程度N=133內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻

8、印及傳播硼替佐米達(dá)到主要腎緩解的可能性是來(lái)那度胺的4倍多因素分析，新藥治療達(dá)到主要腎緩解（renalPR）的可能性來(lái)那度胺1沙利度胺2.36(0.8686.405) P=0.092硼替佐米4.25(1.313.94) P=0.0170.1 0.5 1 2 4 8 16預(yù)后因素OR(95% CI) POR(95% CI)可能性更高可能性更低Leukemia. 2013;27(2):423-9.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播多項(xiàng)研究證實(shí)：硼替佐米治療RI逆轉(zhuǎn)率高硼替佐米治療后腎損傷（RI）逆轉(zhuǎn)率RI 逆轉(zhuǎn)率：1685%; 中位 41%a 依據(jù)新的慢性腎臟疾病分類 ; B 肌酐水

9、平持續(xù)下降在1.5mg/dl以下; c肌酐水平普遍降低;d GFR正?；? e 擺脫透析依賴.Acta Haematol. 2011;126(3):163-8. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播BTD治療新診斷MM：療效不受RI影響B(tài)TD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松72名新診斷MM患者，根據(jù)RI分成2組，分別接受BTD治療8療程?？偵鍻S2年估計(jì)OS：組1：77.3%組2：63.8%P=0.1882年估計(jì)緩解時(shí)間：組1：50.6%組2：42.1%P=1.000組 1 (n=42) (Scr 2 mg/dL)組 2 (n=30) (Scr 2 mg/dL)緩解時(shí)間Chin

10、J Cancer Res. 2013;25(2):155-60.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播硼替佐米用于移植MM患者治療：HOVON-65/GMMG-HD4試驗(yàn)PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松VAD：長(zhǎng)春新堿-阿霉素-地塞米松隨機(jī)分組(n= 827)VAD3PAD3CAD+ G-CSF干細(xì)胞采集HDM(200 mg/m2)RIC allo-SCTVD沙利度胺維持治療50 mg/d , 2 年硼替佐米維持治療1.3mg/m2 /2w，2年Haematologica. 2014;99(1)148-54.基線血清肌酐BLC2 mg/dL，n=746BLC2 mg/dL，n=8

11、1內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播對(duì)于腎損傷患者，PAD組生存預(yù)后顯著優(yōu)于VADPFSOS3年P(guān)FS：BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=16% vs 48%(P=0.004)BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=43% vs 48%(P=0.023) 3年OS：BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=34% vs 74%(P0.001)BLC2 mg/dL： VAD vs PAD=79% vs 79%Haematologica. 2014;99(1)148-54.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播硼替佐米治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者：AP

12、EX研究治療時(shí)間273 天治療時(shí)間280 天1.3 mg/m2 靜脈推注第 1, 4, 8, 11 天, 3周一療程 8 療程1.3 mg/m2 靜脈推注第 1, 8, 15, 22 天, 5周一療程4 療程3 療程5 療程40 mg 口服 第1- 4, 9-12, 17-20天, 5周一療程 40 mg 口服 第 1-4天, 4周一療程 誘導(dǎo)維持按照1:1的比例隨機(jī)分組萬(wàn)珂地塞米松n=333n=336地塞米松治療組中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者換用萬(wàn)珂單藥治療669例復(fù)發(fā)或難治性MM患者N Engl J Med 2005;352:2487-98.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播APE

13、X 研究亞組：硼替佐米可以克服RI的不良預(yù)后 III 期 APEX 研究的亞組分析結(jié)果顯示，硼替佐米療效不受腎功能損傷的不良預(yù)后的影響肌酐清除率（ml/min）所有患者8050ORR (CR+PR)38%47%37%40%40%36%38%CR6%09%7%8%4%6%PR32%47%28%33%32%31%32%TTR (月)1.4 1.6 0.7 1.4 1.2 1.4 1.4 TTP (月)6.2 4.2 5.6 4.96.2 6.3 6.2OS (月)29.8 22 22.8 22.830.0 NE30.0腎功能亞組：硼替佐米治療患者的緩解率、至進(jìn)展時(shí)間和總生存Leukaemia. 2

14、008; 22: 842-9.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播除抗瘤作用，硼替佐米可能也有降低FLC作用u 硼替佐米對(duì)腎細(xì)胞的“保護(hù)”作用仍有待確定1NF-B在蛋白尿患者的腎小管細(xì)胞激活，其活性抑制在腎小球腎炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@著降低炎癥和纖維化。硼替佐米對(duì)NF-B活性有潛在抑制作用硼替佐米誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞的存活信號(hào)；降低胱抑素-C（RI的敏感標(biāo)記物）水平u 臨床試驗(yàn)2： 14名管型腎病患者，接受硼替佐米（6個(gè)月）和血漿置換（8天）治療。其中7名為新診斷MM，其余為復(fù)發(fā)MM。3個(gè)月時(shí)FLC降低96.5%1.Leuk Res. 2010;34(10):1395-7. 2.N Engl

15、J Med. 2011;364(24):2365-6. sFLC：血清游離輕鏈接受硼替佐米和血漿置換的MM患者的腎衰標(biāo)記物（sFLC）變化內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播主要內(nèi)容MM患者腎損傷的概況伴腎損傷的MM患者的治療選擇伴腎損傷的MM患者的藥物劑量調(diào)整內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播治療腎損傷MM患者時(shí)的藥物劑量調(diào)整方案Expert Opin Pharmacother. 2013;14(11):1477-95. 用于治療腎功能不全的MM患者的藥物劑量調(diào)整方案CrCl 60 ml/minCrCl 30 - 59 ml/minCrCl 15 -29 ml/

16、minCrCl 15 ml/min透析患者地塞米松多種劑量不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整馬法蘭口服馬法蘭：0.15-0.25 mg/kg/d用4-7天；大劑量馬法蘭200 mg/m2口服馬法蘭： 減量25% (0.11- 0.19 mg/kg/d用 4 -7 天大劑量馬法蘭140mg/m2口服馬法蘭： 減量25% (0.11- 0.19 mg/kg/d用 4 -7 天大劑量馬法蘭140mg/m2口服馬法蘭： 減量50% (0.0175- 0.125 mg/kg/d用 4 -7 天) 大劑量馬法蘭140mg/m2口服馬法蘭： 減量50% (0.0175- 0.125 mg/kg/d用 4 -7 天) 大劑量馬法蘭140mg/m2硼替佐米1.3 mg/m2 第1, 4, 8,11天或每周1次方案不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整沙利度胺50 - 200 mg/d不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整來(lái)那度胺25