EB病毒感染與傳染性單核細胞增多癥

1、. EB EB病毒感染與病毒感染與傳染性單核細胞增多癥傳染性單核細胞增多癥 兒內(nèi)科兒內(nèi)科 陳潔陳潔.EBEB病毒病毒EPSTEIN-BARRVIRUS，EBV嗜淋巴細胞的嗜淋巴細胞的DNADNA病毒病毒屬于皰疹病毒亞科屬于皰疹病毒亞科又稱人類皰疹病毒又稱人類皰疹病毒4 4型型人類是唯一的宿主人類是唯一的宿主傳播途徑：密切接觸、輸血及性傳播傳播途徑：密切接觸、輸血及性傳播傳染源：患者和傳染源：患者和EBVEBV攜帶者攜帶者.致病機制致病機制EBEB病毒在口咽部上皮細胞內(nèi)增殖，然后進入血液導病毒在口咽部上皮細胞內(nèi)增殖，然后進入血液導致病毒血癥，繼而累及周身淋巴系統(tǒng)。致病毒血癥，繼而累及周身淋巴系統(tǒng)

2、。因因B B淋巴細胞表面有淋巴細胞表面有C3C3受體，與受體，與EBVEBV受體相同，故受體相同，故EBVEBV主要感染主要感染B B細胞，導致細胞，導致B B細胞表面抗原改變，繼細胞表面抗原改變，繼而引起而引起T T細胞防御反應(yīng)，形成細胞防御反應(yīng)，形成細胞毒性效應(yīng)細胞細胞毒性效應(yīng)細胞（CTLCTL）而直接破壞感染而直接破壞感染EBVEBV的的B B細胞。細胞。這種具殺傷能力的這種具殺傷能力的CTLCTL異型淋巴細胞異型淋巴細胞.EB病毒表達的抗原病毒表達的抗原潛伏期細胞主要合成核抗原（潛伏期細胞主要合成核抗原（NANA）和潛伏膜蛋白）和潛伏膜蛋白（LMPLMP）裂解期病毒基因完全表達，細胞主

3、要合成早期膜抗裂解期病毒基因完全表達，細胞主要合成早期膜抗原（原（MAMA）、早期細胞內(nèi)抗原（）、早期細胞內(nèi)抗原（EAEA）、）、衣殼抗原（衣殼抗原（VCAVCA）單個單個EBEB病毒相關(guān)抗原的抗體檢測靈敏度或特異性低，病毒相關(guān)抗原的抗體檢測靈敏度或特異性低，需要一次同時測定多個抗體，提高靈敏度和特異性需要一次同時測定多個抗體，提高靈敏度和特異性. 抗抗NANA抗體、抗抗體、抗EAEA抗體抗體病程的后期出現(xiàn)，在疾病恢復期也可升高病程的后期出現(xiàn)，在疾病恢復期也可升高是既往感染的標志。是既往感染的標志。 VCA VCA的抗體分類與意義的抗體分類與意義抗抗VCA-IgMVCA-IgM：該抗體出現(xiàn)早：

4、該抗體出現(xiàn)早 大多數(shù)隨臨床癥狀的發(fā)展而達高峰大多數(shù)隨臨床癥狀的發(fā)展而達高峰 一般在病后一般在病后4848周消失周消失 是急性期重要的診斷指標是急性期重要的診斷指標抗抗VCA-IgAVCA-IgA：該抗體出現(xiàn)也較早：該抗體出現(xiàn)也較早抗抗VCA-IgGVCA-IgG：持續(xù)終生：持續(xù)終生.出現(xiàn)以下一項或多項血清學檢查結(jié)果時，出現(xiàn)以下一項或多項血清學檢查結(jié)果時，即可考慮即可考慮EBEB病毒近期急性感染病毒近期急性感染的指征：的指征：抗抗VCA-IgMVCA-IgM：= 1:801:80（陽性（陽性+ +）抗抗VCA-IgAVCA-IgA：= 1:801:80（陽性（陽性+ +）抗抗VCA-IgGVCA

5、-IgG：= 1:3201:320（強陽性（強陽性+）.EBEB病毒感染相關(guān)疾病病毒感染相關(guān)疾病非腫瘤性疾?。悍悄[瘤性疾病： 傳染性單核細胞增多癥傳染性單核細胞增多癥、口腔白癍、口腔白癍、X X染色體相關(guān)的淋巴增生染色體相關(guān)的淋巴增生綜合征綜合征腫瘤性疾?。耗[瘤性疾?。?BurkittaBurkitta淋巴瘤、霍奇金病、鼻咽癌淋巴瘤、霍奇金病、鼻咽癌其他疾?。浩渌膊。?與免疫功能受損有關(guān)的平滑肌肉瘤、惡性組織細胞增生癥、類風與免疫功能受損有關(guān)的平滑肌肉瘤、惡性組織細胞增生癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、濕性關(guān)節(jié)炎、川崎病川崎病、腎小球腎炎腎小球腎炎、病毒性心肌炎病毒性心肌炎、急性特發(fā)性急性特發(fā)性血小板減

6、少性紫癜血小板減少性紫癜、多發(fā)性硬化、再生障礙性貧血等、多發(fā)性硬化、再生障礙性貧血等.傳染性單核細胞增多癥傳染性單核細胞增多癥 INFECTIOUS MONONUCLEOSIS,IM定義與流行病學定義與流行病學1.1.傳染性單核細胞增多癥（傳染性單核細胞增多癥（IMIM）主要見于兒童和青少）主要見于兒童和青少年，是年，是EBEB病毒感染所致的一種急性傳染性疾病病毒感染所致的一種急性傳染性疾病2.2.世界上世界上90%90%以上的成人體內(nèi)攜帶以上的成人體內(nèi)攜帶EBVEBV3.3.在兒童中，在兒童中，EBVEBV感染具有地域差異，亞洲和其他發(fā)感染具有地域差異，亞洲和其他發(fā)展中國家，展中國家，90%

7、5-990%5-9歲兒童感染了歲兒童感染了EBVEBV4.4.在西方國家，在西方國家，5-95-9歲的兒童只有歲的兒童只有50%50%感染，其感染年感染，其感染年齡向后推遲齡向后推遲. 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)資料表明，我國兒童資料表明，我國兒童IMIM的常見臨床表現(xiàn)和體征包括：的常見臨床表現(xiàn)和體征包括： 發(fā)熱發(fā)熱（91.3%91.3%） 咽扁桃體炎咽扁桃體炎（88.4%88.4%） 淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大（78.3%78.3%） 頸部最常見，其次為腋下、腹股溝、腸系膜淋巴結(jié)頸部最常見，其次為腋下、腹股溝、腸系膜淋巴結(jié) 肝功能損害（肝功能損害（75.4%75.4%） 肝腫大（肝腫大（66.7%66.7%

8、） 脾腫大（脾腫大（47.8%47.8%） 胃腸道癥狀（胃腸道癥狀（44.9%44.9%） 黃疸（黃疸（21.4%21.4%） 皮疹（皮疹（3-19%3-19%） 多形性皮疹：丘疹、斑丘疹、蕁麻疹、猩紅熱樣皮疹多形性皮疹：丘疹、斑丘疹、蕁麻疹、猩紅熱樣皮疹. 并發(fā)癥并發(fā)癥1.1.嚴重的上呼吸道梗阻發(fā)生率約為嚴重的上呼吸道梗阻發(fā)生率約為0.1-1%0.1-1% 主要是因為舌、咽、腭、扁桃體形成的環(huán)狀淋巴組織中主要是因為舌、咽、腭、扁桃體形成的環(huán)狀淋巴組織中的淋巴結(jié)腫大及周圍組織炎性水腫，小嬰兒多見的淋巴結(jié)腫大及周圍組織炎性水腫，小嬰兒多見2.2.其它：早期可見眼瞼浮腫，可能因為淋巴管阻塞所致其它

9、：早期可見眼瞼浮腫，可能因為淋巴管阻塞所致3.3.部分患者可部分患者可出現(xiàn)水腫、出現(xiàn)水腫、蛋白尿蛋白尿、管型、管型尿尿及及血尿素氮血尿素氮增高增高等類似等類似腎炎腎炎的的表現(xiàn)表現(xiàn)，病變多為可逆性。，病變多為可逆性。4.4.并發(fā)并發(fā)心肌炎心肌炎者約占者約占6%6%，心電圖可表現(xiàn)為心電圖可表現(xiàn)為T T波倒置、低平波倒置、低平及及P-RP-R間期延長。間期延長。5.5.可有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但少見，主要為急性無菌性腦膜炎，可有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但少見，主要為急性無菌性腦膜炎，腦干腦炎，周圍神經(jīng)炎等腦干腦炎，周圍神經(jīng)炎等6.6.其它少見的有胸腔積液，心包炎，血小板減少性紫癜，其它少見的有胸腔積液，心包炎，血小

10、板減少性紫癜，免疫性溶血性貧血，再生障礙性貧血，粒細胞缺乏等免疫性溶血性貧血，再生障礙性貧血，粒細胞缺乏等. 實驗室檢查實驗室檢查一、一、異型淋巴細胞分析異型淋巴細胞分析 EBV EBV感染感染B B細胞后引起細胞后引起 T-T-細胞防御反應(yīng)，形成細胞毒細胞防御反應(yīng)，形成細胞毒性效應(yīng)細胞（性效應(yīng)細胞（CTLCTL），即異型淋巴細胞），即異型淋巴細胞1.1.白細胞總數(shù)升高，以單核細胞增多為主，其中異型淋巴細胞白細胞總數(shù)升高，以單核細胞增多為主，其中異型淋巴細胞10%10%有診斷意義有診斷意義2.2.異型淋巴細胞異型淋巴細胞一般在發(fā)病后的第一般在發(fā)病后的第3 3天出現(xiàn)天出現(xiàn)，第第1 1周逐漸增多，

11、可周逐漸增多，可達達1010以上，第以上，第2 23 3周最高可達周最高可達4040上，以后逐漸降低，持續(xù)上，以后逐漸降低，持續(xù)5 57 7周周3.3.異型淋巴細胞出現(xiàn)的時間以及持續(xù)時間都不固定，早期異型淋巴細胞出現(xiàn)的時間以及持續(xù)時間都不固定，早期異型淋異型淋巴細胞的比例巴細胞的比例1010，并不能就此否認并不能就此否認IMIM的可能的可能4.4.其它病毒如巨細胞病毒、人乳頭瘤病毒、其它病毒如巨細胞病毒、人乳頭瘤病毒、弓形蟲弓形蟲等感染，也可等感染，也可引起異型淋巴細胞，故異型淋巴細胞引起異型淋巴細胞，故異型淋巴細胞10%10%也不能確診也不能確診IMIM.二、嗜異性抗體檢測二、嗜異性抗體檢測

12、 1.1.該抗體在該抗體在1-21-2周出現(xiàn)陽性，周出現(xiàn)陽性，3-43-4周達高峰，可持續(xù)周達高峰，可持續(xù)3-63-6月。在月。在疾病第一周，疾病第一周，25%25%患者可出現(xiàn)陰性結(jié)果。患者可出現(xiàn)陰性結(jié)果。 2.12 2.12歲患者，其敏感性只有歲患者，其敏感性只有25-50%25-50%，5= 1:801:80（陽性（陽性+ +） 抗抗VCA-IgAVCA-IgA：= 1:801:80（陽性（陽性+ +） 抗抗VCA-IgGVCA-IgG：= 1:3201:320（強陽性（強陽性+） 出現(xiàn)上述一項或多項血清學檢查結(jié)果時，出現(xiàn)上述一項或多項血清學檢查結(jié)果時， 即可考慮即可考慮EBEB病毒近期急

13、性感染的指征病毒近期急性感染的指征 實驗室檢查實驗室檢查. 診斷標準診斷標準1. 1. 張之南，血液病診斷及療效標準張之南，血液病診斷及療效標準.2.2版版. .北京科北京科學出版社學出版社1998.252.1998.252.血液病診斷及療效標準血液病診斷及療效標準： 臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，咽峽炎，淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大及皮疹臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，咽峽炎，淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大及皮疹 外周血白細胞分類以淋巴細胞為主，異型淋巴細胞占白細胞外周血白細胞分類以淋巴細胞為主，異型淋巴細胞占白細胞 總數(shù)總數(shù)10%10%及以上及以上 EBV-VCA-IgMEBV-VCA-IgM陽性陽性 除外傳染性單核細胞增多綜合征除外傳

14、染性單核細胞增多綜合征 具備標準項中任意具備標準項中任意3 3項，并同時具備項，并同時具備 項，有或無項均可項，有或無項均可診斷診斷 其它病毒如：巨細胞病毒、弓形蟲、腺病毒、肝炎病毒、其它病毒如：巨細胞病毒、弓形蟲、腺病毒、肝炎病毒、HIVHIV、風疹病毒、支原體等感染，也可引起相似的癥狀風疹病毒、支原體等感染，也可引起相似的癥狀類傳染性單類傳染性單核細胞增多癥（傳染性單核細胞增多綜合征）核細胞增多癥（傳染性單核細胞增多綜合征）. 診斷標準診斷標準2.2.諸福棠實用兒科學（第諸福棠實用兒科學（第7 7版，版，20022002年出版）年出版）診斷標準診斷標準 同時出現(xiàn)發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)及肝脾腫

15、大同時出現(xiàn)發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)及肝脾腫大 外周血白細胞分類，淋巴細胞占外周血白細胞分類，淋巴細胞占50%50%以上或淋巴細胞總數(shù)高于以上或淋巴細胞總數(shù)高于5 510109 9/L/L，異常淋巴細胞比例，異常淋巴細胞比例 10%10%或總數(shù)高于或總數(shù)高于1 110109 9/L/L 血清血清EBV-VCA-IgMEBV-VCA-IgM陽性陽性 CD4/CD8CD4/CD8比例下降比例下降 急性期急性期CD8+TCD8+T細胸細胸（異型淋巴細胞）（異型淋巴細胞）與其活性細胞與其活性細胞顯著顯著增加，殺死增加，殺死攜帶攜帶病毒的病毒的B B細胞，細胞，從而抑制從而抑制B B細胞的異常增殖，致使細胞的

16、異常增殖，致使T T細胞、細胞、B B細胞細胞功能均受到抑制功能均受到抑制 急性期呈現(xiàn)免疫功能異常表現(xiàn)，急性期呈現(xiàn)免疫功能異常表現(xiàn)，CD3+TCD3+T細胞細胞增增加，加，CD4+TCD4+T細胞和細胞和CD19+TCD19+T細胞明顯下降細胞明顯下降.無特異性治療自限性對癥治療抗病毒治療爭議丙種球蛋白糖皮質(zhì)激素 治療方案治療方案.抗病毒治療無環(huán)的核苷類似物及核苷酸類似物無環(huán)的核苷類似物及核苷酸類似物 更昔洛韋（療效優(yōu)于后者）、阿昔洛韋、西多福韋等新合成的復合物新合成的復合物 馬立巴韋（耐藥性大，臨床使用少）干擾素（干擾素（IFN-） 半衰期短，并可引起嚴重的副作用如乏力、發(fā)熱、食欲減退、精神

17、抑郁，甚至是骨髓抑制。有病案報道若治療上長期使用，可能會對神經(jīng)系統(tǒng)造成不利的影響。.丙種球蛋白（IVIG）中和抗原和炎癥細胞因子與免疫復合物的抗原結(jié)合，改變其免疫復合物的分子量大小，使其易于被吞噬細胞吞噬報道顯示，對于重癥傳單，大劑量丙種球蛋白沖擊治療1g/ （Kgd），連用2天，有明顯療效.糖皮質(zhì)激素單純EBV-IM的治療療效爭議 療效不肯定 對并發(fā)癥的發(fā)生率和病程長短無差異與EBV-IM相關(guān)的并發(fā)癥治療上，糖皮質(zhì)激素被認為是主要的治療藥物。 呼吸道梗阻 血小板減少伴有出血癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)合并癥 出現(xiàn)上述并發(fā)癥時，一般用潑尼松1mg/ Kg/d，7天后減量，2周后停藥。.預后評估預后良好無并發(fā)

18、癥者病程2-4周，部分患者低熱、淋巴結(jié)腫大、乏力等癥狀可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。伴有先天性免疫缺陷者預后不良，病情迅速惡化，可致死。病死率為1-2%，死因為脾破裂、腦膜炎、心肌炎等。.兒童兒童EBEB病毒相關(guān)性噬血細胞綜合征病毒相關(guān)性噬血細胞綜合征 近年來，傳染性單核細胞增多癥伴發(fā)噬血細胞綜近年來，傳染性單核細胞增多癥伴發(fā)噬血細胞綜合征越來越引起人們重視，該癥是由于感染或非合征越來越引起人們重視，該癥是由于感染或非感染因素引起的自然殺傷細胞功能調(diào)節(jié)障礙，導感染因素引起的自然殺傷細胞功能調(diào)節(jié)障礙，導致淋巴或組織細胞活化增生，使嗜血細胞增多和致淋巴或組織細胞活化增生，使嗜血細胞增多和細胞因子過低生成，誘發(fā)嚴重的全身炎癥反應(yīng)細胞因子過低生成，誘發(fā)