醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第十二章 免疫遺傳學(xué)

1、第十二章第十二章免疫遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)第十二章第十二章免疫遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)目錄第一節(jié)第一節(jié) 紅細胞抗原遺傳紅細胞抗原遺傳第二節(jié)第二節(jié) 白細胞抗原遺傳白細胞抗原遺傳第三節(jié)第三節(jié) 抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ)抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ) 目錄第一節(jié)第一節(jié) 紅細胞抗原遺傳紅細胞抗原遺傳第二節(jié)第二節(jié) 白細胞抗原遺傳白細胞抗原遺傳第三節(jié)第三節(jié) 抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ)抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ)第四節(jié)第四節(jié) 遺傳性免疫缺陷癥遺傳性免疫缺陷癥第一節(jié)第一節(jié) 紅細胞抗原遺傳紅細胞抗原遺傳 人類人類400400多種紅細胞血型抗原多種紅細胞血型抗原 2323個血型系統(tǒng)個血型系統(tǒng) 血型系統(tǒng)：使用血清學(xué)方法用相應(yīng)抗體檢出血型抗原，血型系統(tǒng)：使用血

2、清學(xué)方法用相應(yīng)抗體檢出血型抗原，并且是由一個基因座位或數(shù)個緊密連鎖基因座位所編并且是由一個基因座位或數(shù)個緊密連鎖基因座位所編碼的抗原。碼的抗原。 一、一、ABOABO血型系統(tǒng)血型系統(tǒng)ABOABO抗原系統(tǒng)由三組基因所編碼抗原系統(tǒng)由三組基因所編碼 I IA A、I IB B、i i（9q349q34） H H 、h h（19#19#） SeSe、sese（19#19#）HABHAB前身物前身物(H(H基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物)H)H物質(zhì)物質(zhì)(I(IA A基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物)A)A抗原抗原 A A型型 ( (或或SeSe基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物) ) (I(IB B基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物)B B抗原抗原 B B型型 (I(

3、IA A、I IB B基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物)A)A、B B抗原抗原 ABAB型型 ( (無無I IA A、I IB B基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物)無無A A、B B抗原抗原 O O型型缺乏缺乏H H基因（基因（hhhh）, ,不能產(chǎn)生不能產(chǎn)生H H抗原抗原, ,盡管個體可能含有盡管個體可能含有I IA A或或/ /和和I IB B基因，但不能產(chǎn)生基因，但不能產(chǎn)生A A或或/ /和和B B抗原抗原, ,而其而其I IA A或或/ /和和I IB B基因可以遺傳給基因可以遺傳給下一代。特殊的下一代。特殊的O O型被稱為型被稱為孟買型孟買型。（。（OhOh）二、二、RhRh血型系統(tǒng)血型系統(tǒng) RhRh抗原基因抗原基

4、因(1(1p36.2-p34) p36.2-p34) 兩個緊密連鎖基因兩個緊密連鎖基因RHDRHD和和RHCERHCE RHDRHD基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物D D抗原抗原 D(+)RhD(+)Rh(+) (+) D(-)Rh D(-)Rh(-) (-) RHCERHCE基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物C C、c c、E E、e e抗原抗原 cEcE ce ce CE CE Ce Ce三、新生兒溶血癥三、新生兒溶血癥 母胎血型不和母胎血型不和 ABOABO血型不和血型不和 母親母親O O型，胎兒型，胎兒A A型或型或B B型型 輕輕 RhRh血型不和血型不和 母親母親RhRh(-)(-)，胎兒，胎兒RhRh(+) (+

5、) 重重( (尤其第二胎尤其第二胎) ) （胎兒（胎兒D D抗原刺激母親產(chǎn)生抗抗原刺激母親產(chǎn)生抗D D抗體）抗體）第二節(jié)第二節(jié) 白細胞抗原遺傳白細胞抗原遺傳* *白細胞抗原（主要組織相容性抗原）（移植抗原）白細胞抗原（主要組織相容性抗原）（移植抗原）受控于主要組織相容性復(fù)合體受控于主要組織相容性復(fù)合體MHCMHC(major histocompatibility(major histocompatibility complex) complex)* *人類白細胞抗原人類白細胞抗原HLA(human leucocyteHLA(human leucocyte antigen) antigen)受控

6、于受控于HLAHLA復(fù)合體（復(fù)合體（HLAHLA系統(tǒng)），由一系列緊密連鎖的基因系統(tǒng)），由一系列緊密連鎖的基因座位（已超過座位（已超過200200個）所組成，最具有多態(tài)性的復(fù)合遺傳系個）所組成，最具有多態(tài)性的復(fù)合遺傳系統(tǒng)，每一個基因座位均有很多共顯性等位基因。統(tǒng)，每一個基因座位均有很多共顯性等位基因。一、人類一、人類HLAHLA復(fù)合體的基因組成及定位復(fù)合體的基因組成及定位 位于位于6p21.3 6p21.3 ，128128功能基因功能基因/224/224基因?；?。 HLAHLA基因座位根據(jù)其編碼基因座位根據(jù)其編碼HLAHLA分子的分布、多態(tài)性和功能不同分子的分布、多態(tài)性和功能不同分為：分為：H

7、LA-HLA-類基因區(qū)、類基因區(qū)、HLA-HLA-類基因區(qū)、類基因區(qū)、HLA-HLA-類基因區(qū)類基因區(qū) HLA-HLA-類基因區(qū)：類基因區(qū)： 其中經(jīng)典其中經(jīng)典HLA-HLA-類基因（類基因（HLA-aHLA-a） ：座位：座位HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-C A A位點等位基因位點等位基因617617個、個、B B位點位點960960個、個、C C位點位點119119個個 高度多態(tài)性高度多態(tài)性 編碼編碼HLA-HLA-類抗原分子的重鏈（類抗原分子的重鏈（鏈）鏈）HLA-HLA-類基因區(qū)：類基因區(qū)： 其中其中DRDR、DQDQ、DPDP亞區(qū)基因為經(jīng)典亞區(qū)基因為經(jīng)典

8、HLA-HLA-類基因類基因 （1 1）DRDR亞區(qū)亞區(qū) 1 1個個DRADRA基因基因DRDR分子的重鏈（分子的重鏈（鏈）鏈） 9 9個個DRBDRB基因（基因（DRB1B9DRB1B9）DRDR分子的輕鏈（分子的輕鏈（鏈）鏈） DRB1DRB1等位基因等位基因626626個（個（類區(qū)域多態(tài)性最豐富的基因）類區(qū)域多態(tài)性最豐富的基因） （2 2）DQDQ亞區(qū)亞區(qū) DQA1DQA1和和DQB1DQB1一對功能基因，分別編碼一對功能基因，分別編碼DQDQ鏈和鏈和DQDQ鏈，鏈，構(gòu)成構(gòu)成DQDQ分子。分子。 等位基因分別等位基因分別2222個、個、5353個。個。 （3 3）DPDP亞區(qū)亞區(qū) DPA

9、1DPA1和和DPB1DPB1一對功能基因，分別編碼一對功能基因，分別編碼DPDP鏈和鏈和DPDP鏈，鏈，構(gòu)成構(gòu)成DPDP分子。分子。HLA-HLA-類基因區(qū)類基因區(qū)二、二、HLAHLA與疾病的關(guān)聯(lián)與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)：兩個遺傳性狀在群體中實際同時出現(xiàn)的頻率高于關(guān)聯(lián)：兩個遺傳性狀在群體中實際同時出現(xiàn)的頻率高于隨機同時出現(xiàn)的頻率的現(xiàn)象。隨機同時出現(xiàn)的頻率的現(xiàn)象。某一等位基因與某一種疾病相關(guān)聯(lián)的程度某一等位基因與某一種疾病相關(guān)聯(lián)的程度 相對風(fēng)險（相對風(fēng)險（relative riskrelative risk） RR=(PRR=(P+ +* *C C- -）/(P/(P- -* *C C+ + ) )R

10、R=1RR=1無關(guān)聯(lián)無關(guān)聯(lián) RR=1RR=1正相關(guān)，越大則關(guān)聯(lián)越強正相關(guān)，越大則關(guān)聯(lián)越強 RR=1RR=1負相關(guān)，抵抗基因負相關(guān)，抵抗基因如如HLA-B27HLA-B27抗原與強直性脊柱炎關(guān)聯(lián)抗原與強直性脊柱炎關(guān)聯(lián)三、三、HLAHLA與器官移植與器官移植HLAHLA配型配型 HLA-AHLA-A、B B、DRBDRB三個位點三個位點單體型單體型 同胞之間同胞之間 1/41/4完全相同、完全相同、2/42/4半相同、半相同、1/41/4完全不同完全不同孩子和父母之間孩子和父母之間 半相同半相同四、四、 HLAHLA與輸血反應(yīng)與輸血反應(yīng)五、五、 HLAHLA在法醫(yī)鑒定中的作用在法醫(yī)鑒定中的作用第三

11、節(jié)第三節(jié) 抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ)抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ) （一）單體（一）單體 H H2 2L L2 2（二）重鏈和輕鏈（二）重鏈和輕鏈 重鏈重鏈 、和和五類（抗體分別為五類（抗體分別為IgMIgM、IgDIgD、IgGIgG、IgEIgE、IgAIgA） 輕鏈輕鏈 KappaKappa、LamdaLamda兩型兩型 （三）可變區(qū)和恒定區(qū)（三）可變區(qū)和恒定區(qū) N N端可變區(qū)（端可變區(qū)（V V） C C端恒定區(qū)（端恒定區(qū)（C C） L L鏈和鏈和H H鏈的鏈的V V區(qū)分別稱為區(qū)分別稱為VLVL和和VHVH L L鏈和鏈和H H鏈的鏈的C C區(qū)分別稱為區(qū)分別稱為CLCL和和CHCH一、抗體分子的基本結(jié)構(gòu)

12、一、抗體分子的基本結(jié)構(gòu)二、二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性遺傳基礎(chǔ)抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性遺傳基礎(chǔ)（一）（一） IgIg基因的定位基因的定位IgIg輕鏈輕鏈 2p11 2p11、 22q11 22q11IgIg重鏈重鏈 14q3214q32（二）（二） IgIg基因結(jié)構(gòu)和重排基因結(jié)構(gòu)和重排 在胚系在胚系DNADNA中，每個多基因家族內(nèi)均有多個被非編碼中，每個多基因家族內(nèi)均有多個被非編碼區(qū)分隔的編碼序列，稱為基因片段，每個基因片段有多區(qū)分隔的編碼序列，稱為基因片段，每個基因片段有多個極為相似的拷貝連鎖在一起。個極為相似的拷貝連鎖在一起。1 1、IgIg重鏈基因的結(jié)構(gòu)和片段間重排重鏈基因的結(jié)構(gòu)和片段間重排 在

13、胚系中分隔為在胚系中分隔為V V（編碼可變區(qū)序列）、（編碼可變區(qū)序列）、D D（多樣性）、（多樣性）、J J（連接）、（連接）、C C（編碼恒定區(qū)序列）四組基因片段。（編碼恒定區(qū)序列）四組基因片段。 示圖示圖12-312-3 片段間重排片段間重排D-JD-JV-D-JV-D-JV-D-J-CV-D-J-C2 2、IgIg輕鏈基因的結(jié)構(gòu)和片段間重排輕鏈基因的結(jié)構(gòu)和片段間重排 分為分為V V、J J和和C C基因片段（無基因片段（無D D） 示圖示圖12-312-3 片段間重排片段間重排V-JV-JV-J-CV-J-C3 3、各片段含有多個基因，不同基因間重排。、各片段含有多個基因，不同基因間重排。 示圖示圖12-412-4、12-512-54 4、等位排斥（、等位排斥（allelic exclusionallelic exclusion） 在在B B細胞分化、成熟過程中，一對同源染色體中，細胞分化、成熟過程中，一對同源染色體中，母源染色體上的母源染色體上的IgIg基因重排，可抑制父源染色體的基因重排，可抑制父源染色體的IgIg基因重排而不被表達。基因重排而不被表達。5 5、IgIg類型轉(zhuǎn)換類型轉(zhuǎn)換 一個一個B B淋巴細胞克隆在分