2021-內質網(wǎng)應激與胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生的關系

1、2021-內質網(wǎng)應激與胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生的關系 812 廣東醫(yī)學2021年3月第32卷第6期guangdongmedicaljournalmar2021，vol32，no6 內質網(wǎng)應激與胰島素反抗和糖尿病發(fā)生的關系 12 吳曉聰，黃巧冰 21 南方醫(yī)科高校第一臨床醫(yī)學院，基礎醫(yī)學院病理生理教研室（廣州510515） 內質網(wǎng)（endoplasmicreticulum，er）是真核細胞的一個重要細胞器，其主要功能是：合成和分泌蛋白；折疊形成蛋白質正確的三維空間構象；儲存ca固醇的生物合成 1 2+ upr相關基因的轉錄翻譯，grp94和chop等。比如grp78、13 atf6在upr中也起著

2、重要作用 atf6是內質網(wǎng)膜 當atf6從免疫球蛋白重鏈結合蛋白（immu-上的跨膜蛋白， noglobulinheavychainbindingprotein，bip）上解離下來時沒s1p）和位點2蛋有活性，需經位點1蛋白酶（site1protease，s2p）兩種蛋白酶進行降解，白酶（site2protease，從而生成有有活性的atf6進入細胞核誘導xbp1、活性的atf6，chop等基因的表達。 ire1、perk和atf6分別與bip在未發(fā)生ers時， 結合，沒有活性，但當發(fā)生ers時，未折疊蛋白質在內質網(wǎng)腔中的積聚使這3種蛋白質從bip中解離，從而引起upr2。但有報道稱ire1也

3、能直接與未折疊蛋白質結合 2 ；參加脂質、膽固醇和類 。當內質網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被打亂，諸如未折疊和錯 2+ ca誤折疊蛋白質聚集、耗竭和脂質合成紊亂等，將通過相 應的信號通路，引發(fā)細胞內一系列的反應，稱為內質網(wǎng)應激（endoplasmicreticulumstress，ers）。ers與多種疾病諸如神經退行性病變、腦卒中、肌肉變性及心臟疾病等相關，更被公認為是肥胖和胰島素反抗型（2型）糖尿病發(fā)病的重要機制 2 。也有報道說脂多糖（lipopolysaccharide，lps）可直接引 3 因此ers與炎癥的發(fā)生進展起單核巨噬細胞發(fā)生ers，也有關系 。 1未折疊蛋白反應 多種因素比如感染、缺氧、養(yǎng)分匱乏

4、、蛋白質合成持續(xù)增 。upr假如不能清除在er中積累的特別蛋白質，則將 發(fā)生持續(xù)的upr，最終將導致細胞凋亡，從而導致相關的疾病如糖尿病等。 er鈣濃度的失衡、長期暴露在化學毒物下或者過量脂質加、 的汲取積累等會破壞內質網(wǎng)的穩(wěn)定，導致未折疊或錯誤折疊的蛋白質在內質網(wǎng)中積聚。內質網(wǎng)因此啟動未折疊蛋白反upr）以減慢蛋白質的合成和促應（unfoldedproteinresponse， 進未折疊蛋白質或錯誤折疊的蛋白質的降解 4 2ers與糖尿病 2型糖尿病的發(fā)病特征是胰島素反抗（insulinresistance， ir）和胰島細胞功能障礙9?，F(xiàn)已發(fā)覺，ers不僅是引起ir的關鍵機制4，ers也與

5、糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生進展這其中包括ir、胰島細胞的凋亡和視網(wǎng)膜脈有親密聯(lián)系，管細胞死亡21 10 。當發(fā)生 ers時，upr主要通過3種跨膜蛋白進行信號轉導：轉膜蛋ire1）、蛋白激酶r樣白激酶1（inositolrequiring1， perk）和轉錄內質網(wǎng)激酶（proteinkinaserlikeerkinase，atf6）激活因子6（activatingtranscriptionfactor6，11 ire1是ers的重要信號通路 5 。 胰島 ers介導的ir是引起2型糖尿病的重要機制 。 素與受體結合可激活下游通路，促進細胞對葡萄糖的代謝和糖蛋白的合成。此過程中受體酪氨酸和受體底物

6、酪氨酸的磷酸化是胰島素發(fā)揮作用的關鍵步驟 11 ire1是位于內 具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性和質網(wǎng)膜上的跨膜蛋白， 特異性位點進行切割的核糖核酸內切酶活性，能特異性地切割rna?；罨膇re1能將由atf6誘導生成的x盒結xbp1，合蛋白1（xboxbindingprotein1，一種堿性亮氨酸拉鏈結構蛋白）的mrna分子內的26bp內含子進行剪編碼出有活性的sxbp1，sxbp1誘導分子伴侶的表接， 達，激活促進蛋白質的正常折疊和降解的相關基因的轉錄，從而促進未折疊或錯誤折疊的蛋白質的降解 6 。 12 ers激活的信號通路導致胰島素受體及其底物功能障礙是胰島素反抗發(fā)生的重要緣由。ozc

7、an等 發(fā)覺肥胖 ers又可在ir和ire1jnk通路和胰島素可誘發(fā)ers， 受體信號轉導抑制引起的糖尿病中起重要作用，相比之下，增加er的功能能夠防止高脂飲食引起的jnk的活化和ir4。raciti等13報道，葡糖胺可能是通過引起ers從而引起骨骼肌細胞的ir。 jnk活化，jnk尤其是jnk1亞型導致當發(fā)生ers時， irs1）的胰島素受體底物1（insulinreceptorsubstrate1，ser3074位點發(fā)生磷酸化，irs1的絲氨酸磷酸化抑制了irs1的酪氨酸磷酸化和pi3k的活化14，且能促進irs1降解，使胰島素受體的信號轉導受抑制，細胞對胰島素的敏感性下降，導致ir 8，

8、15 。ire1 還具有蛋白激酶活性，可活化cjun氨基末端激酶（cjunnterminalkinase，jnk），jnk可使促凋亡蛋白bcl2相關x蛋白（bax）合成增加和抑制抗凋亡蛋白bcl2的表達，從而誘導細胞凋亡12 7 。 非磷酸 perkeif2是upr重要的轉導途徑之一 化的真核生物翻譯起始因子2（eif2）可幫助mrna翻譯perk能使eif2發(fā)生磷酸化，出多肽鏈，從而削減蛋白的合成，減輕ers。eif2的磷酸化可特異誘導atf4mrna的翻譯，生成的atf4具有轉錄激活因子的作用，可以增加er的蛋白折疊力量以適應應激 8 。而jnk缺失可顯著反抗糖尿病小鼠 16 ir、2型糖

9、尿病和脂肪肝的肥胖、。kaneto等14通過一 證明了2型糖尿病的發(fā)病與jnk通路的激活親密系列試驗， 相關，而jnk的缺乏可抑制肥胖引起的ir，并且jnk信號通ozcan路的激活也可引起胰島細胞功能障礙。另外，等 12 。eif2的磷酸化還可誘導 ers刺激因子發(fā)覺敲除小鼠成纖維細胞ire1基因， 通信 不能活化jnk1，推想ers通過ire1活化jnk，引起 廣東醫(yī)學2021年3月第32卷第6期guangdongmedicaljournalmar2021，vol32，no6 813 irs1的絲氨酸磷酸化，從而引起ir。而胞內xbp1表達增這可能是由于增加了upr對細胞的加可抑制jnk1的

10、活化，愛護效應 2 去磷酸化作用保持相對平衡，使eif2的磷酸化保持在肯定持續(xù)的eif2磷酸化可引起細胞功能障礙甚至死水平，亡 25 。賜予xbp1雜合突變型小鼠高脂飲食，小鼠 17 。綜上所述，細胞增加胰島素的合成以代償ir的能 ire1和jnk的活化，的肝臟和脂肪組織均發(fā)覺有perk、且有irs1的磷酸化失調和ir 。結果提示jnk的缺失可 導致胰島素敏感性增加和恢復血糖濃度。結果提示抑制的 9jnk功能可恢復細胞對胰島素的敏感性，減輕ir。但是， 力是有限的，當細胞失代償時，細胞消失衰竭甚至死亡，數(shù)目削減，剩余的細胞進一步代償，然后又死亡，這個惡性最終消失2型糖尿病。循環(huán)不斷進行下去，

11、ers除了在2型糖尿病的發(fā)生進展中起重要作用外，在1型糖尿病中也有著重要影響。在患有wolfram綜合征患者wolfram綜合征患者編碼內發(fā)覺1型糖尿病與er的關系， 質網(wǎng)跨膜蛋白wfs1的基因均有缺陷。wfs1可抑制ire1、perk和atf6，從而構成另一個負反饋回路以緩和upr25。假如wfs1缺失或被緘默，則細胞會產生ers并導致細胞凋亡 7 ers引起的ir，從另一角度來講，可削減胞內蛋白質的合成和減慢細胞物質能量代謝，從而減輕ers，愛護細胞也不能盲目抑制ir。22 ers與細胞功能障礙及細胞凋亡 胰島細胞 有發(fā)達的er，可合成大量的胰島素或其他蛋白質。持續(xù)的ir使胰島素分泌不斷增

12、加，細胞必需增加合成使胞內有足夠的胰島素儲存 18 1 ，因此 。 。但持續(xù)的胰島素合成和分泌增加會引 起細胞的er代償性擴張，并產生更多的分子伴侶幫助蛋蛋白質合成增加，導致未成熟的蛋白質在er中白質折疊，累積，引起ers 10 3外源性抑制ers以防治糖尿病 基于對ers介導ir和糖尿病發(fā)生的熟悉，發(fā)覺有幾種 。討論還發(fā)覺，人胰島細胞形成的胰島 19 化合物可能通過緩和ers從而對糖尿病有肯定防治效果。 長期以來，黃連素被用于治療消化性潰瘍和腹瀉?，F(xiàn)在發(fā)覺黃連素能抗炎、抑制ir、降低血糖濃度、促進胰島素分黃連素主要是通過抑制jnk泌和調整脂類代謝。試驗證明， 26 通路活化改善ers從而抑制

13、ir?；加?型糖尿病的嚙 淀粉樣多肽（iapp）的聚集和沉積可導致細胞發(fā)生ers，使細胞活性下降，嚴峻者可引起細胞凋亡 。 有報道給perk基因發(fā)生突變的小鼠高脂飲食，小鼠的er內布滿大量未折疊蛋白，胰島細胞中的er發(fā)生腫脹， 其中包括胰島素原。ers能引起泛素系統(tǒng)對未折疊或錯誤這個過程稱之為內質網(wǎng)相關降解（er折疊蛋白質的降解， associateddegradation，erad）。erad的過程包括對錯誤折在胞質中經泛素標記后疊蛋白的識別并加裝移位到胞質中，經蛋白酶體降解 20 齒類動物中，黃連素可降低血糖和血脂，并減輕ir，所以黃連素在2型糖尿病的防治中可能起重要作用 27 。 在動物

14、試驗中，討論者嘗試通過減輕ers，提高胰島素敏感性來治療2型糖尿病。所用制劑包括4苯基丁酸（pba）、三甲胺n氧化二水（tmao）、二甲基亞砜、內源性膽汁酸及其衍生物如熊去氧膽酸和其?；撬峁曹椦苌铮╰udca）。這些物質屬于化學分子伴侶，有助于穩(wěn)定蛋白 7 質構象并且提高er中蛋白質的折疊力量，可增加肝臟、 ，并可引起細胞自噬。細胞自噬是防 止ers的適應性機制，被降解的蛋白可以供細胞回收再用以維持細胞存活。jnk和p38mapk已經被證明是ers引起細胞自噬的主要途徑 21 。 upr可發(fā)揮愛護效應，perk可胰島細胞發(fā)生ers， nrf2通過磷酸化nrf2來介導抗凋亡反應。當沒有ers時

15、，與細胞骨架錨定蛋白keap1結合，處于失活狀態(tài)。perk介導的nrf2的磷酸化使nrf2與細胞骨架錨定蛋白keap1解離，使得nrf2刺激愛護性基因如抗氧化應答元件、谷胱甘nadph和醌氧化還原酶的轉肽s轉移酶中a1和a2亞基、 錄，從而削減氧自由基對細胞的破壞，增加組織細胞的抗氧化反應 20 肌肉和脂肪組織中的胰島素敏感性，降低肥胖甚至有糖尿病小鼠的血糖濃度和使脂肪肝消退 28 。討論發(fā)覺用pba或 tudca處理大鼠fao株肝癌細胞可抑制衣霉素誘導的perk、eif2和jnk的活化，pba和tudca也能削減由于ers引起的xbp1的剪接28。用pba和tudca伴侶蛋白可完全阻擋葡糖胺

16、引起的upr并且恢復肌管的胰島素敏感性 13 。但是pba或tudca并不能阻擋全部因素引起的 。ire1也可介導的xbp1的活化并激活抗氧化 jnk的活化，ozcan等28用能獨立激活jnk通路的茴香霉然后用pba素處理fao大鼠肝癌細胞使細胞的jnk活化， 或tudca處理細胞，結果發(fā)覺pba和tudca都不能阻擋茴香霉素引起的jnk通路的活化。 細胞滲透性jnk抑制肽作為jnk通路的主要抑制劑，可改善ir和糖耐量，這也證明白jnk信號通路在糖尿病發(fā)病機制的重要作用和細胞滲透性jnk抑制肽作為一種新的糖尿病治療物的可行性 14 反應和抑制caspases活化而愛護細胞。假如由upr介導的upr可激活細胞的凋亡細胞愛護效應不能恢復er正常時，通路 22 ，目前發(fā)覺的ers引起細胞凋亡的途徑如下：（1） perkchop（c/ebphomologousprotein）通過下調抗凋亡chop也可以通因子bcl2和上調bim使細胞發(fā)生凋亡， 20 atf6、過上調巰基氧化酶ero1的表達促進細胞凋亡， atf4和xbp1也可以誘導chop的表達可逆的細胞凋亡 11 11 ；（2）發(fā)生ers 。 時，細胞凋亡的主要執(zhí)行