冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

1、冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則一、前言隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各類(lèi)新型冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規(guī)范該類(lèi)產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類(lèi)產(chǎn)品申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則雖然為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門(mén)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批以及申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。隨著冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架技術(shù)以及介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化，本指導(dǎo)原則還會(huì)不斷地完善和修訂。二、適用范圍本

2、指導(dǎo)原則適用于所含藥物屬化學(xué)藥物，以金屬支架為支架平臺(tái)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)。對(duì)于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺(tái)（如醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復(fù)合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架，可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容開(kāi)展臨床試驗(yàn)。三、臨床試驗(yàn)基本原則（一）冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)應(yīng)符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。（二）進(jìn)行上市前臨床試驗(yàn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架應(yīng)已經(jīng)過(guò)相對(duì)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)室研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。四、基本要求（一）

3、臨床試驗(yàn)方案1臨床試驗(yàn)?zāi)康墓跔顒?dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。由于不同的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗(yàn)中選擇的安全性和有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)也可能不同，因此申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)?zāi)康?，并?yīng)有公認(rèn)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持。2臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)分為探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。（1）探索性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)以保證受試者的安全為目的，強(qiáng)調(diào)以科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性為原則。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，因此應(yīng)首先進(jìn)行探索性試驗(yàn)研究，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息。探索性試驗(yàn)

4、應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)，需經(jīng)過(guò)確證性試驗(yàn)證實(shí)醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效性和安全性。申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)是否進(jìn)行探索性試驗(yàn)做充分論證。探索性試驗(yàn)適用性示例：1）申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)尚無(wú)藥物支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)產(chǎn)品為企業(yè)首次擬申請(qǐng)上市的藥物支架產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)。2）申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)已有藥物支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)：產(chǎn)品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）與已批準(zhǔn)產(chǎn)品相比發(fā)生改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)。支架金屬平臺(tái)材料在中國(guó)境內(nèi)首次應(yīng)用于藥物支架產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行探索性試驗(yàn)。支架金屬平臺(tái)材料在

5、中國(guó)境內(nèi)非首次應(yīng)用于藥物支架產(chǎn)品，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)擬申請(qǐng)此類(lèi)金屬平臺(tái)材料制成的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若生產(chǎn)企業(yè)對(duì)支架平臺(tái)原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行了評(píng)價(jià)（附錄I），證明申報(bào)產(chǎn)品金屬平臺(tái)原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國(guó)境內(nèi)已批準(zhǔn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，可考慮不進(jìn)行探索性試驗(yàn)。此種情況，建議生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案前應(yīng)對(duì)是否進(jìn)行探索性試驗(yàn)做充分論證，并將相關(guān)論證資料在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)或申報(bào)臨床試驗(yàn)方案?jìng)浒笗r(shí)一并提交。設(shè)計(jì)探索性試驗(yàn)方案時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：探索性試驗(yàn)可為單個(gè)或系列試驗(yàn)；可在一或兩個(gè)臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行，可不設(shè)立對(duì)照組；受試人群的選

6、擇應(yīng)是適應(yīng)證目標(biāo)人群中臨床癥狀簡(jiǎn)單、耐受能力強(qiáng)、臨床操作安全的人群；首次應(yīng)用于人體試驗(yàn)研究的探索性試驗(yàn)的樣本量一般不應(yīng)少于30例，初步觀(guān)察產(chǎn)品的安全性和可行性；探索性試驗(yàn)應(yīng)以安全性評(píng)價(jià)為主要目的，建議特別關(guān)注30天主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和四個(gè)月的晚期管腔丟失（Late Loss）；探索性試驗(yàn)中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實(shí)記錄，對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)結(jié)束后，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案（確證性試驗(yàn)

7、或重新開(kāi)展探索性試驗(yàn)）。（2）確證性試驗(yàn)經(jīng)過(guò)探索性試驗(yàn)研究后，安全性和可行性得到初步證實(shí)的產(chǎn)品可繼續(xù)進(jìn)行確證性試驗(yàn)，以進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)采用前瞻性的多中心試驗(yàn)。對(duì)于申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)已有同類(lèi)產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，其主要功能原理已經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)證實(shí)，安全性和有效性基本可以預(yù)見(jiàn)的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行確證性試驗(yàn)研究。確證性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)以科學(xué)性和安全、有效為基本原則，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)建議注意以下幾點(diǎn)：以申請(qǐng)首次注冊(cè)上市為目的的確證性試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)照組應(yīng)選擇中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類(lèi)產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致，不建議

8、采用歷史對(duì)照或非平行對(duì)照。該試驗(yàn)應(yīng)以具有臨床意義的主要研究終點(diǎn)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)對(duì)照組的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量;以擴(kuò)大適應(yīng)證為目的的確證性試驗(yàn)應(yīng)是前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)照組應(yīng)選擇中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同種或同類(lèi)產(chǎn)品，其主要功能原理必須與受試產(chǎn)品一致。該試驗(yàn)應(yīng)以具有臨床意義的主要研究終點(diǎn)為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)對(duì)照組的該指標(biāo)循證醫(yī)學(xué)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。如沒(méi)有相同適應(yīng)證的產(chǎn)品作為對(duì)照組，可以采用最接近受試產(chǎn)品的治療方法作為對(duì)照;試驗(yàn)組一般應(yīng)包含申報(bào)注冊(cè)的所有規(guī)格產(chǎn)品。如產(chǎn)品的規(guī)格較多，則應(yīng)選擇具有代表性的規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)說(shuō)明選擇的原因。特殊規(guī)格

9、產(chǎn)品（表1中網(wǎng)格區(qū)域）中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于30例。已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)分別對(duì)變化情況引入的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)/受益進(jìn)行分析，若臨床使用受益大于風(fēng)險(xiǎn)，可考慮是否需要進(jìn)行確證性試驗(yàn)以考察產(chǎn)品的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)要求示例見(jiàn)附錄II。3臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架安全性和有效性的觀(guān)察項(xiàng)目。不同的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，因此臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇應(yīng)具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，并有醫(yī)學(xué)共識(shí)。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括手術(shù)成功指標(biāo)、術(shù)后安全性指標(biāo)、術(shù)后有效性指標(biāo)及同時(shí)反映術(shù)后安全性和有效性的復(fù)合

10、指標(biāo)。手術(shù)成功指標(biāo)是用于評(píng)價(jià)手術(shù)完成后達(dá)到滿(mǎn)意的即刻治療結(jié)果的指標(biāo)。由于支架及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)思想旨在保證手術(shù)成功，因此該指標(biāo)是手術(shù)期間的一個(gè)主要觀(guān)察指標(biāo)，它可以作為一個(gè)總體目標(biāo)來(lái)觀(guān)察，也可以分解成具體的項(xiàng)目來(lái)觀(guān)察。術(shù)后安全性指標(biāo)是用于評(píng)價(jià)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)水平共識(shí)下的產(chǎn)品安全性的指標(biāo)。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)包括死亡、心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成等。安全性指標(biāo)是臨床試驗(yàn)中的強(qiáng)制性觀(guān)察項(xiàng)目，也是冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市的否決項(xiàng)。當(dāng)主要不良心臟事件發(fā)生率和并發(fā)癥明顯高于現(xiàn)有指標(biāo)，應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。術(shù)后

11、有效性指標(biāo)是植入物的主要觀(guān)察指標(biāo)，用于評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架維持血管持續(xù)暢通的能力。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架作為長(zhǎng)期留置人體的永久性植入物，如果沒(méi)有確實(shí)有效的臨床意義，就沒(méi)有上市的必要。影響有效性的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結(jié)構(gòu)失效等。臨床試驗(yàn)中有效性指標(biāo)的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品申報(bào)上市的理由，即臨床意義而定。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括靶病變血運(yùn)重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血運(yùn)重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)中的支架內(nèi)或節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失(Late Loss)、直徑狹窄百分比可

12、作為有效性的替代評(píng)價(jià)指標(biāo)。復(fù)合指標(biāo)是由反映產(chǎn)品安全性和有效性的指標(biāo)組合而成的綜合性指標(biāo)，如靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF），包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運(yùn)重建等。目前，建議以靶病變失敗率這一復(fù)合指標(biāo)作為上市前臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)，而不是僅僅采用晚期管腔丟失（Late Loss）作為主要研究終點(diǎn)。申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中解釋主要研究終點(diǎn)和次要研究終點(diǎn)確定的理由，并提供相關(guān)支持性資料。臨床試驗(yàn)中一般設(shè)定一個(gè)主要研究終點(diǎn)，當(dāng)涉及到多個(gè)主要研究終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮到I類(lèi)錯(cuò)誤（）消耗。4臨床試驗(yàn)樣本量臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要

13、求并不少于本原則中規(guī)定的最低樣本量，應(yīng)以對(duì)照組現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料為基礎(chǔ)。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類(lèi)型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類(lèi)錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還應(yīng)考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪(fǎng)的病例數(shù)。目前，考慮國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，建議冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架確證性試驗(yàn)由兩個(gè)臨床試驗(yàn)組成，其中一個(gè)臨床試驗(yàn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，另一個(gè)臨床試驗(yàn)為單組目標(biāo)值試驗(yàn)。其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為與對(duì)照產(chǎn)品進(jìn)行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點(diǎn)的1:1的不少于200對(duì)的試驗(yàn)，作非劣效性檢驗(yàn)；單組目標(biāo)值試驗(yàn)以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點(diǎn)，樣本量應(yīng)不少于800例，其中部分病

14、例可來(lái)源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的試驗(yàn)組。試驗(yàn)總樣本量應(yīng)在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基礎(chǔ)上不少于1000例。5臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)時(shí)間所有入選病例均應(yīng)進(jìn)行隨訪(fǎng)，取得主要終點(diǎn)指標(biāo)。不同產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)時(shí)間是不一樣的，隨訪(fǎng)時(shí)間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識(shí)。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間應(yīng)以植入物的主要研究終點(diǎn)事件達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為依據(jù)。冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)隨訪(fǎng)時(shí)間一般為五年，注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)至少提供9個(gè)月的臨床影像學(xué)觀(guān)察數(shù)據(jù)和12個(gè)月的臨床隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)可在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中更新提交的產(chǎn)品臨床隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)資料。同時(shí)，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)特別關(guān)注患者停止抗栓治療后的不良事件發(fā)生情況。申請(qǐng)者/生

15、產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的確定依據(jù)。產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)繼續(xù)完成全部臨床試驗(yàn)。6臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法（1）目標(biāo)適應(yīng)證建議申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架首次注冊(cè)時(shí)首先選擇相對(duì)簡(jiǎn)單的適應(yīng)證。建議臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的適應(yīng)證應(yīng)考慮以下內(nèi)容：病變類(lèi)型；目標(biāo)人群；臨床使用的條件；產(chǎn)品的應(yīng)用部位、病變長(zhǎng)度以及血管直徑的范圍；預(yù)期的臨床結(jié)果。（2）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中應(yīng)有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)方案的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)開(kāi)始后連續(xù)入選符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例對(duì)于數(shù)據(jù)的科學(xué)完整性十分重要。（3）數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性

16、，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。由于冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架臨床試驗(yàn)的特殊性（含有兩個(gè)主要終點(diǎn)：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)和次要終點(diǎn)指標(biāo)的分析方法不同于其它產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析。對(duì)于晚期管腔丟失結(jié)果的分析，應(yīng)基于不同分析集中的病人資料進(jìn)行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有進(jìn)行了臨床影像學(xué)隨訪(fǎng)檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于靶病變

17、失敗率結(jié)果的分析，與晚期管腔丟失結(jié)果的分析類(lèi)似，也應(yīng)包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中應(yīng)包括所有入選并使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。主要研究終點(diǎn)的缺失值應(yīng)采用不同的填補(bǔ)方法在方案中予以說(shuō)明，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。基線(xiàn)組間均衡性比較應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集（Safety Set，SS），安全集中應(yīng)包括所有入選并至少有一次安全性評(píng)價(jià)的病人。如在臨床試驗(yàn)中，每個(gè)病人的病變數(shù)多于一個(gè)，對(duì)以晚期管腔丟失為主要研究終點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)，需要分別提供以病例數(shù)和以病變數(shù)為基礎(chǔ)的

18、研究結(jié)果；在以病例數(shù)為基礎(chǔ)進(jìn)行分析時(shí)，對(duì)于病變數(shù)大于一個(gè)的受試者，可根據(jù)不同的策略（如取受試者所有病變的算術(shù)平均值、隨機(jī)選取一個(gè)病變、取最大病變等），并進(jìn)行靈敏度分析。（4）統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有客觀(guān)依據(jù)。對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿(mǎn)足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。試驗(yàn)組與

19、對(duì)照組基線(xiàn)變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線(xiàn)變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線(xiàn)的不均衡很可能對(duì)結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對(duì)結(jié)果造成的影響。（二）臨床試驗(yàn)實(shí)施與管理1不良事件的監(jiān)測(cè)及應(yīng)當(dāng)采取的措施臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)的任何不良事件應(yīng)如實(shí)記錄并判斷同器械的關(guān)系，分析原因。對(duì)于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時(shí)上報(bào)；同時(shí)臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時(shí)做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時(shí)中止臨床試驗(yàn)。無(wú)論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析。不良事件建議重點(diǎn)關(guān)注嚴(yán)重心腦血管不良事件，更傾向于安全性指標(biāo)

20、，如死亡、非致死性心肌梗死、學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（ARC, Academic Research Consortium）定義下的確定的和可能的血栓。2.臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制為了全面、公正、客觀(guān)、真實(shí)地評(píng)價(jià)參與臨床試驗(yàn)的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施。（1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)部分：建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話(huà)（IVR）/傳真等中央隨機(jī)系統(tǒng)分配隨機(jī)號(hào)，所有隨機(jī)號(hào)不得二次使用;（2）單組目標(biāo)值研究部分：建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病人，并采用基于互聯(lián)網(wǎng)（IWR）/電話(huà)（IVR）/傳真等計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分配病例登記號(hào)，所有病例登記號(hào)不得二次使用。上述措施主要是出于保

21、證研究質(zhì)量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤、核查。（三）其他應(yīng)注意的問(wèn)題1建議申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在臨床試驗(yàn)前考慮以下問(wèn)題：（1）所評(píng)價(jià)的治療問(wèn)題是否是當(dāng)前臨床上需解決的治療問(wèn)題；（2）問(wèn)題的提出有無(wú)充分的實(shí)踐基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)；（3）是否具有明確的臨床意義；（4）擬進(jìn)行的試驗(yàn)研究在原有的基礎(chǔ)上是否有改進(jìn)與創(chuàng)新；（5）試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否明確、具體，能否反映試驗(yàn)的主要內(nèi)容或方法。2如冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國(guó)大陸人群的臨床應(yīng)用史，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供所含藥物在中國(guó)大陸人群中的安全性和有效性研究資料和藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。3境外產(chǎn)品如已經(jīng)完

22、成科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模的臨床試驗(yàn)且符合境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求，除應(yīng)按相關(guān)規(guī)定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外，應(yīng)提供產(chǎn)品在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究資料；境外產(chǎn)品如未經(jīng)上市前大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，應(yīng)參照境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求開(kāi)展研究。五、上市后臨床研究冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架上市前臨床試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性，無(wú)法適當(dāng)說(shuō)明該類(lèi)產(chǎn)品在真實(shí)世界中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。為確保該類(lèi)產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性及有效性，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)在取得冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品上市許可后應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展上市后臨床研究，以發(fā)現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架相關(guān)的嚴(yán)重的、罕見(jiàn)的不良事件，如晚期及極晚期血栓等。申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)保證上市后的每

23、件產(chǎn)品具有可追溯性。應(yīng)對(duì)不少于2000例的使用本產(chǎn)品的患者進(jìn)行術(shù)后至少5年的跟蹤隨訪(fǎng)，該病例不能包括該產(chǎn)品上市前臨床研究中的任何病例。申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)每年形成階段性臨床研究總結(jié)，對(duì)該產(chǎn)品上市后的安全性信息進(jìn)行評(píng)價(jià)，并在到期重新注冊(cè)時(shí)提交階段性臨床研究總結(jié)。如果出現(xiàn)重大的安全性問(wèn)題，應(yīng)按照有關(guān)不良事件監(jiān)測(cè)規(guī)定及時(shí)上報(bào)相關(guān)部門(mén)。目前，對(duì)于已經(jīng)批準(zhǔn)上市的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊(cè)證備注欄要求開(kāi)展上市后臨床研究，同時(shí)企業(yè)也可參照附錄III原則開(kāi)展上市后臨床研究。六、名詞解釋1.裸支架：未被覆膜或無(wú)涂層的支架。2.冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架：用于支撐冠狀動(dòng)脈管腔的可植入管狀

24、結(jié)構(gòu)，支架中包含了藥理學(xué)活性物質(zhì)（藥物），用于降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率。3.同類(lèi)產(chǎn)品：指藥物、聚合物、藥物釋放動(dòng)力學(xué)以及支架平臺(tái)材料無(wú)實(shí)質(zhì)性區(qū)別的產(chǎn)品。七、參考文獻(xiàn)1.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第276號(hào)），2000.1.42醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法（局令第16號(hào)），2004.8.93醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定（局令第5號(hào)），2004.1.174.Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents-Nonclinical and Clinical Studies，F(xiàn)DA，2008附錄I 評(píng)價(jià)原則申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)已有冠狀

25、動(dòng)脈藥物洗脫支架批準(zhǔn)上市，申報(bào)新的藥物支架產(chǎn)品上市時(shí)，若生產(chǎn)企業(yè)擬不進(jìn)行探索性試驗(yàn)，應(yīng)對(duì)支架平臺(tái)原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產(chǎn)品主要性能等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，以證明申報(bào)產(chǎn)品金屬平臺(tái)原材料的主要性能、加工工藝及終產(chǎn)品性能等方面等同或優(yōu)于中國(guó)境內(nèi)已批準(zhǔn)的冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品。1.支架平臺(tái)原材料主要性能1.1對(duì)于使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的金屬材料如ISO 5832-1、ISO 5832-7，申請(qǐng)者/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交文件說(shuō)明采用原材料與已批準(zhǔn)產(chǎn)品是否符合相同標(biāo)準(zhǔn)、相同牌號(hào)，并且提供證明性資料（供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購(gòu)合同及質(zhì)檢報(bào)告）；1.2對(duì)于使用非國(guó)家標(biāo)

26、準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的金屬材料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)證明支架平臺(tái)原材料等同或優(yōu)于已批準(zhǔn)產(chǎn)品中平臺(tái)原材料。原材料主要性能評(píng)價(jià)項(xiàng)目一般包括化學(xué)成分、顯微組織（微觀(guān)組織和相組成、夾雜物含量、晶粒度等）、材料狀態(tài)、耐腐蝕性能、力學(xué)性能等。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)同時(shí)提供原材料的供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件、采購(gòu)合同及質(zhì)檢報(bào)告。2.支架加工工藝。3.終產(chǎn)品的性能評(píng)價(jià)。附錄II 已上市產(chǎn)品擬增加規(guī)格或產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)臨床試驗(yàn)要求示例1.擬增加產(chǎn)品規(guī)格臨床試驗(yàn)要求1.1如新增產(chǎn)品直徑和長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，不需提供新的臨床試驗(yàn)資料。1.2如新增產(chǎn)品直徑和長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍

27、內(nèi)，且新增產(chǎn)品為表1中非白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供已批準(zhǔn)產(chǎn)品中較新增規(guī)格產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)更高產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料，如證明其安全性可接受，可不再提供臨床試驗(yàn)資料。1.3如新增產(chǎn)品直徑或長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中白色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行，每個(gè)試驗(yàn)單位的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對(duì)照組，試驗(yàn)樣本量不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和1年的臨床隨訪(fǎng)資料。1.4如新增產(chǎn)品直徑或長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中網(wǎng)格區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)在兩或三個(gè)臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行

28、，每個(gè)試驗(yàn)單位的病例數(shù)不應(yīng)少于5例，可不設(shè)立對(duì)照組，新增產(chǎn)品中高風(fēng)險(xiǎn)組的試驗(yàn)樣本量各不應(yīng)少于30例。應(yīng)提交9個(gè)月的晚期管腔丟失（Late loss）結(jié)果和1年的臨床隨訪(fǎng)資料。若生產(chǎn)企業(yè)擬將產(chǎn)品規(guī)格矩陣同時(shí)向最大、最小直徑方向拓展時(shí)，應(yīng)對(duì)不同直徑方向的高風(fēng)險(xiǎn)尺寸產(chǎn)品分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。1.5如新增產(chǎn)品直徑或長(zhǎng)度在原批準(zhǔn)產(chǎn)品范圍外，且新增產(chǎn)品為表1中黑色區(qū)域產(chǎn)品，應(yīng)提供支持新增產(chǎn)品上市的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)應(yīng)以臨床終點(diǎn)作為主要觀(guān)察指標(biāo)，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。表1：冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架規(guī)格矩陣示例長(zhǎng)度（mm）直徑（mm）8152430333840>402.02.252.53.03.54.04.55.02.產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變時(shí)臨床試驗(yàn)要求2.1支架平臺(tái)花紋設(shè)計(jì)（包括厚度）發(fā)生改變應(yīng)提供產(chǎn)品在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料，該臨床試驗(yàn)的樣本量不少于200例，以9個(gè)月晚期管腔丟失（Late loss）為主要研究終點(diǎn)，可不設(shè)立對(duì)照組，同時(shí)應(yīng)提供1年的臨床隨訪(fǎng)資料。2.2輸送系統(tǒng)設(shè)計(jì)改變2.2.1如以改善球囊擴(kuò)張性能為目的