化療相關(guān)性肝損傷診治學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1化療相關(guān)性肝損傷診治化療相關(guān)性肝損傷診治第一頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整1 13 3 藥物性肝損傷藥物性肝損傷的的高危高危因素因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4第1頁(yè)/共40頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepato

2、l, 2007, 19(1): 15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.第2頁(yè)/共40頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。美國(guó)在新英格蘭雜志報(bào)道：美國(guó)在新英格蘭雜志報(bào)道：占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%2%5%5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%10%占暴發(fā)性肝衰竭的占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%25%-50%我國(guó)我國(guó) ：占住院肝病患者的占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10% 占暴發(fā)性肝炎患者的占暴發(fā)性肝炎患者的12.2% 第3頁(yè)/共40頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。5

3、Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.最常見(jiàn)的五類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 5. 抗腫瘤藥抗腫瘤藥-4.7%-4.7%第4頁(yè)/共40頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。2013年回顧分析38個(gè)國(guó)家，63706370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第第2 2位位(11.9%)11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起21 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754.2 J Clin Ph

4、armacol. 2013;53(4):435-43.20022002年，美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究表明，年，美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究表明，DILIDILI已取代已取代HBVHBV感染成為引起感染成為引起ALFALF的第一病因的第一病因11第5頁(yè)/共40頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.第6頁(yè)/共40頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。1 Holt M P, et al. The

5、 AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.第7頁(yè)/共40頁(yè)第八頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。哪個(gè)因素在藥肝發(fā)生中哪個(gè)因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動(dòng)作用？發(fā)揮始動(dòng)作用？1 1）氧化應(yīng)激及免疫）氧化應(yīng)激及免疫2 2）炎癥）炎癥哪個(gè)因素直接導(dǎo)致哪個(gè)因素直接導(dǎo)致DILIDILI？炎癥為主炎癥為主哪個(gè)因素貫穿哪個(gè)因素貫穿DILIDILI發(fā)生發(fā)生全過(guò)程全過(guò)程? ?1 1）氧化應(yīng)激）氧化應(yīng)激2 2）炎癥）炎癥3 3）關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級(jí)聯(lián)放大，壞關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級(jí)聯(lián)

6、放大，壞死死炎癥炎癥凋亡凋亡/ /壞死壞死第8頁(yè)/共40頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。第9頁(yè)/共40頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。第10頁(yè)/共40頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時(shí)序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在59O d內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞型損傷的潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期 30 d (除慢代謝藥物外) 。有停藥后，肝細(xì)胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 5O(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 5O% (提示)；膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O%（提示） 既

7、往是否有該藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報(bào)道。必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性：有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的 + ，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符，加上第項(xiàng)，可基本診斷為藥物性肝損傷DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)第11頁(yè)/共40頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。不符合藥物性肝損傷的常見(jiàn)潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細(xì)胞型損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷 3O d(除慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降 5O% ；在膽汁淤積型或混合型中，血清A

8、LP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O 。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第 項(xiàng)，且具備第 、 項(xiàng)中的任何1項(xiàng)，則認(rèn)為藥物與肝損傷無(wú)相關(guān)性，可基本排除藥物性肝損傷。DILI排除診斷標(biāo)準(zhǔn)第12頁(yè)/共40頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。使用有明確導(dǎo)致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標(biāo)異常90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因590天疑似DILI排除其他肝損相關(guān)檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標(biāo)，陽(yáng)性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎(chǔ)疾病查看既往有無(wú)類似用藥史再次應(yīng)用相同的藥物有肝功能指標(biāo)異常史停藥觀察肝功能指標(biāo)8天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降50%高

9、度疑似DILI30天內(nèi)肝功能指標(biāo)下降50%淤膽型肝功能指標(biāo)180內(nèi)天下降50%疑似DILI診斷DILI第13頁(yè)/共40頁(yè)第十四頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。確診或高度提示DILI1、肝細(xì)胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP52、膽汁淤積型：ALP2ULN、ALT/ALP2ULN，且ALT/ALP:2-5嚴(yán)重指數(shù)分級(jí)1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.53、重度： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間表4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升

10、高，TBiL2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：INR 1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴(yán)重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無(wú)癥狀（N）第14頁(yè)/共40頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整1 13 3 藥物性肝損傷藥物性肝損傷的的高危高危因素因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4第15頁(yè)/共40頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。1.沈志祥. 中華血液學(xué)雜志. 2012; 33(3): 252-256.2

11、Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2013; 17(4):565573.第16頁(yè)/共40頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2.厲有名. 中華肝臟病雜志. 2004; 7(12):445-446. 第17頁(yè)/共40頁(yè)第十八頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。1 Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2 Schmidt LE. Gut. 2005; 54

12、(5): 686-90.第18頁(yè)/共40頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。1 Bell LN,et al. Semin Liver Dis. 2009; 29(4): 337-47.2 Liang X,et al. Vaccine. 2009; 27(47):6550-6557.3陳世耀, 等. 中華肝臟病雜志. 2000; 8(4):244-9.第19頁(yè)/共40頁(yè)第二十頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。肝臟肝臟細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450-3A4P450-3A4藥物藥物 可的松可的松 阿霉素阿霉素 雌二醇雌二醇 嗎叮晽嗎叮晽 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 阿普唑倫阿普唑倫 芬太尼芬太尼 洛伐他汀洛伐

13、他汀 阿司咪唑阿司咪唑 卡馬西平卡馬西平 克拉紅霉素克拉紅霉素 環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺感染感染HBVHBV藥物代謝緩慢藥物藥物代謝緩慢藥物濃度超出安全范圍濃度超出安全范圍毒性增加毒性增加抑制抑制HBVHBV感染對(duì)人肝細(xì)胞色素感染對(duì)人肝細(xì)胞色素CYP450 3A4CYP450 3A4酶活性影響酶活性影響直接破壞肝細(xì)胞直接破壞肝細(xì)胞肝功能損傷肝功能損傷第20頁(yè)/共40頁(yè)第二十一頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。主要表現(xiàn)為肝臟毒性1 Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2.厲有名. 中華肝臟病雜志. 200

14、4; 7(12):445-446. 第21頁(yè)/共40頁(yè)第二十二頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。Lee WM, et al. Toxicologic Pathology. 2005; 33(1):155-64.第22頁(yè)/共40頁(yè)第二十三頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。藥物性肝損傷概況和診斷藥物性肝損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整1 13 3 藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4第23頁(yè)/共40頁(yè)第二十四頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。肝損傷類型肝損傷類型主要抗腫瘤藥物主要抗腫瘤藥物肝細(xì)

15、胞型肝細(xì)胞型吉西他濱、紫杉醇、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、吉西他濱、紫杉醇、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、伊馬替尼伊馬替尼膽汁淤積型膽汁淤積型卡培他濱、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他濱、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼索拉菲尼混合型混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他賽、紫杉醇、奧厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他賽、紫杉醇、奧沙利鉑沙利鉑1 Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(11):1092-101. 2 King PD, et al. The Oncologist. 2001; 6(2):162-176. 3 Robinson K, et al. Dig Di

16、s Sci. 2003; 48(9)180408.4 Mindikoglu AL, et al. Dig Dis Sci. 2007; 52(2):598601. 25第24頁(yè)/共40頁(yè)第二十五頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。 不良反應(yīng) 1級(jí) 2級(jí) 3級(jí) 4級(jí) 膽紅素 N1.5N 1.53.0N 3.010.0N 10.0N ALT/ AST N 2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N GGT N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N AKP N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N N:正常值上限正常值上限第25頁(yè)/共40頁(yè)第二十六頁(yè)，編輯于

17、星期一：六點(diǎn) 二十九分。第26頁(yè)/共40頁(yè)第二十七頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。第27頁(yè)/共40頁(yè)第二十八頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分?？诜虺掷m(xù)給藥口服或持續(xù)給藥1.1.出現(xiàn)出現(xiàn)1-21-2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（ 5 5 5ULNULN），），無(wú)論無(wú)論TBTB水平正常與否水平正常與否，即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至即應(yīng)停藥并保肝治療。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶降至1 1級(jí)，級(jí)，TBTB水平正常，水平正常，可減量后重新給藥；可減量后重新給藥；3.3.若調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)若調(diào)整劑量后反復(fù)出現(xiàn)3-43-4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高, ,應(yīng)停用該藥，調(diào)整為應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤

18、藥物。肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。第28頁(yè)/共40頁(yè)第二十九頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。藥物藥物肝臟損傷肝臟損傷劑量調(diào)整劑量調(diào)整多西他賽多西他賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降低藥物清除率低藥物清除率膽紅素大于正常值或者膽紅素大于正常值或者ALTALT、ASTAST大于大于1-51-5倍倍以及以及ALPALP大于大于2-52-5倍，倍，停藥停藥厄洛替尼厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于轉(zhuǎn)氨酶大于3 3倍或者膽紅素倍或者膽紅素17-120umol/L17-120umol/L減量減量50%50%吉西他濱吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽

19、紅素升高，膽紅素升高，減量減量20%20%伊馬替尼伊馬替尼無(wú)藥代學(xué)改變無(wú)藥代學(xué)改變?nèi)绻闻K毒性進(jìn)展，如果肝臟毒性進(jìn)展，停止治療停止治療伊立替康伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素膽紅素1.5-31.5-3倍，減量倍，減量40%40%，大于大于3 3倍，倍，停藥停藥索拉菲尼索拉菲尼不影響藥物消除不影響藥物消除膽紅素膽紅素1.5-31.5-3倍，減量倍，減量50%50%，3-103-10倍，倍，停止停止用藥用藥長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消升高膽紅素，降低藥物消除除膽紅素膽紅素2-32-3倍，倍，減量減量50%50%，大于，大于3 3倍減量倍減量75%75%，彌漫肝轉(zhuǎn)

20、移，彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量減量50%50%Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90. 第29頁(yè)/共40頁(yè)第三十頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。藥物性肝藥物性肝損傷概況和診斷損傷概況和診斷2 2引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整引起肝損傷的常見(jiàn)化療藥物、劑量調(diào)整1 13 3 藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治藥物性肝損傷的防治4 4第30頁(yè)/共40頁(yè)第三十一頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。 1.1.仔細(xì)詢問(wèn)基礎(chǔ)肝病和藥物過(guò)敏史；仔細(xì)詢問(wèn)基礎(chǔ)肝病和藥物過(guò)敏史； 2.2.選擇性避免肝毒性化療藥物；選擇性避免肝毒性化

21、療藥物； 3.3.盡量避免合并使用其他盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑抑制劑； 4.4.減少同時(shí)使用的藥物的種類；減少同時(shí)使用的藥物的種類； 能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？能夠預(yù)防嗎？如何預(yù)防？第31頁(yè)/共40頁(yè)第三十二頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分?？鼓[瘤治療期間抗腫瘤治療期間v化療期間化療期間 密切監(jiān)測(cè)肝功能變化密切監(jiān)測(cè)肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥中成藥合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)抗病毒治療合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)抗病毒治療有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物？有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮

22、預(yù)防性保肝藥物？v 有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測(cè)有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測(cè)第32頁(yè)/共40頁(yè)第三十三頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。擬行化療檢測(cè)HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用化療同時(shí)監(jiān)測(cè)HBV任一項(xiàng)陽(yáng)性每月定量檢測(cè)乙肝病毒載量HBV DNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時(shí)抗腫瘤化療HBV DNA測(cè)不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時(shí)，每月檢測(cè)HBV DNA1.基線HBV DNA104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時(shí)間第33頁(yè)/共40頁(yè)第三十四頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。有以下情況需要密切注意肝功能，必要時(shí)預(yù)防性使用保肝藥文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：是否可以在抗腫瘤治療前或同時(shí)對(duì)于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國(guó)內(nèi)小樣本、非隨機(jī)的初步報(bào)告予以肯定。第34頁(yè)/共40頁(yè)第三十五頁(yè)，編輯于星期一：六點(diǎn) 二十九分。病情進(jìn)展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥物或達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎(chǔ)疾病1.減量使用可疑藥物2