頭孢克洛產(chǎn)品介紹

1、頭頭 孢孢 克克 洛洛代表藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐特點：1、抗菌譜：對G+菌有效，作用第2 、3代頭孢；部分G-菌有效2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，小于第2、3代頭孢3、對腎臟有一定毒性 4、過敏反應(yīng)第一代頭孢第一代頭孢代表藥物：頭代表藥物：頭孢孟多，頭孢呋新，頭孢克孢孟多，頭孢呋新，頭孢克洛洛特點：特點：抗菌譜：對抗菌譜：對G+菌作用菌作用第第1代頭孢。代頭孢。腎毒性腎毒性第第1代頭孢。有過敏反應(yīng)代頭孢。有過敏反應(yīng).第二代頭孢第二代頭孢第三代頭第三代頭孢孢代表藥物代表藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮哌酮(先鋒必先鋒

2、必)特點：特點：1、抗菌譜：、抗菌譜：G+菌作用菌作用第第1,2代頭孢。代頭孢。3、對腎基本無毒性。、對腎基本無毒性。第四代頭第四代頭孢孢代表藥物代表藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定定特點：特點：1、抗菌譜：、抗菌譜：G+菌菌第第3代頭孢、代頭孢、 G-菌、綠膿桿菌、菌、綠膿桿菌、厭氧菌作用強有效。厭氧菌作用強有效。2、對、對-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高第第1 、 2 、 3代頭孢。代頭孢。3、對腎無毒性。、對腎無毒性。第第1代：耐藥金葡菌感染，口服用于代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼吸道，尿路感染。輕中度呼吸道，尿路感染。第第2代：代：G-桿菌感染，敗血癥

3、等桿菌感染，敗血癥等 第第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，腦膜炎，G+/ G-菌所致敗血癥，腦菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。嚴(yán)重感染。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用藥物相互作用藥物相互作用1 與腎毒性藥合用加重腎損壞與腎毒性藥合用加重腎損壞2 與乙醇合用與乙醇合用“醉酒樣作用醉酒樣作用”比較比較藥 物抗 菌 譜 對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代 噻吩、 唑啉氨芐、 拉啶G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金葡菌感染第二代呋辛、 孟多克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代噻肟、 他定曲松、 哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠

4、膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴(yán)重感染第四代吡肟、 匹羅 G-桿菌較高穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染臨床適用臨床適用作用機制作用機制2021-12-1911 2. 有交叉過敏反應(yīng)有交叉過敏反應(yīng) 完全交叉過敏完全交叉過敏 頭孢菌素類頭孢菌素類 部分交叉過敏部分交叉過敏部分交叉過敏部分交叉過敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素2021-12-19123. 抗菌機理相同抗菌機理相同 （1） 通過競爭細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)通過競爭細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大抑制細(xì)胞

5、壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡；量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡； （2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。2021-12-1913（一）產(chǎn)生水解酶（一）產(chǎn)生水解酶（二）酶與藥物牢固結(jié)合（二）酶與藥物牢固結(jié)合（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（三）靶位結(jié)構(gòu)改變（四）胞壁外膜通透性改變（四）胞壁外膜通透性改變（五）自溶酶缺少（五）自溶酶缺少5 . 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同 2021-12-1914四、頭孢菌素類抗生素四、頭孢菌素類抗生素 頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，頭孢菌素類抗生素是一類廣譜

6、半合成抗生素，其母核為其母核為7-氨基頭孢烷酸（氨基頭孢烷酸（7-ACA），），與青霉素與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個_ _內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)，與，與青霉素相比它有如下特點：青霉素相比它有如下特點： 1、抗菌譜廣，作用強、抗菌譜廣，作用強 2、對、對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低、過敏反應(yīng)發(fā)生率低2021-12-1915（一）體內(nèi)過程（一）體內(nèi)過程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布

7、廣，分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣， 可透過血腦屏障可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄2021-12-1916（二）抗菌作用（二）抗菌作用 抗菌譜：抗菌譜：1. 第一代和第二代對第一代和第二代對G+菌作用較強，對菌作用較強，對 G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱弱 或無效；或無效； 2. 第三代和第四代對第三代和第四代對G-菌作用較強菌作用較強，對，對 G+菌作用弱菌作用弱 作用原理：與青霉素類抗生素相同作用原理：與青霉素類抗生素相同 與細(xì)菌細(xì)胞膜上

8、的與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合結(jié)合 粘肽的形成粘肽的形成 阻礙細(xì)胞壁合成阻礙細(xì)胞壁合成 殺菌藥殺菌藥（-）2021-12-1917（三）（三）臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏第一代頭孢菌素：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的輕、中度感染感菌所致的輕、中度感染第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及第二代頭孢菌素：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌 感染可作首選藥感染可作首選藥 第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性第三代、第四代頭孢菌素：主要用于重癥耐藥革蘭陰性 桿菌感

9、染桿菌感染 2021-12-1918（四）不良反應(yīng)（四）不良反應(yīng) 1. 過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏 2. 腎毒性：第一代多見腎毒性：第一代多見 注意：避免與腎毒性的藥物合用注意：避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等如：氨基糖苷類、萬古霉素、高效利尿藥等 3. 靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌 酮；防治：酮；防治：Vit K 4. 高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽 5. 其他：其他：“醉酒樣醉酒樣”反應(yīng)、二重感染等反應(yīng)、二重感染等20

10、21-12-1919 第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素 1. 抗菌譜抗菌譜 G+菌：作用與第一代相仿或稍遜菌：作用與第一代相仿或稍遜； G-菌：比第一代強；菌：比第一代強； 銅綠假單胞菌：無效銅綠假單胞菌：無效 厭氧菌：部分藥物有效厭氧菌：部分藥物有效 2. 對多種對多種 _內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3. 腎毒性較第一代降低腎毒性較第一代降低2021-12-1920各代頭孢菌素的特點小結(jié)各代頭孢菌素的特點小結(jié)藥名藥名 抗菌譜抗菌譜 酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性 用途用途 腎毒性腎毒性 G+ G-第一代第一代 強強 弱弱 青霉素酶穩(wěn)定青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶耐青霉素酶 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺酶差內(nèi)酰

11、胺酶差 金葡菌感染金葡菌感染 及厭氧菌無效及厭氧菌無效第二代第二代 強強 稍強稍強 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 穩(wěn)定穩(wěn)定 桿菌感染；桿菌感染； 降低降低 無效，部分對無效，部分對 敏感敏感G+菌菌 感染感染 厭氧菌有效厭氧菌有效第三代第三代 弱弱 強強 高度穩(wěn)定高度穩(wěn)定 重癥耐藥重癥耐藥G- 基本無毒基本無毒 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 桿菌感染桿菌感染 及厭氧菌有效及厭氧菌有效第四代第四代 弱弱 更強更強 更穩(wěn)定更穩(wěn)定 同上同上 無毒無毒大大 細(xì)菌胞漿內(nèi)合成細(xì)菌胞漿內(nèi)合成N-N-乙酰葡萄糖胺和乙酰葡萄糖胺和N-N-乙酰胞壁酸，二乙酰胞壁酸，二者再與氨基酸

12、形成雙糖聚合物，形成肽聚糖。者再與氨基酸形成雙糖聚合物，形成肽聚糖。革蘭陽性菌細(xì)胞壁革蘭陽性菌細(xì)胞壁革蘭陰性菌細(xì)胞壁革蘭陰性菌細(xì)胞壁二、二、 第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素藥物：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多、藥物：頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多、 頭孢尼西、頭孢雷特頭孢尼西、頭孢雷特藥理：藥理： 1. 1.對對G-G-菌范圍寬、作用強菌范圍寬、作用強 2. 2.對多數(shù)對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3. 3.對革蘭陽性菌弱于一代對革蘭陽性菌弱于一代 4. 4.對銅綠假單胞菌、某些腸桿菌作用仍較差對銅綠假單胞菌、某些腸桿菌作用仍較差 5. 5.腎毒性低于一代腎毒性低于一代臨床：臨床： 1. 1.適

13、應(yīng)證同于一代，可用于輕、中度感染病人適應(yīng)證同于一代，可用于輕、中度感染病人 2. 2.一般一般G-G-菌感染的治療藥物菌感染的治療藥物 3. 3.適于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚及適于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織、骨組織、骨關(guān)節(jié)、婦科等感染以及軟組織、骨組織、骨關(guān)節(jié)、婦科等感染以及耐青霉素的淋病的治療耐青霉素的淋病的治療NSCOONHOR2R1-CO37NSCH3CH3ONHCOOHCOR1青霉素類青霉素類頭孢菌素類頭孢菌素類 青霉素是第青霉素是第一個用于臨床的抗生素，發(fā)現(xiàn)一個用于臨床的抗生素，發(fā)現(xiàn)于于1929年；年； 1945年發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素；年發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素； 上世紀(jì)上世紀(jì)

14、六十及七十年代，分別發(fā)展了半合六十及七十年代，分別發(fā)展了半合成青霉素和頭孢菌素類抗生素。成青霉素和頭孢菌素類抗生素。（6-APA）（7-ACA）（6-氨基青霉烷酸）（7-氨基頭孢烷酸）（-內(nèi)酰胺環(huán)）胞壁粘肽占60胞壁粘肽占10磷壁酸革蘭陽性細(xì)菌和陰性細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的比較革蘭陽性細(xì)菌和陰性細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的比較第三節(jié)第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素優(yōu)點：優(yōu)點：v抗菌譜抗菌譜青霉素青霉素v抗菌活性抗菌活性青霉素青霉素v對對 -內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性高內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性高v過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)青霉素青霉素v較好藥動學(xué)特點較好藥動學(xué)特點 1. 作用機制相同作用機制相同 2. 對對 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高

15、，不易產(chǎn)生耐藥穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥 3. 抗菌譜廣，抗菌作用強抗菌譜廣，抗菌作用強 4. 過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過 敏反應(yīng)敏反應(yīng) (510%)特點特點:頭孢菌素分類頭孢菌素分類分類分類藥藥 物物 第一第一 代代第二第二 代代頭孢噻吩頭孢噻吩iv、頭孢氨芐、頭孢氨芐po頭孢孟多、頭孢呋辛頭孢孟多、頭孢呋辛iv頭孢克洛頭孢克洛po頭孢拉啶頭孢拉啶 iv/po頭孢他啶、頭孢曲松頭孢他啶、頭孢曲松iv頭孢克肟頭孢克肟po 頭孢哌酮頭孢哌酮第三代第三代第四代第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟頭孢匹羅、頭孢吡肟iv先鋒必先鋒必菌必治菌必治分分類類一代一代二代二代三代三代

16、G+菌菌G菌菌腎毒性腎毒性銅綠假銅綠假單胞菌單胞菌+0+G G菌感染菌感染+0+耐耐酶酶應(yīng)用應(yīng)用0G G- -菌感染菌感染+重癥耐重癥耐藥藥G G- -菌菌+ +0【藥理作用藥理作用】厭厭氧氧0+四代四代+三代耐三代耐藥感染藥感染0+藥藥 物物抗抗 菌菌 譜譜 對對 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性穩(wěn)定性腎毒性腎毒性臨床用途臨床用途第一代第一代 噻吩、噻吩、 唑啉唑啉氨芐、氨芐、 拉啶拉啶G+菌菌部分穩(wěn)定部分穩(wěn)定較大較大耐藥耐藥金葡菌感染金葡菌感染第二代第二代呋辛、呋辛、 孟多孟多克洛克洛G+菌、菌、G-菌菌厭氧菌厭氧菌穩(wěn)定穩(wěn)定低低G-菌感染菌感染第三代第三代噻腭、噻腭、 他定他定曲松、曲松、 哌酮哌

17、酮G+菌、菌、G-菌菌厭氧菌、綠膿桿菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定較高穩(wěn)定無無尿路感染尿路感染嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染第四代第四代吡腭、吡腭、 匹羅匹羅 G-桿菌桿菌較高穩(wěn)定較高穩(wěn)定無無替代第三代替代第三代用于用于G-菌感染菌感染藥物發(fā)展趨勢藥物發(fā)展趨勢【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】n第一代：第一代： G G 菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌、菌如肺炎球菌、化膿性鏈球菌、 耐藥金葡菌所致感染耐藥金葡菌所致感染n第二代：第二代：G G- - 菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、 尿路感染尿路感染n第三代：第三代：G G- - 菌所致嚴(yán)重感染，如敗血癥、菌所致嚴(yán)重感染，如敗血癥、n 腹腔感染、腦膜炎等

18、；其中頭孢他啶腹腔感染、腦膜炎等；其中頭孢他啶 抗綠膿桿菌活性最強?？咕G膿桿菌活性最強。n第四代：對第三代耐藥的感染第四代：對第三代耐藥的感染【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n與青霉素有交叉過敏反應(yīng)與青霉素有交叉過敏反應(yīng)n腎毒性：一、二代較強腎毒性：一、二代較強n三代三代 二重感染二重感染n頭孢孟多、頭孢哌酮頭孢孟多、頭孢哌酮 低凝血酶原癥低凝血酶原癥或血小板減少或血小板減少 嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血n頭痛、頭暈、可逆性中毒性精神病頭痛、頭暈、可逆性中毒性精神病 泰能：泰能：亞胺培南亞胺培南/ /西司他?。摎潆拿敢治魉舅。摎潆拿敢种苿┲苿﹏特點：特點：廣譜、強效、耐酶、毒性低廣譜、強效、耐酶、毒性低n臨

19、床應(yīng)用臨床應(yīng)用：G G+ +/G/G- -的需氧和厭氧菌及的需氧和厭氧菌及MRSAMRSA所所致重癥感染致重癥感染一、碳青霉烯類一、碳青霉烯類缺點：不能口服，在體內(nèi)易缺點：不能口服，在體內(nèi)易被被脫氫肽酶脫氫肽酶水解失活，與脫水解失活，與脫氫肽酶抑制藥氫肽酶抑制藥西司他丁西司他丁制成制成復(fù)方制劑可防止水解失活。復(fù)方制劑可防止水解失活。二、頭霉素類二、頭霉素類頭孢西丁、頭孢美唑頭孢西丁、頭孢美唑n抗菌譜及抗菌活性抗菌譜及抗菌活性= 第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素n對對- -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定n一定抗厭氧菌作用一定抗厭氧菌作用n用于盆腔、腹腔和婦科的需氧用于盆腔、腹腔和婦科的需氧/厭氧菌

20、混厭氧菌混合感染合感染 三、氧頭孢烯類三、氧頭孢烯類 拉氧頭孢、氟氧頭孢拉氧頭孢、氟氧頭孢n抗菌譜及抗菌活性抗菌譜及抗菌活性 = 第三代頭孢第三代頭孢n對對- -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定n低凝血酶原癥或血小板減少低凝血酶原癥或血小板減少 嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血 氨曲南、卡盧莫南氨曲南、卡盧莫南n窄譜，抗需氧窄譜，抗需氧G菌（菌（銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌）n耐酶、低毒、不易耐藥耐酶、低毒、不易耐藥n應(yīng)用：敏感應(yīng)用：敏感G需氧菌感染，如淋病需氧菌感染，如淋病、腹腔與盆腔感染腹腔與盆腔感染四、單環(huán)四、單環(huán) -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類1. 克拉維酸克拉維酸阿莫西林阿莫西林/克拉維酸安滅菌克拉維酸安滅菌替卡西

21、林替卡西林/克拉維酸泰門丁克拉維酸泰門丁2. 舒巴坦舒巴坦氨芐西林氨芐西林/舒巴坦優(yōu)力新舒巴坦優(yōu)力新頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒普深舒巴坦舒普深氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒他西林舒巴坦舒他西林第五節(jié)第五節(jié) -內(nèi)酰胺酶抑制藥內(nèi)酰胺酶抑制藥思考題思考題v1、試述、試述-內(nèi)酰胺類藥物殺菌機制及細(xì)菌產(chǎn)生耐內(nèi)酰胺類藥物殺菌機制及細(xì)菌產(chǎn)生耐藥機制藥機制v2、比較青霉素、比較青霉素G和半合成青霉素的異同點和半合成青霉素的異同點v3、試述青霉素的不良反應(yīng)及防治措施、試述青霉素的不良反應(yīng)及防治措施v4、試比較一、二、三、四代頭孢菌素抗菌作用、試比較一、二、三、四代頭孢菌素抗菌作用及臨床應(yīng)用特點，并各舉一例及臨床應(yīng)用

22、特點，并各舉一例v5、簡述泰能、克拉維酸的作用特點、簡述泰能、克拉維酸的作用特點2. 2. 頭孢菌素類頭孢菌素類(Cephalosporins)(Cephalosporins) 由頭孢屬的真菌產(chǎn)生，其中由頭孢屬的真菌產(chǎn)生，其中頭孢菌素頭孢菌素C C由于毒性小而廣泛受到重由于毒性小而廣泛受到重視。能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡視。能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌。對革蘭氏陰性菌也有活性。萄球菌。對革蘭氏陰性菌也有活性。對對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前都使用半內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前都使用半合成。合成。NSOCOOHHHNHOCOOHH2N頭孢菌 素 COO乙酰氧基頭孢霉烷酸 在體內(nèi)在體內(nèi)C3C3位的乙酰氧基易

23、被位的乙酰氧基易被酶水解，生成酶水解，生成C3C3羥化物（羥化物（3-3-HydroxycephalosporinHydroxycephalosporin），與），與C2C2羧基處在雙鍵同側(cè)。易形成羧基處在雙鍵同側(cè)。易形成內(nèi)酯環(huán)（內(nèi)酯環(huán)（cephalosporin cephalosporin lactonelactone），失活。），失活。NSOCOOHHHNHOCOOHH2NOONSOCOOHHHNHOCOOHH2NOHNSOHHNHOCOOHH2NOO去乙酰氧基頭孢霉烷酸） a. 7-a. 7-位側(cè)鏈引入親脂性基團，如位側(cè)鏈引入親脂性基團，如苯環(huán)、噻酚、含氮雜環(huán)，并同時在苯環(huán)、噻酚、含氮雜

24、環(huán)，并同時在3-3-位上位上引入雜環(huán)，可擴大抗菌譜，增強抗菌效力。引入雜環(huán)，可擴大抗菌譜，增強抗菌效力。如如第一代藥物第一代藥物，頭孢噻啶頭孢噻啶(Cefaloridine)(Cefaloridine)，頭孢噻酚頭孢噻酚( (Cefalothin)Cefalothin)。NSOCOOHHNH頭孢噻啶，CefaloridineOSN頭孢噻酚(Cefalothin)NSOCOOHHNHOSOO b. 7-b. 7-位側(cè)鏈引入位側(cè)鏈引入氨基，羧基，磺酸氨基，羧基，磺酸基基，可以擴大抗菌譜。如果同時改變，可以擴大抗菌譜。如果同時改變3-3-位，位，如甲基，氯原子等，不僅改善口服吸收，如甲基，氯原子等，

25、不僅改善口服吸收，也有利于擴大抗菌譜，對革蘭氏陰性菌和也有利于擴大抗菌譜，對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。如綠膿桿菌都有效。如頭孢氨芐頭孢氨芐( (CefalexinCefalexin) )，頭孢克洛頭孢克洛(Cefaclor)(Cefaclor)。用于呼吸道，泌尿道，皮膚和軟組織，生殖器官等部位的治療。NSOCOOHCH3HHNNH2HH頭孢氨芐(Cefalexin)O 第一個用于口服的頭孢是頭孢苷氨，C3側(cè)鏈易代謝成去乙酰氧基代謝物，失活。因此換成甲基，才得到前者。NSOCOOHCH2HHNNH2HH頭孢苷氨O(jiān)OO 人們開始認(rèn)識到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨?；蛔儯桓淖僀3得到 。

26、NSOCOOHClHHNNH2HHO 這些藥物的母核是去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-頭孢霉烷酸（7-ACA）直接制備比較困難，工業(yè)上是通過PG擴環(huán)得到的（ PG 的3位上有甲基）。 d. d. 氨噻唑頭孢菌素類由于側(cè)鏈的引入，氨噻唑頭孢菌素類由于側(cè)鏈的引入，提高對酶的穩(wěn)定性，也增加了抗菌譜。屬提高對酶的穩(wěn)定性，也增加了抗菌譜。屬于于第三代第三代，如：，如： 頭孢噻肟頭孢噻肟(Cefotaxime) (Cefotaxime) 頭孢唑肟頭孢唑肟(Ceftizoxime)(Ceftizoxime)等。等。頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉(Cefotaxime)(Cefotaxime)位是順式的

27、甲氧肟基，原來的苯環(huán)改位是順式的甲氧肟基，原來的苯環(huán)改為為2-2-氨基噻唑。氨基噻唑。NSOCOONaCH2HHNNHOOOSNNH2甲氧肟基通常是順式結(jié)構(gòu)甲氧肟基通常是順式結(jié)構(gòu)ciscis，在光照下，在光照下變成反式變成反式transtrans，活性下降，其鈉鹽水溶，活性下降，其鈉鹽水溶液轉(zhuǎn)化速度非?？?。液轉(zhuǎn)化速度非?？?。NSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNHNOOONSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNNNO將母核的將母核的S S變成變成O O，C7C7換成甲氧基形換成甲氧基形成拉氧頭孢，為全合成頭孢菌素開成拉氧頭孢，為全合成頭孢菌素開辟了新路。辟了新路。NSOCOONaOH

28、NHSOOHOOHNNNNe. 2-COOHe. 2-COOH只能作前體藥物修飾，只能作前體藥物修飾， 如頭孢他美酯如頭孢他美酯( (Cefetament PivoxilCefetament Pivoxil) )，系頭孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（書上沒系頭孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（書上沒有例子）。構(gòu)成第三代口服頭孢類有例子）。構(gòu)成第三代口服頭孢類f. f. 第四代第四代頭孢大多數(shù)在頭孢大多數(shù)在3-3-位帶正電荷，如位帶正電荷，如頭孢克定頭孢克定( (CefclidinCefclidin) )。 g. 7-OMeg. 7-OMe的引入的引入, ,可以耐酶?？梢阅兔?。 h. h. 5-S5-S更換成氧或

29、碳，得氧頭孢和碳頭孢菌素更換成氧或碳，得氧頭孢和碳頭孢菌素類。具備廣譜和耐酶作用。類。具備廣譜和耐酶作用。 3. 3. 非典型非典型-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類碳青霉烯類碳青霉烯類（carbapenemcarbapenem）: :青霉烯類（青霉烯類（penempenem）氧青霉烷類（氧青霉烷類（oxypenamoxypenam）單環(huán)類單環(huán)類: :單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺（內(nèi)酰胺（monobactammonobactam）。. -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 某些耐藥菌能產(chǎn)生一種某些耐藥菌能產(chǎn)生一種-內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶，可以使抗生素未發(fā)揮作用之前就被胺酶，可以使抗生素未發(fā)揮作用之前就被鈍化，所以利用其抑制劑可以增強其治

30、療鈍化，所以利用其抑制劑可以增強其治療作用。主要有作用。主要有克拉維酸克拉維酸( (棒酸棒酸) )，青霉烷砜青霉烷砜酸酸。 前者前者19761976年從棒狀鏈絲菌的發(fā)酵年從棒狀鏈絲菌的發(fā)酵液中提取出來的，利用其液中提取出來的，利用其-內(nèi)酰胺部分內(nèi)酰胺部分來?；傅牧u基或氨基而失去活性。其來?；傅牧u基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。本身抗菌活性很差。NOOCH2OHHCOOHClavulanic acid 內(nèi)酰胺與氫化異惡唑并合，又有一個sp2雜化碳原子，形成乙烯基醚，C6無酰胺側(cè)鏈。張力非常大，容易開環(huán)形成亞胺。NSOCOOHSulbactam,舒 巴 坦OO因此將氨卞青霉素與因此將氨

31、卞青霉素與NSOOONH2NOHHNSMeMeoOOOONSOOOOHONNN 單環(huán)單環(huán)b-b-內(nèi)酰胺類：由于結(jié)構(gòu)簡內(nèi)酰胺類：由于結(jié)構(gòu)簡單，易合成，并與青霉素和頭孢菌單，易合成，并與青霉素和頭孢菌素?zé)o交叉過敏，而且對酶很穩(wěn)定，素?zé)o交叉過敏，而且對酶很穩(wěn)定，所以發(fā)展迅速。所以發(fā)展迅速。19761976年首次分離諾年首次分離諾卡霉素（卡霉素（nocardicinsnocardicins，P264P264）( (主主要成分，還有其他六種成分要成分，還有其他六種成分) )，對酶，對酶穩(wěn)定，說明單環(huán)亦有活性。但抗菌穩(wěn)定，說明單環(huán)亦有活性。但抗菌譜狹窄，抗菌效力低。譜狹窄，抗菌效力低。 通過全合成手段，通

32、過全合成手段，19871987年上市第一個年上市第一個這類藥物這類藥物氨曲南氨曲南(Aztreonam), (Aztreonam), 被認(rèn)為是被認(rèn)為是又一里程碑，與其他抗生素不發(fā)生過敏反又一里程碑，與其他抗生素不發(fā)生過敏反應(yīng)。應(yīng)。NSHOOHOOHONSNOHOONH2134123二、二、四環(huán)素類四環(huán)素類(Tetracycline (Tetracycline Antibiotics)Antibiotics) 主要有四環(huán)素，主要有四環(huán)素，土霉素土霉素(oxyletracycoine)(oxyletracycoine)金霉素（金霉素（chlotetracyclinechlotetracycline

33、）等。）等。具有菲烷的基本骨架。具有菲烷的基本骨架。OOHRMeOHOOHN(CH3)2OHCONH2OHR, R=H TetracyclineR=OH OxytetracyclineR=Cl ChlotetracyclineROOHMeOHOOHN(CH3)2OHCONH2OHHH642357891011112 改造改造：突破口在：突破口在6-6-位，羥基的存位，羥基的存在，吸收變差，同時易脫水；甲基也無在，吸收變差，同時易脫水；甲基也無關(guān)緊要。關(guān)緊要。 由于時間關(guān)系，不再詳細(xì)介紹。由于時間關(guān)系，不再詳細(xì)介紹。性質(zhì)：性質(zhì)：a. a. 酸性條件不穩(wěn)定，脫水反應(yīng)酸性條件不穩(wěn)定，脫水反應(yīng)(pH 2

34、)(pH 2)：C5aHC5aH與與C6bHC6bH，生成橙黃色脫水物，活，生成橙黃色脫水物，活性下降。性下降。b.b.差向異構(gòu)化差向異構(gòu)化(pH2-6)(pH2-6) 在在4-a-NMe24-a-NMe2與與4-b-NMe24-b-NMe2之間發(fā)生。之間發(fā)生。c.c.堿性下內(nèi)酯化堿性下內(nèi)酯化d d。和金屬形成螯和物而成色。和金屬形成螯和物而成色。三、氨基糖甙類三、氨基糖甙類( Aminoglycoside Antibiotics)( Aminoglycoside Antibiotics) 鏈霉素鏈霉素 慶大霉素慶大霉素 卡那霉素等卡那霉素等。 由細(xì)菌產(chǎn)生的具有氨基由細(xì)菌產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)

35、的抗生素。第一個發(fā)糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。第一個發(fā)現(xiàn)的是鏈霉素。對抗結(jié)核桿菌現(xiàn)的是鏈霉素。對抗結(jié)核桿菌的作用強，易產(chǎn)生耐藥性，對的作用強，易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)和腎有損害。第八對腦神經(jīng)和腎有損害。四、四、大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類( ( Microlide antibioticsMicrolide antibiotics) ) 是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性的抗生素，是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性的抗生素，結(jié)構(gòu)中含有十四元或十六元的大環(huán)。主結(jié)構(gòu)中含有十四元或十六元的大環(huán)。主要有要有紅霉素紅霉素，麥迪霉素麥迪霉素，乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素等。毒性低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。等。毒性低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。OO135O91314O

36、OOHMeONOOOHHOHO23B B ：C12 HC12 H；C C：C3C3* *OHOH，視為雜質(zhì)。，視為雜質(zhì)。 紅霉內(nèi)酯環(huán)是十四碳的紅霉內(nèi)酯環(huán)是十四碳的大環(huán)，無雙鍵，與去氧氨基糖大環(huán)，無雙鍵，與去氧氨基糖（desosaminedesosamine）和克拉定糖）和克拉定糖（cladinosecladinose）縮合成堿性苷，）縮合成堿性苷，環(huán)上有環(huán)上有6 6個甲基，個甲基，9 9位有一個羧位有一個羧基，基，C3C3，5 5，6 6，1111，1212有有5 5個個羥基。羥基。紅霉素碳酸乙酯（紅霉素碳酸乙酯（P273）OOOOOOHMeONOOOHHOOOOOH 因有多個羥基和因有多個羥

37、基和9 9位羰基，位羰基，在酸性條件下，脫水縮合，分解。在酸性條件下，脫水縮合，分解。過程雖然很復(fù)雜，但最先發(fā)生的過程雖然很復(fù)雜，但最先發(fā)生的是是9 9位羰基和位羰基和6 6位羥基的脫水環(huán)合，位羥基的脫水環(huán)合，在半合成衍生物時，首先考慮在在半合成衍生物時，首先考慮在這兩個部分進(jìn)行保護。這兩個部分進(jìn)行保護。OONOOOHMeONOOOHHOHOOOOOH 在結(jié)構(gòu)上還有一個更大的在結(jié)構(gòu)上還有一個更大的轉(zhuǎn)變，把轉(zhuǎn)變，把N N并到環(huán)里，得到并到環(huán)里，得到含含N N的擴環(huán)的產(chǎn)物成十五元的擴環(huán)的產(chǎn)物成十五元環(huán)。具有更強的堿性，對革環(huán)。具有更強的堿性，對革蘭氏陰性桿菌有強大的活性。蘭氏陰性桿菌有強大的活性。

38、阿齊霉素（阿齊霉素（AzithromycinAzithromycin）是典型代表。是典型代表。OOOOOHMeONOOOHHOHOOHN 阿齊霉素（阿齊霉素（AzithromycinAzithromycin） 如果在羰基的如果在羰基的位即位即8 8位引入電負(fù)性較強的氟離子，同樣可阻止位引入電負(fù)性較強的氟離子，同樣可阻止C8-9C8-9的不可逆脫水的的不可逆脫水的發(fā)生發(fā)生氟紅霉素（氟紅霉素（FlunithromycinFlunithromycin）OO135O91314OOOHMeONOOOHHOHO23OHF 克拉霉素克拉霉素又叫又叫甲紅霉素甲紅霉素，由日本大，由日本大正開發(fā)，正開發(fā)，19901990年在愛爾蘭首次上市，是年在愛爾蘭首次上市，是C6C6羥基甲基化的產(chǎn)物，阻止羥基甲基化的產(chǎn)物，阻止C9C9形成半縮形成半縮酮而增加在酸中的穩(wěn)定性。酮而增加在酸中的穩(wěn)定性。OO135O91314OOOMeONOOOHHOHO23OH五、五、氯霉素及其衍生物氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol, Chloromycin)(Chloramphenico