嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療(一)

1、嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療 (一)嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能表現(xiàn)為雙向性改變。一方面表現(xiàn)為以吞噬功能和白細(xì)胞介素 -2（IL-2）等產(chǎn)生降低為代表的免疫受抑狀態(tài)；另一方面表現(xiàn)出以全身性炎癥反應(yīng)綜合征為特征的過度炎癥反應(yīng)。正是這二方面共同作用構(gòu)成了創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能紊亂，誘發(fā)多器官功能不全綜合癥（ MultipleOrganDysfunctionSyndrome,MODS）。下面就全身性炎癥反應(yīng)綜合征和免疫調(diào)節(jié)治療作一綜述。一、全身性炎癥反應(yīng)綜合征全身性炎癥反應(yīng)綜合征 （SystemicInflammatoryResponseSyndrome,SIRS）這一個(gè)新的臨床概念是近年來(lái)的

2、研究熱點(diǎn)。其基本病理變化是機(jī)體內(nèi)促炎 抗炎自穩(wěn)失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持續(xù)不受控制的炎癥反應(yīng) 1。（一） SIRS的定義SIRS指的是由感染、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、胰腺炎以及缺血一再灌注等多種因素引起的一種全身性炎癥反應(yīng)，并具有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的體癥： 體溫 38或 36； 心率 90 次/ 分； 呼吸 20 次/分或 PaCO24.3kPa； 白細(xì)胞數(shù) 12.0 ×10.9L 或 4.0 ×10.9/L或幼稚細(xì)胞 10%2。它不一定均由致病菌引起，許多非感染因素也可以引起 SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正?；铙w組織而引起炎癥者能稱為感染， SIRS伴有嚴(yán)重感

3、染時(shí)稱之為膿毒癥 3。（二）關(guān)于 SIRS發(fā)生機(jī)制及假說經(jīng)過多年的研究， 人們已知內(nèi)毒素是全身性炎癥反應(yīng) （SIR）的觸發(fā)劑，其后有多種細(xì)胞因子參與 SIR的最初啟動(dòng)， 其中 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8為最有影響的介質(zhì)，有作者將這些介質(zhì)稱之為前炎癥介質(zhì)（Pre-inflammatoryfactor ），而 TNF-、IL-1 既為原發(fā)性前炎癥介質(zhì)，又是激發(fā)繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的趨化因子 4。炎癥啟動(dòng)后激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生眾多的繼發(fā)性炎癥介質(zhì)， 加重 SIR的瀑布效應(yīng)，這種持續(xù)高水平的細(xì)胞因子可進(jìn)一步發(fā)展為 MODS5。同時(shí)，體內(nèi)存在一種與之對(duì)抗的抗炎機(jī)制，稱之為代償性抗炎反應(yīng)綜合征（Compen

4、satoryAnti-inflammatoryResponseSymdrome,CARS）。參與抗炎反應(yīng)的重要介質(zhì)包括 IL-4、IL-10、IL-13，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -（TGF-）、集落刺激因子（CSF）、可溶性 TNF受體（sTNFR）、IL-1受體拮抗物（IL-1RA）等。如果抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生過多，往往會(huì)造成免疫功能受抑，促使感染和其它并發(fā)癥增加。 Schwartz 根據(jù)嚴(yán)重創(chuàng)傷后過度炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系分為三種情況：一種是病人經(jīng)過一段時(shí)期的全身性炎癥反應(yīng)后，其免疫調(diào)節(jié)過程逐漸恢復(fù)；另一種是病人在嚴(yán)重創(chuàng)傷早期即刻出現(xiàn) SIRS，后又急劇轉(zhuǎn)為多臟器功能衰竭階段（MOF），甚至死亡；第三

5、種情況是創(chuàng)傷后立即呈現(xiàn)CARS，其代償特點(diǎn)為免疫調(diào)節(jié)過程逐漸趨于平衡。在上述病程反應(yīng)過程中， 均有激發(fā)細(xì)胞因子的分泌， 其中 TNF-起著核心作用， 它可誘發(fā) IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并由此進(jìn)一步激發(fā)炎癥連鎖反應(yīng)9。眾多細(xì)胞因子相互作用形成一個(gè)復(fù)雜的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)，有的起上調(diào)作用，有的起下調(diào)作用，導(dǎo)致所謂的“瀑布效應(yīng) ”，從而加重了細(xì)胞的損傷10。（三）內(nèi)源性介質(zhì)1.內(nèi)毒素： G細(xì)菌壁外膜由許多蛋白和脂多糖（ LPS）組成， LPS由 O 抗原多糖、內(nèi)、外核心和類脂 A 四個(gè)區(qū)域組成，其中類脂 A 是 LPS的生物活性成份。 LPS是通過多種受體（如 CD14、CD

6、1118 和脂蛋白凈化劑受體）與哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜結(jié)合而起作用的。脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）與 LPS的類脂 A 結(jié)合，促進(jìn)中性白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞的調(diào)理作用，其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 TNF-的能力是單一 LPS的 1000 倍。 CD14是 LBPLPS復(fù)合物的受體之一，是一種 55kD的蛋白，當(dāng) CD14與 LPS/LBP復(fù)合物結(jié)合后即能激發(fā)細(xì)胞生物活性，使信號(hào)向胞內(nèi)傳遞，并最終導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄事件的發(fā)生，如引發(fā)炎癥放大反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)證明，CD14缺陷小鼠對(duì)高濃度LPS或低濃度 LPS加 D-Gal預(yù)處理均有顯示抵抗。而 LPS通過非 CD14依賴途徑發(fā)揮生物學(xué)功能時(shí)，通常需要超常規(guī)的高濃度。2.TNF-：機(jī)體受到創(chuàng)傷或感染刺激后， TNF-是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生最早的和最起核心作用的炎癥介質(zhì)，它最初來(lái)源于腹膜和內(nèi)臟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞 11，其后，作為人體內(nèi)最大的巨噬細(xì)胞群Kuffer細(xì)胞在 TNF-的生成中發(fā)揮了重要作用。 盡管其半衰期很短，約 14 分18 分鐘。但它的短暫出現(xiàn)是誘發(fā)機(jī)體代謝和血流動(dòng)力學(xué)明顯變化，促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成，導(dǎo)致炎性因子 “瀑布效應(yīng) ”的“元兇 ”；同時(shí)， TNF-也是一種肌