環(huán)境化合物聯(lián)合作用及其研究方法評價(jià)_董玉瑛

1、2006 年第 5 期 (總第 34 期)董玉瑛, 等:環(huán)境化合物聯(lián)合作用及其研究方法評價(jià)9 月 15 日出版環(huán)境化合物聯(lián)合作用及其研究方法評價(jià)董玉瑛1 雷炳莉2 柏麗杰1 權(quán) 盛1 海 華1(1.大連民族學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院, 遼寧大連 116605 ; 2.中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心環(huán)境水化學(xué)實(shí)驗(yàn)室 , 北京 100085)摘 要:化合物的聯(lián)合毒性作用是一個極具挑戰(zhàn)性但又有很強(qiáng)現(xiàn)實(shí)意義的課題.介紹了環(huán)境化合物聯(lián)合作用方式和機(jī)制, 并對主要的聯(lián)合作用方法進(jìn)行了評價(jià).強(qiáng)調(diào)從實(shí)驗(yàn)室對動物的高劑量到現(xiàn)實(shí)中人所接受的低劑量的外推是關(guān)鍵問題.關(guān)鍵詞:環(huán)境化合物;聯(lián)合作用;機(jī)制;研究方法;評價(jià)中圖分類號:X

2、503.2文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1009 -315X (2006) 03 -0039-03凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用, 稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 (joint toxic effect 或 combinedtoxic effect)1 .隨著工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的迅猛發(fā)展, 越來越多的污染物 , 尤其是人工合成的各種有機(jī)污染物通過各種途徑進(jìn)入且并存在環(huán)境中 , 將會引起與各種物質(zhì)單獨(dú)作用時(shí)完全不同的毒性效應(yīng),給環(huán)境、 生態(tài)和人類健康造成了嚴(yán)重的影響 .長期以來, 毒理學(xué)研究多集中于單一化學(xué)品的環(huán)境毒性效應(yīng).許多標(biāo)準(zhǔn) , 如安全濃度標(biāo)準(zhǔn)、 廢水允許排放標(biāo)準(zhǔn)等也

3、都是依據(jù)單個化學(xué)品的毒性效應(yīng)建立起來的.然而僅對單一化學(xué)品的毒性效應(yīng)進(jìn)行研究, 無法反映環(huán)境中多種化學(xué)品共存時(shí)對環(huán)境、 生態(tài)及人類的聯(lián)合毒性效應(yīng)的影響 .近年來, 許多環(huán)境工作者對兩種或多種化學(xué)品的聯(lián)合毒性效應(yīng)的研究傾注了巨大的熱情 2 -4 , 研究化合物在聯(lián)合體系中的交互作用和彼此影響的吸收、 分布、 代謝轉(zhuǎn)化與毒性效應(yīng), 對制定環(huán)境化學(xué)物的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、 探討其毒性作用機(jī)理和采取防治對策等具有重要的意義 .1 聯(lián)合作用方式外源化學(xué)物在機(jī)體可呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用, 最終對機(jī)體引起綜合毒性作用 .聯(lián)合作用的方式可為兩種 1 , 5 :1.1外環(huán)境進(jìn)行的聯(lián)合作用幾種化學(xué)物質(zhì)在環(huán)境中共存時(shí)發(fā)生相互

4、作用而改變其理化性質(zhì), 從而使毒性增強(qiáng)或減弱 .如煙塵中的 Fe2O3 、 Mn 等重金屬是 SO2 氧化成H2SO4 的最好觸媒, 它凝結(jié)在煙塵上形成硫酸霧 , 其毒性比 SO2 大 2 倍.有些化學(xué)物在與某種環(huán)境因素 (如溫度、 壓力等)相互作用時(shí)才出現(xiàn)毒性變化 , 如汽車排出的氮氧化物、 碳?xì)浠衔锏葟U氣, 在強(qiáng)烈陽光照射下 , 可發(fā)生光化學(xué)反應(yīng), 產(chǎn)生臭氧、 過氧?；跛狨?(PAN) 及其他二次污染物 (會發(fā)生 “光化學(xué)煙霧”).1.2體內(nèi)進(jìn)行的聯(lián)合作用體內(nèi)進(jìn)行的聯(lián)合作用是毒物在體內(nèi)相互作用的主要方式.環(huán)境或職業(yè)有害因素在體內(nèi)的相互作用多是間接的, 常常是通過改變機(jī)體的功能狀態(tài)或代謝

5、能力而實(shí)現(xiàn) .它可發(fā)生在對毒物的攝入、 吸收、 分布、 代謝、 轉(zhuǎn)化、 排泄而改變各自體內(nèi)的過程, 或是作用于同一靶器官時(shí)產(chǎn)生相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng).即可通過對各自的毒物代謝動力學(xué)及毒效動力學(xué)產(chǎn)生影響而發(fā)生聯(lián)合作用效應(yīng),其中最有意義的是在代謝轉(zhuǎn)化與在靶器官作用水平上的相互作用.當(dāng)然, 毒物亦可直接相互作用而使自身的理化性質(zhì)發(fā)生變化 , 改變其毒性 .另外, 通過改變機(jī)體的健康狀況 , 抑制某些系統(tǒng)的功能亦可對另一些化學(xué)物的毒性產(chǎn)生影響, 這種聯(lián)合作用常是非特異性的 .收稿日期:2005-06-30.基金項(xiàng)目:教育部留學(xué)回國人員科研啟動基金、 大連民族學(xué)院人才引進(jìn)啟動基金 (20046204) 資助項(xiàng)

6、目.作者簡介:董玉瑛 (1968-), 女, 遼寧錦州人, 大連民族學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院教授, 博士.研究方向:污染行為與修復(fù).· 39 ·學(xué)報(bào)大連民族學(xué)院Number 5 (General No.34)JOURNAL OF DALIAN NATIONALITIES UNIVERSITY2 聯(lián)合作用機(jī)制人們在生活和工作中經(jīng)常同時(shí)或相繼接觸數(shù)種毒物, 數(shù)種毒物在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的毒性作用與一種毒物所產(chǎn)生的毒性作用并不是完全相同.多種化學(xué)物對機(jī)體產(chǎn)生的聯(lián)合作用可分為相加作用、協(xié)同與增強(qiáng)作用、 拮抗作用和獨(dú)立作用等 4 種類型 1 ,6 , 7 .由于目前的認(rèn)識水平和研究方法的限制, 對于

7、聯(lián)合作用機(jī)制的了解尚不夠充分, 但大致可分為生物轉(zhuǎn)化、 受體作用、 物質(zhì)間化學(xué)反應(yīng)、 功能疊加或拮抗等幾種機(jī)制 8 .2.1生物轉(zhuǎn)化的改變聯(lián)合作用的一個重要機(jī)制是一種化學(xué)物可改變另一種化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化.這往往是通過酶活性改變產(chǎn)生的.常見的微粒體和非微粒體酶系的誘導(dǎo)劑有苯巴比妥、 3 -甲基膽蒽、 DDT 和 B (a)P , 這些誘導(dǎo)劑通過對化學(xué)物的解毒作用或活化作用 , 減弱或增加其他化學(xué)物的毒性作用.2.2受體作用兩種化學(xué)物與機(jī)體的統(tǒng)一受體結(jié)合 , 其中一種化學(xué)物可將與另一種化學(xué)物生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)的受體加以阻斷, 以致不能呈現(xiàn)后者單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)的生物學(xué)效應(yīng).2.3化學(xué)物間的化學(xué)反應(yīng)一些物質(zhì)

8、可在體內(nèi)與毒物發(fā)生化學(xué)反應(yīng) .例如硫代硫酸鈉可與氰根發(fā)生化學(xué)反應(yīng), 使氰根轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒的硫氰根;又如一些金屬螯合劑可與金屬毒物 (如鉛、 汞)發(fā)生螯合作用 , 使之成為螯合物而失去毒性作用 .2.4功能疊加或拮抗當(dāng)生物體受到外源物質(zhì)的侵入時(shí), 會引起兩種效應(yīng) , 一方面可以激活 (或抑制) 某種功能酶, 另一方面可以激活 (或封閉)受體或底物 . 當(dāng)這兩種效應(yīng)同時(shí)存在, 則可出現(xiàn)損害作用增強(qiáng)或減弱.2.5其他吸收、 排泄等功能可能受到一些化學(xué)物的作用而使另一毒物吸收或排泄速度改變, 于是影響其毒性.3 聯(lián)合作用研究方法評價(jià)在聯(lián)合作用研究中, 效應(yīng)和方法曾被許多學(xué)· 40 ·S

9、eptember, 2006者應(yīng)用 9 .在這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)中一般僅考察一個劑量水平, 其基本思路是 :假定兩個化合物 A 、 B 分別在劑量 DA 和DB 有效應(yīng) EA 和 EB , 試驗(yàn)考察 DA 劑量的 A 和 DB 劑量的 B 化合物在聯(lián)合作用時(shí), 其實(shí)際效應(yīng) EA +B 與期望效應(yīng) EA +EB 的大小.事實(shí)上 , 效應(yīng)和僅在劑量效應(yīng)曲線為直線的情況下才成立 , 而這在毒理學(xué)上極少出現(xiàn).等效線圖法直觀地表達(dá)了化合物聯(lián)合作用等效應(yīng)時(shí)的劑量 , 已被證明可有效地應(yīng)用于化合物的聯(lián)合毒作用的研究 10 .典型的等效線圖如圖 1 所示.圖 1 兩個化合物聯(lián)合作用的等效線圖 -濃度加和曲線; -典型

10、的協(xié)同作用曲線; -典型的拮抗作用曲線應(yīng)用濃度加和有其適用條件, 如要求各化合物有單調(diào)的劑量 -效應(yīng)曲線, 曲線 (一般為 S 型曲線)上下兩條漸近線所代表的生物學(xué)意義相同等 11 -12 .而現(xiàn)實(shí)中存在很多與之相背的情況 , 比如不同化合物對酶有不同的最大誘導(dǎo)量 , 劑量效應(yīng)曲線為 “U” 型或 “鐘” 型 13 , 且一般濃度加和以點(diǎn)估計(jì), 即以某效應(yīng)水平 (如 EC50)的聯(lián)合作用特征來確定整個作用區(qū)域 14 .另外, 濃度加和要求單個化合物的等效應(yīng)劑量要準(zhǔn)確測定 , 只有部分?jǐn)?shù)據(jù)可以利用 , 統(tǒng)計(jì)分析時(shí)比較困難 15 .顯然 , 聯(lián)合毒性作用危害的確認(rèn)很大程度上取決于正確的試驗(yàn)設(shè)計(jì).目

11、前, 已經(jīng)發(fā)展了多種其他的研究方法, 其中基于生理學(xué)的藥物動力學(xué)模型法對于研究毒物動力學(xué)階段的相互作用很有幫助 16 , 而效應(yīng) 反應(yīng)曲面分析法相對于等效線圖充分利用了所有的數(shù)據(jù)點(diǎn)的信息 , 更易操作,且不需要單個化合物的劑量-效應(yīng)曲線 , 但在概念上比等效線圖難以解釋 .研究聯(lián)合毒性作用的一個難點(diǎn)在于 , 由于需要大量的試驗(yàn)組, 不僅花費(fèi)巨大, 且在倫理和實(shí)際操作上均不可行 (特別對于活體試驗(yàn)).為了減少工作量, 現(xiàn)已發(fā)展了很多經(jīng)濟(jì)有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)2006 年第 5 期 (總第 34 期)董玉瑛, 等:環(huán)境化合物聯(lián)合作用及其研究方法評價(jià)9 月 15 日出版設(shè)計(jì) , 如射線設(shè)計(jì)、 中央成分設(shè)計(jì)和析

12、因設(shè)計(jì)等 16 -17 .在正確應(yīng)用濃度加和與獨(dú)立作用時(shí) , 確定混合物各組分的作用機(jī)理是否相似是必要前提.目前, QSAR 和化學(xué)計(jì)量學(xué)已證明是分析化合物結(jié)構(gòu)和毒理學(xué)相似性的有效工具 .同時(shí)對分子結(jié)構(gòu)的描述也有助于研究化合物的毒理學(xué)行為和預(yù)測未知化合物的作用模式, 從而進(jìn)一步加深我們對聯(lián)合作用的深層作用機(jī)理的理解 14, 18 .4 毒性作用研究趨勢化合物的聯(lián)合毒性作用是一個極具挑戰(zhàn)性但又有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義的課題.在研究中, 聯(lián)合作用的大小和趨向會隨混合物各組分劑量的大小、比例、 暴露的時(shí)間、 途徑、 次序及受試生物的不同而改變 , 同時(shí)化合物引起的往往不僅僅是一種毒性效應(yīng).因此 , 評價(jià)其聯(lián)

13、合作用的性質(zhì)將隨毒理學(xué)終點(diǎn)的不同而改變.在活體試驗(yàn)中, 化合物在生物體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化更使研究復(fù)雜化 16 .比如, 當(dāng)母體化合物及其代謝物均有毒性 , 但針對不同的靶器官或毒終點(diǎn), 就使得聯(lián)合毒性很難確定.有學(xué)者認(rèn)為 , 聯(lián)合毒性作用研究僅停留在對相互作用類型的研究是沒有意義的 , 應(yīng)該研究相互作用的機(jī)理以及可有效地建立聯(lián)合作用預(yù)測模型的基本原理 10 .對于環(huán)境管理者而言 , 對環(huán)境中混合物進(jìn)行正確的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)其前提是取得大量可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù), 然而 , 目前這方面的工作還很有限 ;同時(shí)還存在如何解決從實(shí)驗(yàn)室對動物的高劑量外推到現(xiàn)實(shí)中人所接受的低劑量這個關(guān)鍵性的問題.因此環(huán)境化合物的聯(lián)合作用還存在

14、很多期待突破的研究領(lǐng)域, 需要試驗(yàn)毒理學(xué)家、 生物數(shù)學(xué)家、 生物學(xué)家和藥理學(xué)家等的共同合作 14 , 19 .參考文獻(xiàn) : 1 孟紫強(qiáng).環(huán)境毒理學(xué) M .北京:中國環(huán)境科學(xué)出版社 , 2000 . 2 Thomulka K W , Lange J H.Mixture toxicity of Nitro-benzene and Trinitrobenzene using the marie bacterium Vibrio Harveyi as the test organic J .Ecotoxicology and Environmental Safety , 1997 , 36(2):18

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25、s a branch of Data Mining , and it has a wide application at present .This paper pre-sents an approach to detect outlier .The approach is based on weighted association rule mining using weighted sup-port and significant framework and multilevel hypergraph partitioning algorithms .This paper improves

26、 the definition of outlier of Finding Outliers in High -Dimensional Space .We test the approach in a real dataset and compare it with the original one .Key words:data mining ;outlier ;hypergraph model ;weight(責(zé)任編輯劉敏)(上接第 41 頁) 16 Groten J P .Mixtures and Interactions J .Food andand its modeling by Q

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