Williams綜合征

1、Williams綜合征日本醫(yī)學(xué)介紹2006年第27卷第7期?3Il?Williams綜合征Williams綜合征(WS)是以心血管病變(主動脈瓣上狹窄,肺動脈狹窄),嬰兒期高鈣血癥,身高矮小,發(fā)育障礙等為主要特征的先天異常綜合征.是第7號染色體長臂qI1.23基因細(xì)微缺陷導(dǎo)致的鄰近基因缺失綜合征,患病率為出生l一2萬人中有1人.該缺陷的區(qū)域存在彈力蛋白基因(ELN),認(rèn)為ELN缺陷引起的心血管病變是猝死的原因.一,Williams綜合征的概念1.病因常染色體顯性遺傳性疾病的主動脈瓣上狹窄(SVAS),根據(jù)家系的分析(基因連鎖和伴有染色體平衡型易位的家系)認(rèn)為原因是存在于7ql1.23的ELN異

2、常,以此為契機(jī),查明以SVAS為主要表現(xiàn)的WS的原因是這個區(qū)域有基因細(xì)微缺陷.在低基因復(fù)制(Lowcopyrepeat)的共同區(qū)域(約1.5Mb)發(fā)生缺陷,其中至少存在l5個基因.已知與癥狀有關(guān)的是ELN和LIMK1基因.ELN的單倍體不足使彈力蛋白的產(chǎn)生減半,為補(bǔ)足這些,所有彈力層基數(shù)增加,結(jié)果導(dǎo)致動脈壁的肥厚和狹窄.LIMKI基因在腦表達(dá)明顯,它的缺陷與視覺空間認(rèn)識障礙有關(guān).幾乎都是散發(fā)病例(突變).2.診斷根據(jù)成長和發(fā)育的障礙,特殊面容,存在以SVAS為主的心血管病變,以結(jié)締組織病變?yōu)榛A(chǔ)的癥狀,性格和行動特征等,可在臨床上診斷為該綜合征.因為幾乎所有病例都具有7ql1.23共同區(qū)域的細(xì)

3、微基因缺陷,因此通過采用在缺陷區(qū)域內(nèi)存在的DNA探針(ELN)的大橘博文熒光原位雜交方法(fluorescenceinsituhybridization,FISH)進(jìn)行確診(檢查單位須具備檢查條件).3.臨床表現(xiàn)表l是美國發(fā)表的WS的主要癥狀.對以心血管病變?yōu)榇淼娜聿l(fā)癥進(jìn)行治療和管理的同時,也要重視生長發(fā)育障礙.表1Williams綜合征的主要癥狀(占50%以上的癥狀)眼,視覺內(nèi)斜視體表皮膚松弛遠(yuǎn)視臍疝耳,聽覺中耳炎早年白發(fā)對聲音敏感肌肉,骨骼關(guān)節(jié)弛緩牙齒咬合不正關(guān)節(jié)攣縮牙齒形成晚行走笨拙心血管主動脈瓣上狹窄內(nèi)分泌青春期早熟周圍性肺動脈狹窄智力發(fā)育,發(fā)育障礙高血壓行動空間認(rèn)知障礙泌尿系統(tǒng)

4、遺尿癥注意力欠缺.多動消化系統(tǒng)攝食障礙不安傾向二,Williams綜合征的的心血管病變Wessel等總結(jié)的59例中,WS的心血管病變種類和發(fā)生率,SVAS(97%),周圍性肺動脈狹窄(83%),主動脈狹窄(7%).另外,41%伴有主動脈發(fā)育障礙(至少到主動脈弓).1.主動脈瓣上狹窄SVAS可引起左室負(fù)荷加重,左室肥大,同時由于主動脈根部血壓高,可導(dǎo)致冠狀動脈病變(狹窄)或加重.可分為砂鐘型和廣泛發(fā)育障礙型兩型.壓力差50mmHg以上者適合手術(shù)解除狹窄,需要手術(shù)解除狹窄的病例大約3O%.在兒童時期壓力差20mmHg以上時,經(jīng)過長期觀察有壓差增加的傾向(這組中手術(shù)解除波)是趣后出現(xiàn)臨床惡化的傾向.

5、這種睡眠,覺醒時都可以看到的基礎(chǔ)波異常隨年齡增加,到lO歲前就變得非常明顯.另外,癲癇樣的腦電圖異常也是特征性表現(xiàn),雖大部分病例先于臨床發(fā)作出現(xiàn),但也有不發(fā)作的,另外在年長病例,有的變得不明顯.也有報道重癥痙攣引起死亡可達(dá)13%,在Rett綜合征,控制痙攣是重要的治療,痙攣時的對應(yīng)措施事先必須向家屬說明.張潔譯趙廣東校?3l2?日本醫(yī)學(xué)介紹2006年第27卷第7期狹窄的病例約60%).伴有主動脈大范圍狹窄,發(fā)育障礙的病例,術(shù)后有再狹窄的危險.合并主動脈瓣病變時,要不失時機(jī)考慮再次手術(shù)(因為可能與充血性心力衰竭或心肌障礙有關(guān)).2.周圍性肺動脈狹窄周圍性肺動脈狹窄可引起右心室負(fù)荷加重,右心室肥大

6、,但是與SVAS不同,狹窄部位前后的壓力差即使非常明顯,肺動脈狹窄隨年齡增加有減輕的傾向.3.冠狀動脈病變有由于ELN缺陷引起的原發(fā)性血管病變導(dǎo)致冠狀動脈狹窄,和由于SVAS引起主動脈根部長期血壓高導(dǎo)致的繼發(fā)性狹窄的兩種可能性.以上.Bird等報道,在美國臨床遺傳專科醫(yī)生之間的情報交換中,總結(jié)有l(wèi)0例猝死,提示W(wǎng)S發(fā)生猝死的可能性并不少見.在這份報告中值得注意的問題之一就是多數(shù)死亡嚴(yán)格來說不是猝死,而是在實施心導(dǎo)管檢查時沒有預(yù)料到的死亡.1.心導(dǎo)管檢查時死亡病例Bird等報告了6例(男孩4例,女孩2例)在心導(dǎo)管檢查時死亡,如表2所示,全部是2歲以下,不滿1歲的嬰兒6例中有4例.不僅WS,據(jù)報告

7、在心導(dǎo)管檢查中的死亡率,不滿l歲的比較高,WS即使在少年時期進(jìn)行也有一定的危險.在SVAS的嚴(yán)重度中,嚴(yán)重者l例,中度3例,輕度l例,無狹窄者l例,故SVAS嚴(yán)重度未必能作為猝死的危險因素指標(biāo).但三,Williams綜合征引起的猝死是,有冠狀動脈狹窄或心肌缺血表現(xiàn)(包括心WS猝死病例,迄今為止至少報告有25例電圖有sT段下降)者有4例,另外兩例為沒有表2Williams綜合征在心導(dǎo)管檢查時死亡病例?與Bird等報告的病例序號相一致.心肌缺血的心肌肥大.雖也有在心導(dǎo)管操作時死亡的病例,但也有明確在操作之前或者安全結(jié)束操作后發(fā)生的,這可能也與麻醉有關(guān).2.Williams綜合征引起的猝死(由疾病本

8、身引起的)上面引用的Bird等報道加上2004年Wessel等報道的病例,共8例.如果除去2個月的男孩,年齡是從4歲以上的幼兒到學(xué)齡期以后.男性4例,女性4例,無性別差異.其中幾乎沒有SVAS嚴(yán)重的病例.另外,表現(xiàn)有冠狀動脈狹窄或心肌缺血的病例和心室肥大的病例共6例.3.Williams綜合征猝死的病理生理從WS猝死病例(包括心導(dǎo)管時的死亡病例)的狀況來看,推測本綜合征是因心血管病變引起的猝死.伴有7ql1.23內(nèi)細(xì)微缺陷而產(chǎn)生的ELN基因單體不全導(dǎo)致的彈力蛋白產(chǎn)生減半,導(dǎo)致SVAS及肺動脈狹窄,心室負(fù)荷增加,心肌肥大.另外,冠狀動脈狹窄(彈力蛋白異常的直接作用,或主動脈根部持續(xù)血壓增高引起負(fù)

9、荷增加),冠狀動脈的血流量(絕對性,相對性)減少,因心肌缺血,心肌梗塞,心輸出量減少,或發(fā)生惡性心律失常而導(dǎo)致猝死.可以說冠狀動脈病變,心室負(fù)荷增加及心室肥大,心肌缺血表現(xiàn)的存在是猝死的危險因素.在心導(dǎo)管檢查時的死亡病例中,有這樣危險因素的病例也許是因為操作導(dǎo)管或者麻醉時引起血液動力學(xué)的負(fù)荷加重,而突發(fā)冠脈血流下降,嚴(yán)重的心肌缺血(或者心律失常).另外,SVAS的嚴(yán)重程度未必是猝死的有意義指標(biāo)(即使壓差日本醫(yī)學(xué)介紹2006年第27卷第7期?3l3?Brugada綜合征1992年BrugadaP和BrugadaJ報道了8例,在多個右胸導(dǎo)聯(lián)(V.一V,)上,表現(xiàn)為心肌梗塞樣sT段抬高,無明確心臟疾

10、病,無電解質(zhì)異常,也沒有QT間期延長而發(fā)生室顫的病例.具有這種特異性的心電圖特征的特發(fā)性室顫,以前雖也有病例報道,但Brugada等把具有這種典型心電圖所見的病例進(jìn)行了匯總分析,發(fā)現(xiàn)心電圖上sT段抬高與室顫有相關(guān)性.此后.將具有這種特異性的心電圖所見,并發(fā)生室顫的患者群使用報告者的名命名為Brugada綜合征.Brugada綜合征并不是經(jīng)常表現(xiàn)為這種特征性的心電圖,有時心電圖表現(xiàn)也可正常.為防止突發(fā)室顫,治療方法是置人心臟復(fù)律除顫器(implantablecardioverterdefibfillawr,ICD).一,Brugada綜合征的診斷本綜合征心電圖的特征性表現(xiàn)是右胸導(dǎo)聯(lián)sT段抬高超過

11、0.2mV,典型的穹窿型(coved型)改變非常重要.而且,這種穹窿型的sT段抬高,用Na離子通道阻斷劑(吡西卡尼,氟卡尼等I類抗心律失常藥物)更加明顯.常常利用它作為輔助診斷方法.另外,把胸部導(dǎo)聯(lián)的電極移向頭側(cè)第1肋間記錄時,sT段抬高會更新博次加顯著也可作為參考.1.診斷標(biāo)準(zhǔn)2002年11月歐洲心臟病學(xué)會提出了目前Brugada綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn).心電圖表現(xiàn)不是單純的sT段抬高,而認(rèn)為典型的穹窿型sT段抬高非常重要,沒有看到明確的穹窿型sT段抬高(超過0.2mV以上),不能診斷Brugada綜合征.這個診斷標(biāo)準(zhǔn)是具有典型的穹窿型sT段抬高的心電圖表現(xiàn),同時具備下列6項之一者,可診斷Bruga

12、da綜合征.既往有過室顫發(fā)作;自然停止的多形性室速;家族中有猝死者(<45歲);家族中有穹窿型sT段抬高者;電生理學(xué)檢查中可誘發(fā)室顫;暈厥及夜間臨終樣呼吸.因此提出了只有心電圖表現(xiàn)者,則作為特發(fā)性Brugada型心電圖圖形.其診斷標(biāo)準(zhǔn)如圖1所示,穹窿型(covedtype)中,把具有在J點(diǎn)的電位2mm(0.2mV),T波倒置等特征者稱1型,作為Brugada綜合征特征性心電圖所見.不具有表1所示的典型穹窿型改變時(馬鞍型的2型,3型),通過給予Na離子通道阻斷劑,如果能轉(zhuǎn)變成1型的穹窿型,認(rèn)為和1型一樣,若3型只能轉(zhuǎn)變?yōu)?型則不能確診.小也有猝死的),而冠狀動脈病變肯定是加重因素.4.Williams綜合征引起猝死的頻率Wessel等通過Gottingen大學(xué)和Kiel大學(xué)的對整個德國的共同調(diào)查顯示,WS患者共293人,在延續(xù)的5190患者?年(患者數(shù)×觀察年數(shù))中,猝死者5例,因此,推測WS的猝死危險約為1/(1000?年).這個數(shù)值認(rèn)為和一般人群猝死危險的(0.O10.04)/(1000?年)相比,相當(dāng)于25100倍,這和在兒童期接受手術(shù)的先天性心臟疾病猝死率0.9/(1000?年)相比,危險性大致相同.5.對Williams綜合征的對策如前所述,把握好作為猝死危險因素的冠狀